2-氨基苯甲醛肟衍生物及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明有关于新颖的2-氨基苯甲醒月亏衍生物（2-aminobenzaldehyde oxime derivatives)，它们已被证实具有有效的抗发炎活性。本发明也有关于制备所述衍生物的 方法，以及它们在制备医药品上的用途。
【背景技术】
[0002] 嗜中性白血球（neutrophils)是一种重要的发炎性细胞，当它被各种不同的 发炎性刺激（inflammatory stimulus)触发时，会产生细胞毒素（cytotoxins)[诸如 超氧阴离子（superoxide anion，O2·-)]、活性氧族（reactive oxygen species，R0S)的 前驱物（precursors)、生物活性脂质（bioactive lipids)以及丝氨酸蛋白酶（serine proteinases)〇
[0003] 嗜中性白血球弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE)[也被称为白血球弹性蛋 白酶（leukocyte elastase)或溶酶体弹性蛋白酶（lysosomal elastase)](EC3. 4. 21. 37) 以及蛋白酶3 (proteinase3)[也被称为白血球蛋白酶3 (leukocyte proteinase3)] (EC3. 4. 21. 76)的分子量分别约为29-33kDa以及29-32kDa，它们皆属于似胰凝乳蛋白酶的 丝氨酸蛋白酶（chymotrypsin-like serine proteinases)，并且通常被储存在嗜中性白血 球的嗜苯胺蓝颗粒（azurophil granules)中。
[0004] 嗜中性白血球弹性蛋白酶以及蛋白酶3的活性皆会受到内生性抑制剂蛋白质 (endogenous inhibitor protein)[诸如，Ct1-蛋白酶抑制剂（ctfprotease inhibitor) 以及-巨球蛋白（a2-macroglobluin)等]的调控而在身体内维持恒定（homeostasis)。 当在发炎位置的嗜中性白血球弹性蛋白酶以及蛋白酶3被过量地释出时，它们会破坏 细胞外基质（extracellular matrices)、细胞激素（cytokines)、凝固因子（clotting factors)、粘着分子（adhesion molecular)以及补体级联（complement cascade)的组 分等，进而造成身体细胞或组织的损伤（injury)，最后导致发炎性障碍（inflammatory disorders)〇
[0005] 与嗜中性白血球弹性蛋白酶和/或蛋白酶3有关联的发炎性障碍包括：肺损 伤（lung injury)[例如，急性肺损伤（active lung injury)]、慢性阻塞性肺脏疾病 (chronic obstructive pulmonary disease)、急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome)、肺气肿（emphysema)、囊肿纤维化（cystic fibrosis)、局部大 脑缺血（focal cerebral ischemic)、缺血性-再灌流损伤（ischemic-reperfusion injury)、肾丝球性肾炎（glomerulonephritis)、关节炎（arthritis)[例如，类风湿性 关节炎（rheumatoid arthritis)]、大水疱性天抱疮样病（bullous pemphigoid)、败 血病（sepsis)以及韦格内氏肉芽肿病（Wegener' s granulomatosis) (Β· Korkmaz 等 人（2008)，Biochimie，90:227-242;A.S.Cowburn 等人（2008)，Chest，134:606-612; Y.Nakano 等人（2009)，Journal of Surgical Research， 155:311-317 ;M.Hayakawa 等人（2〇10)，Shock，33:l4_l8;K.J.Kwon 等人（2Ol3)iNeuroscLLett.,548: 67-72; B. Korkmaz 等人（2013)，Semin. Immunopathol.，35:411-421 ;Β· Korkmaz 等人（2013)，Int. Immunopharmacol.，doi : 10. 1016/j. intimp. 2013. 07. 003)。因此，对于用于治疗发炎性障 碍的药物设计而言，抑制嗜中性白血球弹性蛋白酶和/或蛋白酶3的活性似乎是重要的治 疗标的。
[0006] 西维来司钠（Sivelestat)(商品名为Elaspol)是全世界唯--种可供临床上 使用的嗜中性白血球弹性蛋白酶抑制剂，但是，西维来司钠的制程较为复杂以及具有危险 性，并且具有较差的药物动力学以及具有器官毒性的风险，而使得它在临床上的应用受到 限制。就申请人所知，目前只有日本以及韩国会使用西维来司钠来治疗与急性呼吸窘迫症 候群有关联的呼吸衰竭（acute respiratory distress syndrome-related respiratory failure)(T. Stevens 等人(2011), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 339:313-320)〇
[0007] EP0347168B1揭示具有下列化学式（I)的三甲基乙酸酯衍生物（pivalic acid ester derivatives)：
[0008]
【主权项】
1. 一种具有下列化学式（I)的化合物：
或者它的药学上可接受的盐类，其特征在于， Y是羰基基团或磺酰基基团； R1选自于由下列所构成的群组：氢、羟基、Q-Q烷基以及Q-Q烷氧基； R2选自于由下列所构成的群组：羟基、甲氧基、_〇R4〇H以及_〇R 4NH2，其中^是^-仏烷 基；以及 R3是氢或三甲基乙酰基氧基苯磺酰基基团。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是磺酰基基团。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于， 该化合物选自于由下列所构成的群组： 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羟基亚氨基）乙基）苯基）氨磺酰基）苯基]酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(l-(羟基亚氨基）丙基）苯基）氨磺酰基）苯基]酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(l-(羟基亚氨基）丁基）苯基）氨磺酰基）苯基]酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-((羟基亚氨基）甲基）苯基）氨磺酰基）苯基]酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(l-(甲氧基亚氨基）乙基）苯基）氨磺酰基）苯基]酯； 三甲基乙酸[(Z)-4-(N-(2-(l-(甲氧基亚氨基）乙基）苯基）氨磺酰基）苯基]酯； 以及 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(3-羟基丙氧基亚氨基）乙基）苯基）氨磺酰基）苯 基]醋。
4. 一种具有嗜中性白血球弹性蛋白酶抑制活性的药学组合物，其特征在于，该药学组 合物包含有如权利要求1中所界定的具有化学式（I)的化合物或者它的药学上可接受的盐 类。
5. -种具有蛋白酶3抑制活性的药学组合物，其特征在于，该药学组合物包含有如权 利要求1中所界定的具有化学式（I)的化合物或者它的药学上可接受的盐类。
6. -种用于治疗发炎性障碍的药学组合物，其特征在于，该药学组合物包含有如权利 要求1中所界定的具有化学式（I)的化合物或者它的药学上可接受的盐类。
7. 如权利要求6所述的药学组合物，其特征在于， 该发炎性障碍选自于下列所构成的群组：肺损伤、慢性阻塞性肺脏疾病、急性呼吸窘迫 症候群、肺气肿、囊肿纤维化、局部大脑缺血、缺血性-再灌流损伤、肾丝球性肾炎、关节炎、 大水疱性天孢疮样病、败血病以及韦格内氏肉芽肿病。
8. 如权利要求7所述的药学组合物，其特征在于，该发炎性障碍是肺损伤。
9. 如权利要求8所述的药学组合物，其特征在于，该发炎性障碍是急性肺损伤。
10. -种如权利要求1中所界定的具有化学式（I)的化合物或者它的药学上可接受的 盐类供应用于制备用来抑制嗜中性白血球弹性蛋白酶的医药品的用途。
11. 一种如权利要求1中所界定的具有化学式（I)的化合物或者它的药学上可接受的 盐类供应用于制备用来抑制蛋白酶3的医药品的用途。
12. -种如权利要求1中所界定的具有化学式（I)的化合物或者它的药学上可接受的 盐类供应用于制备用来治疗发炎性障碍的医药品的用途。
13. 如权利要求12所述的用途，其特征在于， 该发炎性障碍是选自于下列所构成的群组：肺损伤、慢性阻塞性肺脏疾病、急性呼吸窘 迫症候群、肺气肿、囊肿纤维化、局部大脑缺血、缺血性-再灌流损伤、肾丝球性肾炎、关节 炎、大水疱性天孢疮样病、败血病以及韦格内氏肉芽肿病。
14. 如权利要求13所述的用途，其特征在于，该发炎性障碍是肺损伤。
15. 如权利要求14所述的用途，其特征在于，该发炎性障碍是急性肺损伤。
16. -种用于制备如权利要求1中所界定的具有化学式（I)的化合物的方法，其特征在 于， 该方法包含有令具有下列化学式（A)的化合物：
其中所述R1以及R3基团具有相同于那些在权利要求1中所界定的定义， 进行选自于下列的化学反应： (i)与具有下列化学式（B)的化合物相反应：
(B) 其中Y具有相同于那个在权利要求1中所界定的定义， 以形成具有下列化学式（II)的化合物：
其中所述R1以及R3基团以及Y具有相同于那些在权利要求1中所界定的定义；以及 令该具有化学式（II)的化合物与具有下列化学式（C)的化合物相反应： R2NH2 (C) 其中该R2基团具有相同于那个在权利要求1中所界定的定义；以及（ii)与具有下列 化学式（C)的化合物相反应： R2NH2 (C) 其中该R2基团具有相同于那个在权利要求1中所界定的定义，以形成具有下列化学式 (III)的化合物：
其中所述R1、R2以及R3基团具有相同于那些在权利要求1中所界定的定义；以及 令该具有化学式（III)的化合物与具有下列化学式（B)的化合物相反应：
其中Y具有相同于那个在权利要求1中所界定的定义。
【专利摘要】本发明涉及2-氨基苯甲醛肟衍生物及其制备方法与用途。本发明揭示具有下列化学式(I)的新颖的2-氨基苯甲醛肟衍生物：或者它们的药学上可接受的盐类，其中各个取代基的定义如说明书与权利要求书中所界定。本发明也揭示所述衍生物的制备方法，以及它们在制备供用于治疗发炎性障碍的医药品上的用途。
【IPC分类】A61P29-00, A61P9-02, A61P11-00, A61K31-222, A61P25-00, C07C311-29, A61P7-00, A61P9-10, C07C303-40, A61P13-12, C07C303-38
【公开号】CN104803894
【申请号】CN201410199178
【发明人】谢佩文, 黄聪龙, 王雯慧, 王婷仪
【申请人】长庚大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年5月12日
【公告号】US9073833, US20150210636