专利名称：作为亚型选择性nmda受体拮抗剂的环己胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为亚型选择性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂(NMDA)的(苯基环己基)胺衍生物。
背景技术：
谷氨酸从突触小体和谷氨酸从突触小体与神经胶质细胞的过量释放之后，NMDA受体通道复合体对突触后神经元的过度刺激导致过量钙离子流入神经元细胞，引起它们的死亡。这种情况据信发生在缺血或低氧条件下，例如中风、低血糖、心搏停止和物理创伤。NMDA受体拮抗剂也许在治疗学上是有用的，因为它可以最小化由缺血或低氧条件诱发的中枢神经系统损伤。NMDA受体通道复合体由至少三种结合结构域组成，包括谷氨酸(或NMDA)识别位点、通道阻滞结合位点和士的宁-不敏感性甘氨酸结合型。生理学上，阻滞这些位点的至少一种会终止NMDA受体的通道开放，防止钙离子流入(Nagata R.等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1994；373956-3968)。
神经递质对NMDA受体通道复合体的过量刺激可以解释脑血管病症中的神经元丧失，例如脑缺血或脑梗塞，导致广泛的病症，例如血栓栓塞性或出血性中风、脑血管痉挛、低血糖、心搏停止、癫痫持续状态、产期窒息、缺氧(例如由近淹溺、肺手术和脑创伤引起)、以及山黧豆中毒、阿尔茨海默氏病和杭廷顿氏病。这类病症同样提示使用可以充当上述受体拮抗剂的药物可以治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)、精神分裂症、帕金森氏综合征、癫痫、焦虑、疼痛和药物成瘾(PCT/EPO 94/0 1492，公开号WO 94/26747，Watjen等，1994年11月24日公开)。
L-谷氨酸、L-天冬氨酸和大量其他密切相关的氨基酸具有激活神经系统中的神经元的能力，因此能够激活哺乳动物CNS中的大多数兴奋性神经元。与谷氨酸介导的神经传递之间的相互作用被视为神经病学与精神病学疾病治疗中的有用方法(Jacobsen等，WO 94/26746，1994年11月24日公开)。
阻滞NMDA受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂在各种病症治疗中的有用性是公认的。NMDA受体与兴奋毒性现象密切相关，后者可能是若干神经病学病症后果的关键性决定因素。已知应答于NMDA受体阻滞的病症包括急性脑缺血(例如中风或脑创伤)、肌肉痉挛、惊厥病症、神经病疼痛和焦虑，并且可以是慢性神经变性病症的显著致病因素，例如帕金森氏病(Klockgether T.，Turski L.，Ann Neurol.(神经病学纪事)1993；34585-593)、与人免疫缺陷病毒(HIV)有关的神经元损伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病(Francis P.T.，SimsN.R.，Procter A.W.，Bowen D.M.，J.Neurochem.(神经化学杂志)，1993；60(5)1589-1604)和杭廷顿氏病(参见Lipton S.，TINS，1993；16(12)527-532；Lipton S.，Rosenberg P.A.，NewEng.J.Med.(新英格兰医学杂志)，1994；330(9)613-622和Bigge C.F.，Biochem.Pharmacol.(生物化学与药理学)，1993；451547-1561及其中引用的参考文献)。NMDA受体拮抗剂还可以用于防止对鸦片制剂止痛的耐受性，或者帮助控制成瘾药物的戒断症状(Eur P.，Application(应用)488959A)。
在重组同数NR1受体中见到天然NMDA受体的很多性质。这些性质被NR2亚单位所改变。已经通过电压-钳记录法研究了在非洲蟾蜍卵母细胞内表达的重组NMDA受体，已经发现表现编码NMDA受体亚单位的mRNA的发育与区域表达。电生理学测定法用于鉴定化合物对在非洲蟾蜍卵母细胞内表达的NMDA受体的作用。在四种亚单位的组合下，测定了化合物对克隆大鼠NMDA受体的作用，相当于三种公认的NMDA受体亚型(Moriyoshi等，Nature(自然)，1991；35431-37；Monyer等，Science(科学)，1992；2561217-1221；Kutsuwada等，Nature(自然)，1992；35836-41；Sugihara等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学与生物物理学研究通讯)，1992；185826-832)。
1991年在Nakanishi的实验室中，第一种NMDA受体亚型NMDAR1(NR1)的表达克隆提供了NMDA受体分子结构的最初印象(Moriyoshi，出处同上，1991)。存在若干其他结构相关的亚单位(NMDAR2A至NMDAR2D)，它们在异数集群中连接NR1，形成受体的功能离子通道复合体(Ann.Rev.Neurosci.(神经科学年评)，1994；1731-108)。NMDA受体的分子异质性暗示了具有亚型选择性药理学的药物的未来潜力。
发明概述本发明涉及式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是芳基或杂芳基，该杂芳基是5至14个原子的，具有1至2个选自N、O和S的杂原子；Z是 或 其中V是-(CH2)n-、 -S(O)-或-S(O)2-，W是-(CH2)n-、 -S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-、-C≡C-、或entgegen或zusammen-CH(R1)＝CH(R2)-，d是1至2的整数，n是1至6的整数，q是0至6的整数，R1和R2独立地选自由氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基或N(R4)(R5)组成的组，其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫代烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；Y是氢键供体基团；X独立地选自氢或吸电子基团；*表示顺式或反式或其混合物。
本发明还涉及式II化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是芳基或杂芳基，该杂芳基是5至14个原子的，具有1至2个选自N、O和S的杂原子；T是 其中U是-CH2-、 -S(O)-或-S(O)2-，A是-CH2-、 -S(O)-或-S(O)2-，d是1至2的整数，t是1至3的整数，
R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、胍基、(氨基羰基)烷基-、羧基烷基-、(甲硫基)-烷基-或N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基烷基、氨基烷基、羟基烷基或硫代烷基，R3是氢、烷基、OH或芳烷基，R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；Y是氢键供体基团；X独立地选自氢或吸电子基团；*表示顺式或反式或其混合物。
本发明还涉及药物组合物，可用于治疗应答于N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型的选择性阻滞的病症，包含式I或II化合物及其药学上可接受的盐，这些病症例如中风、脑缺血、创伤、低血糖、神经变性病症、焦虑、抑郁、偏头痛、惊厥、氨基糖苷类抗生素诱发的听力丧失、精神病、青光眼、CMV视网膜炎、鸦片类耐受或戒断、慢性疼痛或尿失禁。
本发明还涉及治疗哺乳动物应答于N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型的选择性阻滞的病症的方法，该方法包含以单元剂型给以至少一种由上式I或II代表的化合物或其药学上可接受的盐。
发明的详细说明在本发明的化合物中，优选的是这样的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是位于苯基环上环己基对位的氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基，X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组。
更优选的是这样的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是未取代或取代的苯基；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
进而更优选的是这样的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是未取代或取代的苯基；Z是如上所定义的和进一步的基团，由此Ar和式I中的氮原子被2至4个原子分隔开；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X是氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
进而更优选的是这样的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是未取代或取代的苯基；Z是 或-C≡C-(CH2)2-其中m是整数1至3；R是氢、甲基或C(O)CH3；Y是氢键供体基团，该基团是OH；X是氢；*表示反式。
最优选的是选自下列的化合物4-{4-[乙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；4-{4-[异丙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；顺式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；4-(4-苯乙氨基环己基)苯酚；反式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚；顺式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚；反式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚；顺式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚；反式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-((R)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-((S)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚；顺式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚；反式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚；顺式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚；4-[4-(5-苯基戊氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚；4-[4-((S)-1-甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基]苯酚；N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酰胺；N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)乙酰胺；
N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)氨基甲酸甲酯；N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]氨基甲酸甲酯；4-{4-[甲基-(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-3-苯基丙酰胺；N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-2-甲基-2-苯氧基丙酰胺；4-[4-(3-苯基丙-2-炔基氨基)环己基]苯酚；4-[4-(2-苯硫基乙氨基)环己基]苯酚；4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)丙氨基]环己基}苯酚；4-{4-[苄基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；4-{4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}苯酚；和2-氨基甲基-4-{4-[乙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚。
优选的是这样的式II化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是位于苯基环上环己基对位的氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基，X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组。
更优选的是这样的式II化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是未取代或取代的苯基；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
进而更优选的是这样的式II化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是未取代或取代的苯基；Ar和携带R的氮原子被3或4个原子分隔开；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
进而更优选的是这样的式II化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是未取代或取代的苯基；T是 或 R是氢或甲基；Y是氢键供体基团，该基团是OH；X是氢；*表示反式。
优选的物质是4-[4-(2-苯氨基乙氨基)环己基]苯酚。
另一种优选的化合物是式III化合物 各取代基是如上所述的。
另一种优选的化合物是式IV化合物 各取代基是如上所述的。
在式I-III化合物中，顺式物质也是优选的。
所希望的是，Y基团是氢键供体基团，连接在亚苯基环的一个且只有一个碳原子上。
术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的直链或支链烃原子团，另有指定除外，也已知为C1-C12烷基，例如包括甲基、乙基、1-丙基与2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、4-甲基-1-戊基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、5-甲基-1-己基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、6-甲基-1-庚基、5，5-二甲基己基、1-壬基、2-壬基、1-癸基、2-癸基、1-十一烷基、2-十一烷基、1-十二烷基和5-十二烷基。烷基可以是未取代的或者独立地被1至3个取代基取代，取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2。
具有两个或多个碳的烷基可选地含有1或2个不饱和位点，这些基团已知为烯基。具有2至12个碳原子的烯基、也已知为C2至C12烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、1-戊烯-3-基、1-戊烯-5-基、1-己烯-1-基、1-己烯-4-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-辛烯-3-基、5-壬烯-2-基、4-十一碳烯-4-基和5-十二碳-2-基。
术语“芳基”表示具有6至10个碳原子的芳族碳环。芳基的实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。芳基可以是未取代的或者独立地被1至3个取代基取代，取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2。
术语“芳烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基具有如上所定义的含义。芳基烷基的实例包括苄基、4-氟苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丙基、1-萘基甲基、1-萘基乙基、3-(1-萘基)丙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、4-苯基庚基和1 2-(2-羟基苯基)十二烷-3-基。
术语“杂原子”表示氮、氧或硫。
术语“杂芳基”表示5或6个原子的不饱和单环基团、8至10个原子的不饱和稠合二环基团或11至14个原子的不饱和稠合三环基团，这些环状基团具有1或2个独立选自O、N或S的杂原子。单环杂芳基的实例包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或4-咪唑基、1-、3-或4-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-或3-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。二环杂芳基的实例包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基和1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基。三环杂芳基的实例包括1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基、1-、2-、3-或4-二苯并噻吩基和1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-(1，2，3，4-四氢吖啶基)。其条件是若式I中的Z是经由杂原子连接的，则Z连接到该杂芳基的碳原子上。杂芳基可以是未取代的或者独立地被1至3个取代基取代，取代基选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2。
上文所用的稠合二环基团是其中两个环系共享且仅共享两个原子的基团。
上文所用的稠合三环基团是其中三个环系共享且仅共享四个原子的基团。
术语“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基具有如上所定义的含义。杂芳烷基的实例包括4-吡啶基甲基、(4-氟喹啉-2-基)甲基、2-(异噁唑-3-基)乙基和12-(5-氯噻吩-2-基)十二烷-3-基。
术语“卤素”表示溴、氯、氟或碘。
术语“氨基烷基”表示H2N-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是-NH2。
术语“羟基烷基”表示HO-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是-OH。
术语“氨基(羟基)烷基”表示H2N(HO)-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有2或3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是-OH，一个取代基是-NH2。
术语“(氨基羰基)烷基”表示H2NC(O)-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是-(O)C-NH2。
术语“硫代烷基”表示HS-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是-SH。
术语“(甲硫基)-烷基-”表示CH3S-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是-SCH3-。
术语“羧基烷基”表示HO2C-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是-CO2H。
术语“卤代烷基”表示卤素-烷基-，其中卤素和烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基选自F、Cl、Br或I。
术语“脲基烷基”表示H2N-(C＝O)-NH-烷基-，其中烷基具有如上所定义的含义，它是含有1至3个取代基的取代的烷基，其中至少一个取代基是H2N-(C＝O)-NH-。
术语“胍基”表示H2N-(C＝NH)-NH-。
术语“氢键供体基团”表示选自OH、杂环、NH2、SH和NHR7的基团或原子团，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基。氢键供体基团在某些NMDA受体亚单位选择性拮抗剂中的重要性是已知的(Chenard B.L.，Menniti F.S.，Curr.Pharm.Design(流行药学设计)1999；5381-404)。
术语“吸电子基团”表示选自卤素、硝基、氰基、烷基、CF3、C(O)CH3、P(O)(O-R9)2、SO2-R9、SO2NHR9、C(O)NR9R9’、-(C＝NH)-NH2、-(C＝NH)-O-烷基、甲氧基甲基或卤代烷基，其中R9独立地选自C1-C6烷基或未取代或取代的苯基，其中取代基可以是F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、OCH3、OC(O)CH3、CF3、OCH2CH2OH、NHC(O)CH3、NHCH3或N(CH3)2。
措辞“杂环，该杂环是羧酸或酰胺等排物”表示5-或6-元单环，含有1至4个选自N、O和S的杂原子，提供选自NH、OH和SH的氢键供体部分。实例包括下列结构 另见Greenwood J.R.，Vaccarella G.，Cooper H.R.，AllanR.D.，Johnson G.A.R.，Internet Journal of Chemistry(互联网化学杂志)，1998；1(第38条)图4)。其他实例是技术人员熟知的(例如参见(I)Lipinski C.A.，Annual Reports in MedicinalChemistry(医药化学年报)，1986；21第21章，第27章；(ii)Thornber C.W.，Chem.Soc.Rev.(英国化学会评论)，1979；8563；(iii)Burger A.，Progress in Drug Research(药物研究进展)，1991；37288-371)。
术语“entgegen”表示关于碳-碳双键的立体异构现象，其中在每个碳上的最高级别的取代基位于对侧，该取代基级别基于Cahn-Ingold-Prelog系统的顺序规则(March J.，AdvancedOrganic Chemistry(有机化学进展)，第4版，1992 John Wiley &Sons，New York，pp.109和127，和其中引用的参考文献)。
术语“zusammen”表示关于碳-碳双键的立体异构现象，其中在每个碳上的最高级别的取代基位于同侧，该取代基级别基于Cahn-Ingold-Prelog系统的顺序规则(March J.，AdvancedOrganic Chemistry(有机化学进展)，第4版，1992 John Wiley &Sons，New York，pp.109和127，和其中引用的参考文献)。
术语“顺式”表示关于碳-碳双键、单环、稠合二环或桥连二环的立体异构现象，其中在相关两个碳的每一个上的最高级别的取代基位于同侧，该取代基级别基于Cahn-Ingold-Prelog系统的顺序规则(March J.，Advanced Organic Chemistry(有机化学进展)，第4版，1992 John Wiley & Sons，New York，pp.109和127，和其中引用的参考文献)。
术语“反式”表示关于碳-碳双键、单环、稠合二环或桥连二环的立体异构现象，其中在相关两个碳的每一个上的最高级别的取代基位于对侧，该取代基级别基于Cahn-Ingold-Prelog系统的顺序规则(March J.，Advanced Organic Chemistry(有机化学进展)，第4版，1992 John Wiley & Sons，New York，pp.109和127，和其中引用的参考文献)。
术语“顺式”或“反式”涉及在用“*”表示的碳原子上与式I或II环己基环连接的基团的相对立体化学。
术语“(X)d”表示基团X在它所连接的亚苯基上出现1或2次，该基团独立地选自氢或吸电子基团，其中该吸电子基团是如上所定义的，另有规定除外。基团X可以是相同或不同的。术语“ ”或“ 其中n是1至6的整数，q是0至6的整数，分别表示1至6个碳或0至6个碳的链，其中每个碳是独立被取代的，该取代基是基团R1和R2，其中R1和R2独立地(R1和R2在每次出现时都可以是相同或不同的)选自由氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基或N(R4)(R5)组成的组，其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫代烷基，另有规定除外。基团R1可以是相同或不同的，基团R2可以是相同或不同的。
为了合成本发明的化合物，存在于原料中的反应性官能团、反应中间体或反应产物可以在化学反应期间用保护基团保护起来，这些保护基团赋予反应性官能团对反应条件基本上是惰性的(例如参见Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第2版，Green T.W.和Wuts P.G.John Wiley & Sons，NewYork，NY，1991)。因此，例如，下列保护基团可以用于保护适合的氨基、羟基和其他有关反应性基团羧酸酰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基；烷氧基羰基，例如乙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、β，β，β-三氯乙氧羰基(TCEC)、β-碘乙氧羰基；芳氧基羰基，例如苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、苯氧羰基；三烷基甲硅烷基，例如三甲代甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；诸如三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯氧羰基、邻-硝基苯基次磺酰基、二苯氧膦基、对-甲苯磺酰基和苄基等基团都可以采用。在有关合成反应完成之后，保护基团可以通过本领域技术人员已知的程序加以除去。例如，BOC可以通过酸解作用除去，三苯甲基可以通过氢解作用除去，TBDMS可以用氟离子处理除去，TCEC可以用锌处理除去。
某些本发明化合物具有一个或多个手性中心，每个中心可以存在R或S构型。本发明包括所有非对映体、对映体和差向异构型及其适当的混合物。另外，本发明化合物可以存在几何异构体。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其适当的混合物。
有些式I-III化合物能够进一步生成药学上可接受的酸加成盐和/或碱盐。所有这些形式都在本发明的范围内。
式I-III化合物的药学上可接受的酸加成盐包括从无毒的无机酸衍生的盐以及从无毒的有机酸衍生的盐，无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等，有机酸例如脂族一元与二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族与芳族磺酸等。这样的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐等和葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(例如参见Berge S.M.等，“Pharmaceutical Salts”(药物盐)，Journalof Pharmaceutical Science(药物科学杂志)，1977；661-19)。
所述碱性化合物的酸加成盐是这样制备的，按照常规方式使游离碱形式与足量所需的酸接触以制备盐。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如碱金属与碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属实例是钠、钾、镁、钙等。适合的胺实例是N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(例如参见Berge，出处同上，1977)。
所述酸性化合物的碱加成盐是这样制备的，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触以制备盐。
某些本发明化合物可以存在非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式、包括水合形式等同于非溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明化合物可以按照各种口服与肠胃外剂型制备和给药。因此，本发明化合物可以通过注射给药，也就是静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内方式。而且，本发明化合物可以通过吸入给药，例如鼻内方式。另外，本发明化合物可以透皮给药。对本领域技术人员来说将显而易见的是，下列剂型可以包含式I-III化合物或式I-III化合物的相应药学上可接受的盐作为活性组分。
关于从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体既可以是固体，也可以是液体。固体剂型制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种这样的物质，它们还可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它与微细粉碎的活性组分形成混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合性质的载体按适当比例混合，压制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选地含有百分之五或十至约七十的活性化合物。适合的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，提供这样一种胶囊剂，其中活性组分以及或者没有其他载体被一种载体所包围，因而与之缔合。类似地包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
关于制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通过搅拌使活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒在适宜大小的模具内，冷却，从而固化。
液体剂型制剂包括溶液、悬液和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。关于肠胃外注射，可以在聚乙二醇水溶液中配制液体制剂。
适合口用的水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适合口用的水悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分与粘性材料分散在水中，粘性材料例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的悬浮剂。
还包括这样的固体剂型制剂，它们在使用前不久打算转化为用于口服给药的液体制剂。这类液体剂型包括溶液、悬液和乳剂。这些制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选地是单位剂型。在这类剂型中，制剂被分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是带包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，例如小包片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿内的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的任意这些带包装的形式。
活性组分在单位剂量制剂中的含量可以是不同的，或者可以根据特定的应用和活性组分的效力调整为0.1mg至100mg，优选为0.5mg至100mg。如果需要的话，组合物还可以含有其他可相容的治疗剂。
在作为拮抗剂或疾病治疗剂的治疗用途中，用在本发明药学方法中的化合物给药的最初剂量为每日约0.01mg至约100mg/kg。每日剂量范围优选为约0.01mg至约10mg/kg。不过，剂量可以因患者的需要、所治疗病症的严重性和所采用的化合物而异。确定适合于特定情况的剂量属于本领域技术范围。一般地，治疗开始于较小的剂量，它小于化合物的最佳剂量。之后，剂量微小地增加，直至在环境下达到最佳效果。如果需要的话，为方便起见，总的每日剂量可以分开，在当天内分次给药。片剂成分量(mg)4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚25乳糖 50玉米淀粉(混合用) 10玉米淀粉(糊) 10硬脂酸镁(1％) 5总计 100将4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚、乳糖和玉米淀粉(混合用)混合至均匀。将玉米淀粉(糊)悬浮在200ml水中，在搅拌下加热，形成糊。该糊用于使所混合的粉末造粒。使湿颗粒通过No.8手筛，在80℃下干燥。将干颗粒用1％硬脂酸镁润滑，压制成片。这类片剂可以对人给药，一天一至四次，用于治疗由NMDA受体通道复合体的过度刺激导致的疾病。
本发明化合物可以按照下列各种合成流程加以制备。在适当时可以在很多流程中都可以使用保护基团。尽管在某些流程中有具体注解，不过保护基团的适当使用和选择是本领域技术人员熟知的，并不限于下列具体实例。也可理解的是，这类基团不仅起到化学保护反应性位点的作用，而且起到提高溶解度或者改变物理性质的作用。关于保护基团制备和去保护的一般性参考文献是“Protective Groups in OrganicSynthesis”(有机合成中的保护基团)，Theodora Green，出处同上，1991。大量一般性反应没有详细显示，例如氧化和还原，但是可以按照本领域技术人员所理解的方法进行。一般的转化作用详见“Comprehensive Organic Transformation”(综合有机转化)，Richard Larock和丛书“Compendium of Organic SyntheticMethods”(有机合成方法概要)(1989)，Wiley-Interscience。一般而言，原料是从商业来源获得的，另有指示除外。
化合物的制备式I-III化合物可以通过胺与4-(4-羟基苯基)环己烷酮之间的还原性胺化反应加以制备(流程1)。用于胺的合成和还原性胺化的合成程序实例包括在内。所生成的胺随后可以转化为酰胺、氨基甲酸酯或更多取代的胺。这些方法的实例也包括在内。
流程1 式I-III化合物还可以从顺式-或反式-1-氨基-4-(4-羟基苯基)环己烷制备，替代方法包括与醛或酮的还原性胺化，酰胺化，和酰胺化之后的还原(流程2)和烷基化(流程3)。这些方法的实例包括在内。反式-1-氨基-4-(4-羟基苯基)环己烷的合成方法也包括在内。
流程2
流程3 一般方法将胺的MeOH溶液用过量HCl的Et2O溶液(1M)处理，制备HCl盐。如果盐直接从醚溶液中沉淀出来，那么通过过滤分离，或者先在减压下除去溶剂，然后结晶(Et2O/MeOH)。
将胺的MeOH溶液用一当量马来酸的Et2O溶液处理，制备马来酸盐。如果盐直接从醚溶液中沉淀出来，那么通过过滤分离，或者先在减压下除去溶剂，然后结晶(Et2O/MeOH)。
按照下列方法，用反相HPLC测定纯度。方法A柱子YMC J’Sphere C18，ODS-M80，150×4.6mm，4μ；溶剂A0.1％H3PO4的H2O溶液；溶剂B0.1％H3PO4的CH3CN溶液；梯度15min内10-100％B；流速1mL/min；检测210nm方法B柱子YMC J’Sphere C18，ODS-M80，150×4.6mm，4μ；溶剂A0.1％H3PO4的H2O溶液；溶剂B0.1％H3PO4的MeOH溶液；梯度15min内10-100％B；流速1mL/min；检测210nm方法C柱子Zorbax Eclipse XDB-C8，150×4.6mm，4μ；溶剂A1％Et3N的H2O溶液，H3PO4(得到pH3)溶剂B1％Et3N的CH3CN溶液，H3PO4(得到pH3)梯度15min内10-100％B；流速1mL/min；检测210nm方法D柱子Zorbax Eclipse XDB-C8，150×4.6mm，4μ；
溶剂A1％Et3N的H2O溶液，H3PO4(得到pH3)溶剂B1％Et3N的MeOH溶液，H3PO4(得到pH3)梯度15min内10-100％ B；流速1mL/min；检测210nm已知的化合物3-(4-吡啶基)丙胺(Mayer J.M.，Testa B.，Helv.Chim.Acta(瑞士化学学报)，1982；651868-1884)3-(3-吡啶基)丙胺(CAS#41038-69-1；Mayer，同上，1982；Hawes，Davis J.，Heterocycl.Chem.(杂环化学)，1973；1039)3-(2-吡啶基)丙胺(CAS#41038-69-1；Mayer，同上，1982；化学文摘中的其他参考文献，见检索报告)4-苯基丁胺(Kuelz等，Chem.Ber.(化学报告)，19392161-2165，商业上可从Aldrich Chemical Company得到)5-苯基戊胺(Kotschetkow和Dudykina，Zh.Obshch.Khim.(普通化学杂志)，1958；282399-2403)2-甲基-2-苯氧基丙酸(CAS#943-45-3；Bischoff，Chem.Ber.(化学报告)，1900；33933)甲磺酸3-苯基丙-2-炔基酯(CAS#82490-61-7；Place P.，Verniere C.，Gore J.，Tetrahedron(四面体)，1981；371359-1368)3-(4-甲氧基苯基)丙醛(CAS#20401-88-1；Walker E.，J.Chem.Soc.(英国化学会志)，19471571)反式-1-氨基-4-(4-羟基苯基)环己烷5的制备
步骤1在N2气氛下，向冰冷的搅拌的4-(4-羟基苯基)环己烷酮1(5.0g，26mmol)的THF(120mL)溶液中历经15分钟滴加L-selectride_(30mL，1.0M THF溶液，30mmol)。使反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物用MeOH(100mL)稀释，在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH，加入碱性氧化铝，然后在减压下浓缩。将固体装上二氧化硅柱，产物用2∶1己烷∶EtOAc洗脱。醇2的收率(4.4g，87％)1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.07(d，J＝8Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，2H)，4.02(m，1H)，2.44(tt，J＝10，2Hz，1H)，1.87(m，4H)，1.60(m，4H).
步骤2在N2气氛下，向冰冷的醇2(0.5g，2.5mmol)的THF(20mL)溶液中加入Et3N(1.0mL，7.2mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.5mL，6.5mmol)。2分钟后，将反应混合物用EtOAc稀释，用2N HCl、H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，得到甲磺酸酯3(1.0g，定量)，使用时无需进一步纯化1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，5.05(m，1H)，3.13和3.04(均为s，3H)，2.60(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.22(m，2H)，1.70(m，6H).
步骤3向甲磺酸酯3(1.0g，2.5mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入NaN3(0.5g，7.7mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，然后经过快速色谱纯化(洗脱剂6∶1至4∶1己烷∶EtOAc)，得到叠氮化物4(0.6g，75％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(m，4H)，3.43(tt，J＝10，2Hz，1H)，3.33(s，3H)，2.54(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.25(m，2H)1.96(m，2H)，1.50(m，4H).
步骤4向冰冷的叠氮化物4(6.85g，23.2mmol)的THF(200mL)溶液中加入LiAlH4(58mL，1M Et2O溶液，58mmol)。将混合物在回流下加热过夜。冷却至0℃后，滴加2M NaOH(1.6mL)与H2O(5.1mL)的混合物。过滤除去固体，然后先与EtOH、再与MeOH沸腾，以萃取所有所结合的产物。合并所有有机溶液，在减压下浓缩。将粗产物溶于EtOH，经3A分子筛干燥。向醇溶液中加入碱性氧化铝，在减压下除去溶剂。将固体装上二氧化硅柱(洗脱剂8∶2 CHCl3∶MeOH，7∶3CHCl3∶MeOH，80∶18∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH，和70∶27∶3 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)。产物进一步经过CHCl3研制纯化。胺5的收率(2.77g，63％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝8Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，2H)，2.48和2.28(均为tt，J＝10，2Hz，1H)，1.96和1.85(均为br d，J＝10Hz，2H)，1.49和1.27(均为dddd，J＝10，10，10，2Hz，2H).
实施例1(a)顺式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚(b)反式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚(Magid-Abdel A.F.，Carson K.G.，Harris B.D.，MaryanoffC.A.，Shah R.D.，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1996；613849) 向搅拌的4-苯基丁胺(3.00g，20.10mmol)与4-(4-羟基苯基)环己烷酮1(3.82g，20.10mmol)的1，2-二氯乙烷(70mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.96g，28.14mmol)，然后加入冰乙酸(1.20g，20.10mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将溶液用2N NaOH(20mL)碱化，用EtOAc(500mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(二氧化硅，9∶4∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到(a)顺式-异构体顺式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚(0.8g，12％)mp128-131℃；IR(KBr)3293，2934，
1611cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.29(m，5H)，7.08(d，J＝10Hz，2H)，6.72(d，J＝10Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.65(tt，J＝7，3Hz，2H)，2.65(tt，J＝7，3Hz，2H)，2.51(m，1H)，1.89-1.54(m，12H)；13CMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.2，142.3，137.7，128.2，128.1，127.9，127.4，125.5，114.9，51.2，46.6，42.4，35.1，30.0，29.4，28.9，28.1；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HPLC方法A，6.21分钟(98.4％)；方法B，12.38分钟(99.7％)；分析计算值C22H29NO·0.33H2OC，80.20；H，9.08；N，4.25.实测值C，80.08；H，8.96；N，4.16.
反式-异构体(b)反式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚的收率(0.2g，4％)mp161-171℃；IR(KBr)3275，2924，1611cm-1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.20(m，5H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，6.70(d，J＝9Hz，2H)，2.64(tt，J＝4，4Hz，2H)，2.63(tt，J＝4，4，2H)，2.58(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.48(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.06(br d，J＝10Hz，2H)，1.85(brd，J＝10Hz，2H)，1.63(五重峰，J＝4Hz，2H)，1.58五重峰J＝4Hz，2H)，1.49(dddd，J＝10，10，10，2Hz，2H)，1.41(dddd，J＝10，10，10，2Hz，2H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ156.6，143.7，139.3，129.6，129.5，128.7，126.9，116.2，57.9，47.6，44.7，36.9，34.5，33.9，30.5，30.2；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HPLC方法A，6.17分钟(96.0％)；分析计算值C22H29NOC，81.69；H，9.04；N，4.33.实测值C，81.41；H，9.14；N，4.30.
实施例2(a)顺式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚(b)反式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚 按照类似于实施例1的方式，使3-苯基丙胺与4-(4-羟基苯基)环己烷酮反应，得到(1.4g，28％)(a)顺式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚mp115-123℃；IR(KBr)3303，2929，1611cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.27-7.13(m，5H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.58-2.49(m，4H)，2.48(m，1H)，1.92-1.56(m，10H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.2，142.3，137.7，128.2，128.1，127.3，125.5，114.8，51.2，46.3，42.4，33.0，30.1，28.1；API-MS(m/z)310[M+H]+；HPLC方法A，5.99分钟(99.2％)；分析计算值C21H27NOC，81.51；H，8.79；N，4.53.实测值C，81.14；H，8.88；N，4.36.
和反式-异构体(b)IUPAC反式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚(0.8g，15％)mp154-157℃；IR(KBr)3268，2925，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.28-7.13(m，5H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，2.71(tt，J＝8，8Hz，2H)，2.69(tt，J＝8，8Hz，2H)，2.58(tt，J＝9，2Hz，1H)，2.41(tt，J＝9，2Hz，1H)，2.04(br d，J＝9Hz，2H)，1.89(br d，J＝9Hz，2H)，1.87(五重峰，J＝8Hz，2H)，1.48(dddd，J＝9，9，9，2Hz，2H)，1.39(dddd，J＝9，9，9，2Hz，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.3，142.2，137.1，128.2，127.9，127.3，125.6，114.9，56.2，45.8，42.7，33.1，32.9，31.6；API-MS(m/z)310[M+H]+；HPLC方法A，5.89分钟(99.7％)；方法B，11.37分钟(96.5％)；分析计算值C21H27NO·0.33H2OC，79.96；H，8.84；N，4.44.实测值C，79.72；H，8.93；N，4.34.
实施例3(a)顺式-4-(4-苯乙氨基环己基)苯酚和(b)反式-4-(4-苯乙氨基环己基)苯酚 顺式-异构体(a)顺式-4-(4-苯乙氨基环己基)苯酚的收率(3.0g，44％)
mp155-160℃；IR(KBr)3288，2935，1614cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.11(br s，1H)，7.28-7.18(m，5H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，6.65(d，J＝8Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.48(m，1H)，1.71-1.61(m，6H)，1.57-1.48(m，6H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.1，141.2，137.7，128.5，127.3，125.7，114.8，50.7，48.4，42.3，36.1，30.0，27.9；API-MS(m/z)296[M+H]+；HPLC方法B，11.02分钟(97.2％)；分析计算值C20H25NO·0.50H2OC，78.91；H，8.61；N，4.60.实测值C，79.20；H，8.39；N，4.44.
反式-异构体(b)反式-4-(4-苯乙氨基环己基)苯酚的收率(2.7g，41％)mp147-149℃；IR(KBr)3276，2916，1611cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.15(m，5H)，6.99(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，2.85(tt，J＝5，5Hz，2H)，2.84(tt，J＝5，5Hz，2H)，2.51(tt，J＝12，2Hz，1H)，2.49(tt，J＝12，2Hz，1H)，2.07(br d，J＝12Hz，2H)，1.86(br d，J＝12Hz，2H)，1.48(dddd，J＝12，12，12，2Hz，2H)，1.24(dddd，J＝12，12，12，2Hz，2H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ130.2，130.1，129.1，127.8，116.6，58.2，37.4，34.9，34.6；API-MS(m/z)296[M+H]+；HPLC方法A，6.40分钟(94.4％)；分析计算值C20H25NOC，81.31；H，8.53；N，4.74.
实测值C，81.24；H，8.54；N，4.52.
实施例4(a)顺式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚和(b)反式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚 顺式-异构体(a)顺式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚的收率(1.3g，21％)
mp107-110℃；IR(KBr)3292，2926，1610cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(brs，1H)，7.37-7.19(m，5H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.76(m，1H)，2.38(m，1H)，1.77-1.73(m，4H)，1.51-1.42(m，4H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.2，141.6，137.8，127.9，127.9，126.3，114.9，50.4，50.1，30.0，28.1；API-MS(m/z)282[M+H]+；HPLC方法A，5.38分钟(97.9％)；方法B，5.30分钟(97.9％)；分析计算值C19H23NO·0.125H2OC，80.45；H，8.26；N，4.94.
实测值C，80.52；H，8.10；N，4.84.
反式-异构体(b)反式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚的收率(0.8g，12％)mp168-172℃；IR(KBr)3279，2918，1613cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.24(m，5H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.48(tt，J＝13，3Hz，1H)，2.43(tt，J＝13，3Hz，1H)，2.10(brd，J＝13Hz，2H)，1.84(brd，J＝13Hz，2H)，1.46(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)，1.44(dddd，J＝13，13，13，3Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.3，137.2，127.9，127.8，127.3，126.2，114.9，55.4，50.0，42.7，33.3，32.9；API-MS(m/z)282[M+H]+；HPLC方法A，5.13分钟(97.7％)；方法B，5.07分钟(90.8％)；分析计算值C19H23NO·0.125H2OC，80.45；H，8.26；N，4.94.实测值C，80.24；H，8.27；N，4.92.
实施例5(a)顺式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚(b)反式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚，为HCl盐(1.2g，20％)
mp234-237℃；IR(KBr)3252，2941，1612cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(brs，1H)，7.34(dd，J＝8，6，Hz，2H)，7.19(dd，J＝8，6Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，6.69(d，J＝8Hz，2H)，3.11(m，4H)，3.08(m，1H)，2.51(m，1H)，2.02(m，4H)，1.72(m，2H)，1.59(m，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)314[M+H]+；HPLC方法A，5.47分钟(99.3％)；分析计算值C20H24FNO·HClC，68.66；H，7.20；N，4.00.实测值C，68.55；H，7.41；N，4.36.
分离反式-异构体(b)反式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚，为HCl盐(0.2g，5％)mp239-242℃；IR(KBr)3252，2941，1612cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.34(dd，J＝ 7，6，Hz，2H)，7.17(dd，J＝7，6Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，6.69(d，J＝9Hz，2H)，3.16(m，4H)，3.13(m，1H)，2，98(m，2H)，2.48(m，1H)，2.15(br d，J＝8Hz，2H)，1.82(br d，J＝8Hz，2H)，1.44(dddd，J＝8，8，8，2，4H)；API-MS(m/z)324[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C20H24FNO，324.2327；实测值324.2324；HPLC方法A，7.61分钟(96.5％)；实测值B，13.60分钟(99.9％)；分析计算值C20H24FNO·HCl·H2OC，65.30；H，7.40；N，3.81.实测值C，65.59；H，7.35；N，3.75.
实施例6(a)反式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚(b)顺式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚(c)反式-4-[4-((R)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚(d)反式-4-[4-((S)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚
分离顺式-异构体(a)顺式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚，为HCl盐(1.9g，40％)mp204-214℃；IR(KBr)3250，2942，1613cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(br s，1H)，7.31-7.20(m，5H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.69(d，J＝9Hz，2H)，3.32(m，1H)，2.74(m，1H)，2.57(m，1H)，2.19-1.93(m，2H)，1.74-1.52(m，9H)，1.33(d，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HPLC方法A，6.14分钟(98.1％)；方法B，6.16分钟(97.9％)；分析计算值C22H29NO·HClC，73.41；H，8.40；N，3.89.实测值C，73.17；H，8.45；N，3.79.
分离反式-异构体(b)反式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚，为HCl盐(1.2g，21％)mp169-176℃；IR(KBr)3260，2924，1612cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.28-7.12(m，5H)，6.97(d，J＝8Hz，2H)，6.64(d，J＝8Hz，2H)，2.73(tt，J＝12，3Hz，1H)，2.64(t，J＝7Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.45(tt，J＝12，3Hz，1H)，1.93-1.04(m，10H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HPLC方法A，5.64分钟(99.8％)；方法B，6.14分钟(98.1％)；分析计算值C22H29NO·0.125H2OC，81.12；H，9.05；N，4.30.实测值C，81.09；H，9.04；N，4.19. 分离(c)反式-4-[4-((R)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚，为游离碱(0.3g，6％)
mp152-160℃；IR(KBr)3265，2926，1616cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.28-7.12(m，5H)，6.97(d，J＝8Hz，2H)，6.64(d，J＝8Hz，2H)，2.73(tt，J＝12，3Hz，1H)，2.64(t，J＝7Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.45(tt，J＝12，3Hz，1H)，1.93-1.04(m，10H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HPLC方法A，7.90分钟(99.5％)；方法B，14.46分钟(97.6％)；分析计算值C22H29NOC，81.69；H，9.04；N，4.33实测值C，81.65；H，9.25；N，4.15. 分离(d)反式-4-[4-((S)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚，为游离碱(O.35g，7％)mp165-170℃；IR(KBr)3268，2926，1612cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.28-7.12(m，5H)，6.97(d，J＝8Hz，2H)，6.64(d，J＝8Hz，2H)，2.73(tt，J＝12，3Hz，1H)，2.64(t，J＝7Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.45(tt，J＝12，3Hz，1H)，1.93-1.04(m，10H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C22H29NO，324.2327；实测值，324.2324；HPLC方法A，7.87分钟(97.9％)；方法B，11.22分钟(96.9％)；分析计算值C22H29NOC，81.69；H，9.04；N，4.33.实测值C，81.35；H，9.01；N，4.30.
实施例7(a)顺式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚(b)反式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚，为双-HCl盐(1.85g，36％)
mp151-162℃；IR(KBr)2936，1612，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.95(d，J＝8，6Hz，1H)，8.88(d，J＝8Hz，1H)，8.18(dd，J＝8，6Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，4.59(s，2H)，3.61-3.55(m，1H)，2.79-2.59(m，1H)，2.15-1.95(m，6H)，1.90-1.78(m，2H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ156.8，149.9，145.1，143.8，137.2，133.6，129.2，128.8，116.3，57.95，46.7，41.3，29.1，27.6；CI-MS(甲烷)(m/z)283[M+H]+；HPLC方法C，10.76分钟(99.6％)；分析计算值C18H22N2O·2HClC，60.85；H，6.81；N，7.88.实测值C，60.42；H，6.94；N，7.69.
分离反式-异构体(b)反式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚，为双-HCl盐(O.18g，4％)mp309-312℃；IR(KBr)3169，2940，1613，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.93(d，J＝6Hz，1H)，8.70(d，J＝8Hz，1H)，8.11(dd，J＝8，6Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，6.71(d，J＝8Hz，2H)，4.55(s，2H)，3.36(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.52((tt，J＝10，2Hz，1H)，2.36(brd，J＝10Hz，2H)，2.02(br d，J＝10Hz，2H)，1.60(dddd，10，10，10，2Hz，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)283[M+H]+；HPLC方法C，6.26分钟(99.9％)；分析计算值C18H22N2O·2HClC，60.85；H，6.81；N，7.88实测值C，60.92；H，6.85；N，7.81.
实施例8(a)顺式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚(b)反式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚，为游离碱(1.5g，34％)
mp145-148℃；IR(KBr)3296，2930，1612cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(br s，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.93(d，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，6.63(d，J＝9Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.78(m，1H)，2.66(m，4H)，2.33(m，1H)，1.72-1.35(m，8H)；CI-MS(甲烷)(m/z)326[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C21H27NO2，326.2120；实测值326.2118；HPLC方法A，5.81分钟(99.7％)；方法B，11.12分钟(99.2％)；分析计算值C21H27NO2·0.25H2OC，76.44；H，8.40；N，4.25.实测值C，76.38；H，8.33；N，4.22.
分离反式-异构体(b)IUPAC反式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚，为游离碱(1.0g，18％)mp146-152℃；IR(KBr)3286，2926，1612cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.99(d，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.61(tt，J＝7，7Hz，2H)，2.60(tt，J＝7，7Hz，2H)，2.42(tt，J ＝9，2Hz，1H)，2.42(tt，J＝9，2Hz，1H)，1.93(br d，J＝9Hz，2H)，1.74(br d，J＝9Hz，2H)，1.35(dddd，J＝9，9，9，2Hz，2H)，1.11(dddd，J＝9，9，9，2Hz，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)326[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C21H27NO2，326.2120；实测值326.2129；HPLC方法A，5.69分钟(97.9％)；方法B，11.15分钟(97.8％)；分析计算值C21H27NO2·0.25H2OC，76.44；H，8.40；N，4.25.实测值C，76.38；H，8.23；N，4.24.
实施例94-[4-(5-苯基戊氨基)环己基]苯酚 分离4-[4-(5-苯基戊氨基)环己基]苯酚，为HCl盐(0.5g，7％)
mp252-260℃；IR(KBr)3243，2937，1613cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.31-7.14(m，5H)，6.97(d，J＝9Hz，2H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，3.01(m，1H)，2.96(m，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，2.39(m，2H)，2.17(m，2H)，1.83(m，2H)，1.73-1.38(m，10H)；CI-MS(甲烷)(m/z)338[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C23H31NO，338.2484；实测值，338.2480；HPLC方法A，6.61分钟(93.7％)；方法B，12.25分钟(98.7％)；分析计算值C23H31NO·HCl·0.25H2OC，72.99；H，8.66；N，3.70.实测值C，72.75；H，8.62；N，3.61.
实施例10(a)顺式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚(b)反式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)-环己基]苯酚，为HCl盐(0.44g，10％)mp194-198℃；IR(KBr)3274，1613，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.40-7.27(m，5H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.73(d，J＝9Hz，2H)，3.78-3.69(m，1H)，3.58-3.49(m，3H)，3.13-2.97(m，2H)，2.82-2.75(m，1H)，2.11-1.76(m，8H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.4，137.1，135.7，129.3，128.5，128.0，126.7，115.0，58.9，57.5，51.9，33.5，27.4，26.0，26.0；CI-MS(甲烷)(m/z)326[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H)+计算值C21H27NO2，326.2120；实测值326.2121；HPLC方法A，5.53分钟(99.2％)；方法B，10.36分钟(99.7％)；分析计算值C21H27NO2·HCl·0.25H2OC，68.84；H，7.84；N，3.82.
实测值C，69.07；H，7.85；N，3.73.
分离反式-异构体(b)反式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚，为HCl盐(0.28g，7％)mp191-198℃；IR(KBr)3316，2950，1615，1515cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.26(m，5H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，6.70(d，J＝9Hz，2H)，3.73(br d，J＝12Hz，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.31-3.23(m，1H)，3.01-2.98(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.68-1.48(m，4H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ129.2，128.4，127.2，126.6，115.0，57.6，57.1，53.5，41.5，33.5，31.9，28.5，28.3；CI-MS(甲烷)(m/z)326[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C21H27NO2，326.2120；实测值326.2122；HPLC方法A，5.43分钟(98.2％)；方法B，10.03分钟(98.3％)；分析计算值C21H27NO2·HCl·0.25H2OC，68.84；H，7.84；N，3.82.实测值C，68.61；H，8.07；N，3.66.
实施例11(a)顺式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚(b)反式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚，为游离碱(1.1g，31％)mp165-172℃；IR(KBr)3261，2933，1601cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(br s，1H)，7.39(t，J＝7，7Hz，3H)，7.03(t，J＝7，7Hz，2H)，6.98(d，J＝9H2，2H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，4.05(t，J＝6，6Hz，2H)，2.87(m，2H)，2.85(m，1H)，2.40(m，1H)，1.79-1.43(m，8H)；CI-MS(甲烷)(m/z)312[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C20H25NO2，312.1963；实测值312.1967；HPLC方法A，5.51分钟(98.7％)；方法B，9.95分钟(97.3％)；分析计算值C20H25NO2·0.125H2OC，76.58；H，8.11；N，4.42.实测值C，76.62；H，8.04；N，4.39.
分离反式-异构体(b)反式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚，为游离碱(0.5g，10％)
mp190-196℃；IR(KBr)3245，2926，1602cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.29(dd，J＝9，9Hz，2H)，6.99(d，J＝9Hz，2H)，6.93(d，J＝9Hz，2H)，6.64(d，J＝9Hz，2H)，4.00(t，J＝5Hz，2H)，2.92(t，J＝5Hz，2H)，2.51(tt，J＝11，2Hz，2H)，2.49(tt，J＝11，2Hz，2H)，2.01(br d，J＝11Hz，2H)，1.74(br d，J＝11Hz，2H)，1.42(dddd，J＝11，11，11，2Hz，2H)，1.14(dddd，J＝11，11，11，2Hz，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)312[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C20H25NO2，312.1963；实测值312.1953；HPLC方法A，5.36分钟(96.7％)；方法B，10.02分钟(97.3％)；分析计算值C20H25NO2·0.33H2OC，79.96；H，8.84；N，4.44.实测值C，79.82；H，8.84；N，4.14.
实施例12(a)顺式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚(b)反式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚，为双-HCl盐(0.56g，11％)mp261-268℃；IR(KBr)3158，2942，1636，1610，1515cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(d，J＝6Hz，2H)，8.04(d，J＝6Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，3.47-3.38(m，1H)，3.19-3.04(m，4H)，2.77-2.64(m，2H)，2.29-2.14(m，2H)，2.09-1.71(m，7H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ164.5，156.8，142.6，137.5，129.3，128.8，116.4，56.7，46.3，41.6，33.9，29.0，27.7，27.2；CI-MS(甲烷)(m/z)311[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C20H26N2O，311.2123；实测值311.2115；HPLC方法C，5.66分钟(97.8％)；方法D，13.03分钟(97.8％)；分析计算值C20H26N2O·2HCl·0.25H2OC，61.93；H，7.41；N，7.22.实测值C，61.74；H，7.51；N，7.06.
分离反式-异构体(b)反式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚，为马来酸盐(0.20g，4％)mp192-196℃；IR(KBr)2937，1516cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝6，Hz，2H)，7.34(d，J＝6，Hz，2H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，6.25(s，2H)，3.17(tt，J＝10，2Hz，1H)，3.09(t，J＝8Hz，2H)，2.88(t，J＝8Hz，2H)，2.47(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.47(d，J＝8Hz，2H)，2.10-1.91(m，4H)，1.55(dddd，10，10，10，2Hz，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)311[M+H)+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C20H26N2O，311.2123；实测值311.2110；HPLC[游离碱]方法C，6.68分钟(99.1％)；分析计算值C20H26N2O·C4H4O4C，67.59；H，7.09；N，6.57.实测值C，67.21；H，7.26；N，6.33.
实施例13反式-4-[4-((S)-1-甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚 分离反式-异构体反式-4-[4-((S)-1-甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚，为游离碱(0.7g，12％)mp183-187℃；IR(KBr)3287，2922，1612cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.15(m，5H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，2H)，2.82-2.64(m，3H)，2.49(tt，J＝12，3Hz，1H)，2.48(tt，J＝12，3Hz，1H)，1.94(br d，J＝12Hz，2H)，1.39(brd，J＝12Hz，2H)，1.38(dddd，J＝12，12，12，3Hz，2H)，1.19(d，J＝13Hz，3H)，1.09(dddd，J＝12，12，12，3Hz，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)310[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C21H27NO，310.2171；实测值310.2166；HPLC方法A，5.47分钟(99.8％)；方法B，10.49分钟(99.7％)；分析计算值C21H27NO·0.33H2OC，79.96；H，8.84；N，4.44.实测值C，79.82；H，8.84；N，4.14.
实施例14(a)顺式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚
(b)反式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚，为马来酸盐(2.05g，32％)mp158-162℃；IR(KBr)2943，1578，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，8.41(d，J＝5Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.25(s，2H)，3.41-3.55(m，1H)，3.09(t，J＝8Hz，2H)，2.78(t，J＝8Hz，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.03(d，J＝8Hz，2H)，1.95-1.77(m，8H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.1，155.4，149.4，147.4，136.12，135.8，135.6，127.7，123.5，114.9，53.5，44.3，29.0，27.1，26.9，25.8；CI-MS(甲烷)(m/z)311[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值·C20H26N2O，311.2123；实测值311.2111；HPLC[游离碱]方法C，6.55分钟(99.7％)，方法D；8.28分钟(98.6％)；分析计算值C20H26N2O·C4H4O4·0.25H2OC，66.88；H，7.13；N，6.50实测值C，66.90；H，7.04；N，6.32.
分离反式-异构体(b)反式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚，为马来酸盐(0.18g，3％)mp175-180℃；IR(KBr)2938，1617，1576，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，8.42(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，6.24(s，2H)，3.21-3.05(m，1H)，3.09(t，J＝8Hz，2H)，2.80(t，J＝8Hz，2H)，2.55-2.44(m，1H)，2.20(d，J＝8Hz，2H)，2.10-1.91(m，4H)，1.67-1.45(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)311[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C20H26N2O，311.2123；实测值311.2128；HPLC[游离碱]方法C，7.78分钟(99.3％)；方法D，7.24分钟(99.3％)；分析计算值C20H26N2O·C4H4O4·0.25H2OC，66.88；H，7.13；N，6.50.实测值C，66.96；H，7.10；N，6.30.
实施例15(a)顺式-4-[4-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基]苯酚(b)反式-4’-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基苯酚 分离顺式-异构体(a)顺式-4-[4-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基]苯酚，为马来酸盐(1.1g，14％)mp137-140℃；IR(KBr)2948，1581，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝5Hz，1H)，7.80(t，J＝6Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.25(s，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.13(t，J＝8Hz，2H)，2.95(t，J＝8Hz，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.18-2.07(m，2H)，2.00-1.75(m，8H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.2，159.9，155.4，148.9，136.7，135.6，127.6，122.9，121.5，114.9，53.4，44.6，34.1，27.1，25.9，25.1；CI-MS(甲烷)(m/z)311[M+H]+；HPLC[游离碱]方法C，8.67分钟(96.4％)；方法D，12.70分钟(97.9％)；分析计算值C20H26N2O·C4H4O4C，67.59；H，7.09；N，6.57.实测值C，67.51；H，7.07；N，6.54.
分离反式-异构体(b)反式-4’-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基苯酚，为马来酸盐(0.54g，7％)mp167-169℃；IR(KBr)2940，1576，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝5Hz，1H)，7.80(t，J＝6Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.30(t，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，6.25(s，2H)，3.21-3.09(m，3H)，2.93(t，J＝8Hz，2H)，2.54-2.53(m，1H)，2.30-1.90(m，6H)，1.65-1.46(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)311[M+H]+；HPLC[游离碱]方法C，4.87分钟(95.7％)；分析计算值C20H26N2O·C4H4O4C，67.59；H，7.09；N，6.57.实测值C，67.39；H，7.13；N6.37.
实施例16
IUPAC反式-N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酰胺 向反式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚(296mg，1.05mmol)的2N NaOH(5mL)溶液中加入过量乙酸酐。1小时后，将反应混合物倒入EtOAc(50mL)中。将有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(二氧化硅，9∶4∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到反式-N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酰胺(170mg，21％)，为rotomer的50∶50混合物mp227-235℃；IR(KBr)3200，2929，1650，1612cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，7.36-7.17(m，5H)，6.97(d，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.51(s，1H)，4.42(m，0.5H)，3.84(m，0.5H)，2.42-2.39(m，1H)，2.21(s，1.5H)，1.97(s，1.5H)，1.75-1.47(m，8H)；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HPLC方法A，8.79分钟(97.4％)；分析计算值C21H25NO2C，77.99；H，7.79；N，4.33.实测值C，77.61；H，7.76；N 4.21.
实施例17(a)反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)乙酰胺 按照类似于实施例16的方式，使反式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚与乙酸酐反应，得到反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)乙酰胺。收率(90mg，2％)
mp175-180℃；IR(KBr)3240，2929，1620，1590cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.30-7.17(m，5H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，6.69(dd，J＝9，2Hz，2H)，3.37(m，1H) 3.25(m，4H)，2.61(m，2H)，2.41(m，1H)，2.10(s，3H)，1.87-1.75(m，4H)，1.72-1.46(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)352[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C23H29NO2，352.2276；实测值352.2278；HPLC方法A，12.08分钟(97.3％)；方法B，16.36分钟(98.9％)；分析计算值C23H29NO2·0.75H2OC，75.67；H，8.43；N，3.84.实测值C，75.40；H，7.93；N，3.78.
实施例18反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基-N-(3-苯基丙基)氨基甲酸甲酯 向搅拌的反式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚(0.40g，1.3mmol)的2N NaOH(5mL)与THF(5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.12mL，1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入氯甲酸甲酯(0.05mL，0.65mmol)，继续搅拌另外2小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(二氧化硅，97∶3 MeOH/CH2Cl2)，得到反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)氨基甲酸甲酯，为不完全白色固体(0.068g，14％)
mp128-133℃；IR(KBr)3403，2923，1673，1518cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.15(m，5H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，2H)，3.91-3.78(m，1H)，3.67(s，3H)，3.25-3.13(m，2H)，2.61(t，J＝8Hz，2H)，2.40-2.29(m，1H)，1.95-1.45(m，10H)；CI-MS(甲烷)(m/z)368[M+1]+；HRMS-API(m/z)[M+1]+(计算值C23H29NO3，368.2225；实测值368.2227；HPLC方法A，13.78分钟(85.2％).
实施例19反式-N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]氨基甲酸甲酯 按照实施例18所述程序，从反式-4-(4-苄氨基-环己基)苯酚和氯甲酸甲酯制备反式-N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]氨基甲酸甲酯，收率(175mg，29％)mp61-66℃；IR(KBr)3368，2930，1670，1614cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.34-7.17(m，5H)，6.97(d，J＝9Hz，2H)，6.64(d，J＝9Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.62(m，1H)，3.32(s，3H)2.51(m，1H)，1.75-1.41(m，8H)；CI-MS(甲烷)(m/z)340[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C21H25NO3，340.1912；实测值340.1908；HPLC方法A，10.30分钟(98.6％)；方法B，16.58分钟(99.6％)；分析计算值C21H25NO3·0.125H2OC，73.82；H，7.45；N，4.10.实测值C，73.72；H，7.58；N，3.98.
实施例204-{4-[甲基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚 在N2气氛下，向冰冷的搅拌的反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)氨基甲酸甲酯(0.30g，0.82mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(95％粉末，0.034g，0.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。加入LAH(95％粉末，0.07mg，1.8mmol)，继续搅拌14小时。然后向反应混合物缓慢加入H2O(2mL)使反应骤停。使混合物在EtOAc与H2O之间分配，含水层用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(二氧化硅，9∶1 MeOH∶CH2Cl2)，得到反式-4-{4-[甲基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚(0.19g，70％)，为不完全白色固体IR(薄膜)2931，1613，1515cm-1；51HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-7.11(m，5H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，6.67(d，J＝8Hz，2H)，2.69-2.49(m，5H)，2.41-2.31(m，1H)，2.30(s，3H)，2.00-1.78(m，6H)，1.55-1.34(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C22H29NO，324.2327；实测值324.2333；HPLC方法A，7.82分钟(99.8％)；方法B，13.89r分钟(99.7％)；分析计算值C22H29NO·0.25H2OC，80.57；H，9.07；N，4.27.实测值C，80.51；H，8.83；N，4.27.
实施例21反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-3-苯基丙酰胺 将冰冷的氢化肉桂酸(0.20g，1.3mmol)、Et3N(0.20mL，1.4mmol)与氯甲酸乙酯(0.13mL，1.3mmol)的THF(20mL)溶液在N2气氛下搅拌5分钟。加入反式-4-(4-羟基苯基)环己胺5(0.25g，1.3mmol)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。经过快速色谱纯化(二氧化硅，90∶2∶1 CH2Cl2∶EtOAc∶MeOH至9∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到IUPAC反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-3-苯基丙酰胺(140mg，32％)，为不完全白色固体mp201-206℃；IR(KBr)3298，2931，1638，1514cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-7.13(m，5H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，3.71-3.49(m，1H)，2.90(t，J＝7Hz，2H)，2.44(t，J＝7Hz，2H)，2.41-2.31(m，1H)，1.95-1.78(m，4H)，1.58-1.42(m，2H)，1.35-1.19(m，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)324[M+H)+；HRMS-API(m/z)[M+H]+(计算值C21H25NO2，324.1963；实测值324.1962；HPLC方法A，10.88分钟(97.5％)；方法B，13.57分钟(99.4％)；分析计算值C21H25NO2·0.25H2OC，76.91；H，7.84；N，4.27.实测值C，77.04；H，7.84；N，3.88.
实施例22反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-2-甲基-2-苯氧基-丙酰胺 步骤1按照Corey等，J.Am.Chem.Soc.1969；914782的程序制备2-甲基-2-苯氧基丙酸6。向冰冷的搅拌的粉末状NaOH(3.2g，80mmol)的丙酮(40mL)悬液中加入苯酚(1.88g，20mmol)，然后加入1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇水合物(7.82g，40mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。将混合物用H2O稀释，用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层用2N HCl洗涤，然后用饱和NaHCO3萃取(2x)。合并含水萃取液，用EtOAc洗涤一次，用2NHCl酸化，然后用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，用饱和NaCl洗涤一次，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化，得到6(1.36g，38％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(t，J＝8Hz，2H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，1.52(s，6H).
步骤2反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-2-甲基-2-苯氧基丙酰胺按照实施例5所述程序使反式-1-氨基-4-(4-羟基苯基)-环己烷5与6反应，得到反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-2-甲基-2-苯氧基丙酰胺(0.40g，86％)mp114-117℃；IR(KBr)3355，2930，1654，1515cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-7.22(m，2H)，7.05-6.80(m，3H)，6.90(br d，J＝8Hz，2H)，6.68(br d，J＝8Hz，2H)，3.83-3.71(m，1H)，2.48-2.32(m，1H)，2.0-1.8(m，4H)，1.5(s，6H)，1.61-1.30(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)354[M+1]+；HRMS-API(m/z)[M+1]+计算值C22H27NO3，354.2069；实测值354.2058；HPLC方法A，12.22分钟(95.1％)；方法B，8.70分钟(96.9％)；分析计算值C22H27NO3·0.25H2OC，73.82；H，7.74；N，3.91.实测值C，73.46；H，7.76；N，3.80.
实施例23反式-4-[4-(3-苯基丙-2-炔基氨基)环己基]苯酚 步骤11-苯基-2-丙炔-1-基甲磺酸酯。在N2气氛下，向冰冷的1-苯基-2-丙炔-1-醇(0.50g，3.8mmol)的THF(15mL)溶液中加入Et3N(0.78mL，5.7mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.35mL，4.5mmol)。15分钟后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用2N HCl、H2O、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到甲磺酸酯7(0.79mg，100％)，使用时无需进一步纯化。
步骤2反式-4-[4-(3-苯基丙-2-炔基氨基)环己基]苯酚。将反式-4-(4-羟基苯基)环己胺5(0.35g，1.8mmol)与甲磺酸酯7(0.32g，1.5mmol)在THF(15mL)中的混合物在N2下回流17小时。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，用H2O和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(二氧化硅，99∶1 CHCl3∶MeOH至97∶3 CHCl3∶MeOH)，转化为马来酸盐，得到反式-4-[4-(3-苯基丙-2-炔基氨基)环己基]苯酚(160mg，26％)，为白色固体mp171-179℃；IR(KBr)2938，1700，1516cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.52-7.35(m，5H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，6.69(d，J＝8Hz，2H)，6.25(s，2H)，4.21(s，2H)，3.45-3.35(obs m，1H)2.52-2.42(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)，2.05-1.60(m，2H)，1.67-1.48(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)306[M+H]+；HPLC方法A，7.63分钟(97.9％)；方法B，14.01分钟(97.6％)；分析计算值C21H23NO·C4H4O4C，71.24；H，6.46；N，3.32.实测值C，71.21；H，6.51；N，3.22.
实施例24反式-4-[4-(3-苯基丙-2-炔基氨基)环己基]苯酚 步骤1将苯硫基乙酸(0.22g，1.3mmol)、胺5(0.25g，1.3mmol)、EDC(0.31g，1.6mmol)与HOBT(0.18g，1.3mmol)的DMF(5mL)溶液在N2气氛下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。经过快速色谱纯化(二氧化硅，9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到所需的酰胺(0.27g，61％)CI-MS(甲烷)m/z＝342[M+H]+。
步骤2在N2气氛下，向磁搅拌的酰胺(0.27g，0.78mmol)的THF(5mL)悬液中加入DIBAL-H(1.6mL，1M THF溶液，1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流。回流1小时后，加入另外的DIBAL-H(1.6mL，1M THF溶液，1.6mmol)，将反应混合物在回流下搅拌过夜。加入另外的DIBAL-H(0.8mL，1M THF溶液，0.8mmol)，4小时后，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物缓慢加入MeOH(50mL)使反应骤停，将所得混合物在回流下加热15分钟。过滤除去剩余固体，在减压下浓缩滤液。经过快速色谱纯化(二氧化硅，95∶5CH2Cl2∶MeOH)，得到反式-4-[4-(3-苯基丙-2-炔基氨基)环己基]苯酚(0.11g，41％)，为白色固体mp131-136℃，IR(KBr)2921，1611，1592，1514cm-1；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.42-7.19(m，5H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，6.67(d，J＝9Hz，2H)，3.08(t，J＝7Hz，2H)，2.83(t，J＝7Hz，2H)2.51(tt，J＝15，3Hz，1H)，2.39(tt，J＝15，3Hz，1H)，1.98(br d，J＝12Hz，2H)，1.83(br d，J＝12Hz，2H)，1.50(dddd，J＝15，15，15，3，2H)，1.22(dddd，J＝15，15，15，3Hz，2H)CI-MS(甲烷)(m/z)328[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C20H25NOS，328.1735；实测值328.1746；HPLC方法A，7.69分钟(97.9％)；方法B，14.13分钟(99.7％)；分析计算值C20H25NOSC，72.36；H，7.74；N，4.22.实测值C，72.70；H，7.73；N，4.21.
实施例25反式-4-[4-(2-苯氨基乙氨基)环己基]苯酚 向搅拌的4-(4-羟基苯基)环己烷酮(1.0g，5.3mmol)的2-丙醇(40mL)与THF(20mL)溶液中加入N-苯基乙二胺(0.72g，5.3mmol)和3A分子筛。3小时后，加入硼氢化钠(0.27g，7.3mmol)，将反应混合物搅拌过夜。用MeOH使反应骤停，通过C盐过滤，在减压下浓缩滤液。产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，转化为马来酸盐。从MeOH/Et2O中重结晶，得到反式-4-[4-(2-苯氨基-乙氨基)环己基]苯酚(0.31g，14％)，为黄色固体mp180-184℃；IR(KBr)3368，2945，2863，1516cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.40(br s，2H)，7.15-7.00(m，4H)，6.70-6.55(m，5H)，6.02(s，2H)，5.65(br s，1H)，3.40-3.25(m，2H)，3.20-3.10(m，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.50-1.35(m，4H)；API-MS(m/z)311[M+H]+；HPLC方法A，7.38分钟(99.1％)；方法B，13.29分钟(99.1％)；分析计算值C20H26N2O·C4H4O4C，67.59；H，7.09；N，6.57.实测值C，67.38；H，7.01；N 6.55.
实施例26反式-4-{4-[N-乙基-N-(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚
向搅拌的反式-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)乙酰胺(282mg，0.80mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入LiAlH4(1.2mL，1M Et2O溶液，1.2mmol)。18小时后，加入H2O(2mL)、2N NaOH(4mL)与饱和NaCl(2mL)的混合物使反应骤停。将所得混合物用Et2O(100mL)稀释，过滤所得混合物。将滤液干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到反式-4-{4-[N-乙基-N-(3-苯基丙基)-氨基]环己基}苯酚(130mg，48％)，为白色固体mp192-194℃；IR(KBr)3197，2939，1614，1516cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.16(brs，1H)，7.35-7.23(m，5H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，3.35-3.12(m，5H)，2.68(q，J＝5，2Hz，2H)，2.42(tt，J＝9，2Hz，1H)，2.12(br d，J＝9Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.87(br d，J＝9Hz，2H)，1.63(dddd，J＝9，9，9，2Hz，2H)，1.53(dddd，J＝9，9，9，2Hz，2H)，1.27(t，J＝5Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)338[M+H]+；HPLC方法A，8.80分钟(97.8％)；方法B，10.66分钟(99.9％)；分析计算值C23H31NO·HCl·0.125H2OC，73.43；H，8.64；N，3.72.实测值C，73.36；H，8.75；N，3.56.
实施例27反式-4-{4-[N-异丙基-N-(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚 向搅拌的反式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚与丙酮(2mL)在THF∶MeOH的2∶1混合物(10mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(153mg，2.42mmol)。将反应混合物加热至60℃，加入乙酸保持酸度。将混合物搅拌过夜，用2N NaOH使反应骤停，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到反式-4-{4-[N-异丙基-N-(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚(130mg，48％)，为白色固体
mp146-154℃；IR(KBr)3198，2941，1613cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δor sδ7.32-7.21(m，5H)，6.98(d，J＝8Hz，2H)，6.66(d，J＝8Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.28(m，2H)3.10(m，2H)，2.66(m，2H)，2.48(m，1H)，2.04(m，1H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)，1.83(m，2H)，1.49(m，2H)，1.24(d，J＝8Hz，3H)，1.19(d，J＝8Hz，3H)；CI-MS(甲烷)(m/z)352[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C24H33NO，352.2640；实测值，352.2637；HPLC方法A，6.37分钟(95.3％)；方法B，10.85分钟(100％)；分析计算值C24H33NO·HCl·0.5NaClC，69.09；H，8.21；N，3.36.实测值C，69.33；H，8.32；N，3.22.
实施例28反式-4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)丙氨基]环己基}苯酚 向搅拌的胺5(0.30g，1.6mmol)与3-(4-甲氧基苯基)丙醛(0.26g，1.6mmol)的MeOH(5mL)与1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.47g，2.2mmol)。4小时后，在减压下除去溶剂。使产物在EtOAc与H2O之间分配，摇动混合物，直至多数固体溶解。将有机溶液用饱和NaHCO3洗涤，过滤，然后用含有少量饱和NaCl的1N HCl混合物洗涤。过滤收集所生成的沉淀。从MeOH中重结晶，得到HCl盐，反式-4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)丙氨基]环己基}苯酚(0.22g，62％)，为白色固体mp235-241℃；IR(KBr)1514，1249，1033cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.79(brs，2H)，7.16，7.00，6.88，和6.67(all d，J＝8.4Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.03(m，1H)，2.88(m，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.12(brd，J＝12.1Hz，2H)，2.12(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，1.83(br d，J＝12.3Hz，2H)，1.53-1.35(m，4H)；CI-MS(甲烷)(m/z)340[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C22H29NO2，340.2276；实测值340.2273；HPLC方法A，7.76分钟(99.4％)；方法B，14.04分钟(99.9％)；分析计算值C22H29NO2·HCl·0.125H2OC，69.87；H，8.06；N，3.70.实测值C，69.77；H，7.71；N，3.60.
实施例294-{4-[苄基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚 步骤1将1(10g，0.05mol)与苄胺(5.75mL，0.05mol)在甲苯(150mL)中的混合物在迪安-斯塔克条件下加热3小时。将溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩。加入2-PrOH(100mL)，在回流下加热混合物直至全部固体溶解。将该溶液在冰浴中冷却，加入硼氢化钠(3g，0.079mol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入甲醇(100mL)，继续搅拌1小时。将混合物用2N HCl酸化，然后在水与Et2O之间摇动。反式-异构体9从溶液中沉淀出来，收率(9.35g，59％)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.26(br s，2H)，9.14(br s，1H)，7.60(dd，J＝8，2Hz，2H)，7.40-7.48(m，3H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，3.05(m，1H)，2.49(tt，J＝12，4Hz，1H)，2.25(br d，J＝11Hz，2H)1.85(br d，J＝12Hz，2H)，1.61(dddd，J＝12，12，12，3Hz，2H)，1.42(dddd，J＝12，12，12，3Hz，2H).
步骤2向氢化肉桂酸(1.0g，6.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入DMF(5滴)和草酰氯(0.7mL，8.0mmol)。搅拌30分钟后，缓慢加入DMF(10mL)。当气体的剧烈放出平息后，在减压下除去CH2Cl2。加入化合物9(1.0g，3.2mmol)和三乙胺(1.7mL，12.2mmol)，将混合物加热至80℃。1小时后，加入三乙胺(1.0mL，7.2mmol)，继续加热1小时。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc与2N HCl之间分配。将有机层用2N HCl、水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH(20mL)，加入K2CO3(0.5g)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释，然后用2N HCl酸化。将有机层用2N HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(4∶1至3∶1至2∶1己烷∶EtOAc)，得到10(0.86g，66％)，为异构体混合物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.70-7.40(m，14H)，4.63(m，1H)，4.62和4.40(均为s，2H)，3.73(m，1H)，3.09和2.98(均为t，J＝7Hz，2H)，2.70和2.55(均为t，J＝7Hz，2H)，2.33(m,1H)，1.30-1.95(m，8H).
步骤3将酰胺10(0.86g，2mmol)与BH3.SMe2(2mL，2M THF溶液，4mmol)的THF(20mL)溶液在室温下搅拌过夜，然后在回流下加热15分钟。冷却至室温后，加入MeOH(20mL)，在减压下浓缩混合物。加入MeOH(20mL)，然后加入浓HCl(0.5mL)，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于MeOH(20mL)和再浓缩两次。产物从MeOH(5mL)中重结晶。将产物溶于热的MeOH∶CHCl3混合物，所得溶液用稀NaHCO3中和。将游离的胺萃取到CHCl3中。将有机溶液干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂CHCl3至98∶2 CHCl3∶MeOH)，然后转化为HCl盐，得到4-{4-[苄基-(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚(0.62g，68％)，为白色固体
mp259-264℃；IR(KBr)1613，1515，1225cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.58(br s，1H)，9.12(br s，1H)，7.57(dd，J＝6，2Hz，1H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.45(d，J＝6，1H)，7.28((t，J＝7Hz，2H)，7.19(t，J＝7Hz，1H)，7.16(d，J＝7Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，2H)，4.46(dd，J＝13，4Hz，1H)，4.24(dd，J＝13，7Hz，1H)，3.35-3.40(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，2.99(br t，J＝11Hz，1H)，2.40-2.60(m，3H)，2.17(d，J＝11Hz，2H)，1.96-2.06(m，1H)，1.88(d，J＝11Hz，2H)，1.68-1.86(m，3H)，1.42-1.52(m，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)400[M+H]+；HPLC方法A，7.52分(96.5％)；方法B，11.25分(＞99％)；分析计算值forC28H33NO·HClC，77.13；H，7.86；N，3.21.实测值C，76.78；H，8.09；N，3.14.
实施例304-{4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}苯酚 向搅拌的4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚(0.35g，1.13mmol)的MeOH(10mL)、水(1mL)与CH2Cl2(5mL)溶液中加入对-甲醛(0.17g，5.62mmol)。将反应混合物搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.58mmol)，继续搅拌过夜。加入固体NaOH，直至溶液变澄清。加入硅胶，在减压下除去溶剂。经过快速色谱纯化(10∶1CH3Cl∶MeOH)，得到4-{4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}苯酚(264mg，72％)，为白色固体mp216-220℃；IR(KBr)3149，2936，1599cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.14(brs，1H)，7.34(dd，J＝9，9Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，5H)，6.68(d，J＝9Hz，2H)，4.42(br s，2H)，3.61-3.33(m，3H)，2.82(s，3H)，2.92(t，J＝5Hz，2H)，2.49(tt，J＝10，2Hz，1H)，2.19(dd，J＝10，2Hz)，1.88(br d，J＝10Hz，2H)，1.74(dddd，J＝10，10，10，2Hz，2H)，1.47(dddd，J＝10，10，10，2Hz，2H)；CI-MS(甲烷)(m/z)326[M+H]+；HPLC方法A，5.64r分(95.3％)；方法B，9.63分(99.2％)；分析计算值forC24H33NO·HClC，69.69；H，7.80；N，3.87.实测值C，69.44；H，7.81；N，3.80.
实施例312-氨基甲基-4-{4-[乙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚 (Stokker G.E.，Deana A.A.，deSolms S.J.，Schultz E.M.，Smith R.L.，Cragoe E.J.Jr.，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1980；231414)将HOAc与H2SO4(1mL，9∶1，v∶v)的混合物冷却至10℃。分批加入4-{4-[乙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚(200mg，0.53mmol)和2-氯-N-(羟甲基)乙酰胺(66mg，0.53mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌16小时。将混合物倒在冰(1g)上，加入水(10mL)。在减压下浓缩后，加入EtOH与HCl的混合物(6.5mL，10∶3，v∶v)，将混合物在回流下加热1.5小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。经过快速色谱纯化(二氧化硅，90∶10∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，然后生成HCl盐，得到2-氨基甲基-4-{4-[乙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚(65mg，28％)，为黄色固体mp168-173℃；IR(KBr)2940，1510，1453cm-1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.16(br s，1H)，9.96(s，1H)，8.1(br s，2H)，7.35-7.17(m，6H)，7.06(dd，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，3.90(br d，J＝5Hz，2H)，3.45-2.98(m，4H)，2.71-2.65(m，2H)，2.52-2.39(m，2H)，2.19＝2.10(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.70-1.49(m，4H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)API-MS(甲烷)(m/z)367[M+H]+；HRMS-API(m/z)[M+H]+计算值C24H34N2O，367.2749；实测值367.2741；分析计算值C24H34N2O·2HCl·H2OC，64.93；H，8.29；N，6.31.实测值C，64.90；H，8.53；N，6.09.
NMDA受体亚单位的电生理测定法RNA的制备使用编码NR1A、NR2A、NR2B与NR2C大鼠NMDA受体亚型的cDNA克隆体(参见Moriyoshi等，Nature(自然)(Lond.)，1991；35431-37；Kutsuwada等，Nature(自然)(Lond.)，1992；35836-41；Monyer等，Science(科学)(Washington，D.C.)，1992；2561217-1221；Ikeda等，FEBSLett.(欧洲生化学会联合会通讯)，1992；31334-38；Ishii等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)1993；2682836-2843关于这些克隆体或它们的小鼠同系物的细节)。利用常规的DNA纯化技术，将克隆体转化到适当的宿主细菌内，进行质粒的制备。通过cRNA的限制酶消化作用使每种克隆体的样本线性化，cRNA是用T3RNA聚合酶合成的。将cRNA稀释至400ng/μL，每1μL贮存在-80℃下直至注射。
非洲蟾蜍卵母细胞表达系统将成熟的雌性有爪蟾蜍用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分钟)，手术切除2至4个卵巢叶。从仍然被包络卵巢组织所包围的卵巢切开处于第IV-VI发育阶段的卵母细胞(Dumont J.N.，J.Morphol.(形态学杂志)，1972；136153-180)。向被卵泡围绕的卵母细胞微量注射NR1A∶NR2A、2B或2C的1∶1混合物；注射1至10ng编码每种受体亚单位的RNA。单独注射~20ng编码RNA的NR1A。将卵母细胞贮存在Barth培养基中，其中含有(按mM计)NaCl，88；KCl，1；CaCl2，0.41；Ca(NO3)2，0.33；MgSO4，0.82；NaHCO3，2.4；HEPES 5，pH7.4；以及0.11mg/mL硫酸庆大霉素。卵母细胞仍然为包络卵巢组织所包围，Barth培养基补充有0.1％牛血清。在注射后1至2天，通过胶原酶的处理(0.5mg/mL Sigma I型0.5-1小时)去除卵母细胞的卵泡(Miledi和Woodward，J.Physiol.(生理学杂志)(Lond.)，1989；416601-621)，随后贮存在无血清培养基中。
在注射后3至21天之间，利用常规的双电极电压钳(DaganTEV-200)进行电记录(Woodward等，Mol.Pharmacol.(分子药理学)，1992；4189-103)。将卵母细胞置于0.1mL记录舱内，连续灌注(5-15mL/min)蛙的林格氏溶液，其中含有(按mM计)NaCl，115；KCl，2；BaCl2，1.8；HEPES，5；pH7.4。通过浴灌注法用药。利用表达NMDA受体的不同亚单位组合的卵母细胞，通过谷氨酸盐(100μM)和甘氨酸(1-100μM)的共同用药激活NMDA电流。通过测量由递增浓度的拮抗剂诱导的电流减少，评估新拮抗剂对由固定浓度谷氨酸盐和甘氨酸引起的反应的抑制效力。
浓度-抑制曲线与方程1相匹配。
I/I对照＝1/(1+[拮抗剂]/10-pIC50)n) 方程1其中I对照是由单独的激动剂激发的电流，pIC50＝-logIC50，IC50是拮抗剂产生一半最大抑制作用的浓度，n是斜率因子(De Lean等，Am.J.Physio.(美国生理学杂志)，1978；235E97-102)。匹配性的不完整曲线分析是不可靠的，通过曲线的直线部分的简单回归，计算IC50值(OriginMicrocal Software)。
电生理测定结果列在表1-4中。
6-OHDA-损害大鼠测定法使用被6-羟基多巴胺损害的大鼠(参见Ungerstedt U.，Arbuthnott G. W.，Quantitative recording of rotationalbehavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of thenigrostraiatal dopamine system.Brain Res.(脑研究)，1971；24(3)485-93)。将成年雄性Sprague-Dawley大鼠用水合氯醛麻醉，向右前脑内侧束输注8μg 6-羟基多巴胺HBr(6-OHDA)，实现黑质纹状体多巴胺系统的单侧损害。在手术前30分钟预处理大鼠，腹膜内(IP)给以地昔帕明HCl 25mg/kg，以保护去甲肾上腺素能神经元，和IP给以帕吉林25mg/kg，以加强6-OHDA的作用。手术后最少3骤，评估由皮下(SC)给药的阿朴吗啡HCl 50μg/kg诱发的转动行为。本实验仅采用证明超过100次反转/小时的大鼠。
利用自动旋转计系统(Rotorat Rotational Activity System，MED Associates，Georgia，VT)测量转动行为。评估抗震颤麻痹活性，作为化合物加强由L-DOPA甲酯10mg/kg SC 6小时诱发的反向旋转的能力。实验是利用交叉方式进行的，其中每只大鼠按随机顺序接受载体加L-DOPA或者供试化合物加L-DOPA。每隔7天测试大鼠。在口服化合物的实验中，对大鼠禁食16小时。利用成对t检验进行治疗组之间的统计学分析。结果报告在表1中，以化合物产生与仅接受L-DOPA的大鼠相比统计学显著的总反向旋转增加所需的最低有效剂量(MED)表示。表1 表2 表2(续) 表3 表4
本文例证的发明、例如所列举的式I-IV化合物、和帕金森氏病治疗的叙述构成优选的实施方式，不过还有很多其他可能。所引述的式I-IV化合物和优选的使用方法不应以任何方式限制或约束所要求保护的发明的完整范围。本文不打算列举所有可能的发明等价方式或分支。本文所用的术语被理解为仅供描述，而非限制。例如，术语“帕金森氏病”仅仅是术语“神经变性疾病”的描述而非限制。
权利要求
1.式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是被1-3次取代的或未取代的芳基或被1-3次取代的或未取代的杂芳基，该杂芳基是5至14个原子的，具有1至2个选自N、O和S的杂原子；其中取代基选自Z是 其中V是-(CH2)n-、 -S(O)-或-S(O)2-，W是-(CH2)n-、 -S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-、-C≡C-、或entgegen或zusammen-CH(R1)＝CH(R2)-，d是1至2的整数，n是1至6的整数，q是0至6的整数，R1和R2独立地选自由氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基或N(R4)(R5)组成的组，其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基烷基、羟基烷基和硫代烷基；R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；Y是氢键供体基团；X独立地选自氢或吸电子基团；*表示顺式或反式或其混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；Z是如权利要求1所定义的和进一步的基团，由此Ar和式I中的氮原子被2至4个原子分隔开；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
5.根据权利要求1的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；Z是 或-C≡C-(CH2)2-其中m是整数1至3；R是氢、甲基或C(O)CH3；Y是氢键供体基团，该基团是OH；X是氢；*表示反式。
6.根据权利要求1的化合物，选自4-{4-[乙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；4-{4-[异丙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；顺式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(4-苯基丁氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；4-(4-苯乙氨基环己基)苯酚；反式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚；顺式-4-(4-苄氨基环己基)苯酚；反式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚；顺式-4-{4-[2-(4-氟苯基)乙氨基]环己基}苯酚；反式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-((R)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-((S)-1-甲基-3-苯基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚；顺式-4-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯酚；反式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚；顺式-4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己基}苯酚；4-[4-(5-苯基戊氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(2-苯氧基乙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-吡啶-4-基丙氨基)环己基]苯酚；4-[4-((S)-1-甲基-2-苯基乙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-吡啶-3-基丙氨基)环己基]苯酚；反式-4-[4-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基]苯酚；顺式-4-[4-(3-吡啶-2-基丙氨基)环己基]苯酚；N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酰胺；N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)乙酰胺；N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-N-(3-苯基丙基)氨基甲酸甲酯；N-苄基-N-[4-(4-羟基苯基)环己基]氨基甲酸甲酯；4-{4-[甲基-(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-3-苯基丙酰胺；N-[4-(4-羟基苯基)环己基]-2-甲基-2-苯氧基丙酰胺；4-[4-(3-苯基丙-2-炔基氨基)环己基]苯酚；4-[4-(2-苯硫基乙氨基)环己基]苯酚；4-{4-[3-(4-甲氧基苯基)丙氨基]环己基}苯酚；4-{4-[苄基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚；4-{4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环己基}苯酚；和2-氨基甲基-4-{4-[乙基(3-苯基丙基)氨基]环己基}苯酚。
7.根据权利要求1的化合物，是式II化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是芳基或杂芳基，该杂芳基是5至14个原子的，具有1至2个选自N、O和S的杂原子；T是 其中U是-CH2-、 -S(O)-或-S(O)2-，A是-CH2-、 -S(O)-或-S(O)2-，t是1至3的整数，R1和R2独立地选自氢、烷基、OH、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、胍基、(氨基羰基)烷基-、羧基烷基-、(甲硫基)-烷基-或N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基烷基、氨基烷基、羟基烷基或硫代烷基，R3是氢、烷基、OH或芳烷基，R是氢、烷基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NHR6、芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基(羟基)烷基、羧基烷基或OH，其中R6是烷基或芳烷基；Y是氢键供体基团；X独立地选自氢或吸电子基团；*表示顺式或反式或其混合物。
8.根据权利要求7的化合物，其中Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组。
9.根据权利要求7的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
10.根据权利要求7的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；Ar和携带R的氮原子被3或4个原子分隔开；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示反式。
11.根据权利要求7的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；T是 或 R是氢或甲基；Y是氢键供体基团，该基团是OH；X是氢；*表示反式。
12.根据权利要求7的化合物，也就是4-[4-(2-苯氨基乙氨基)环己基]苯酚。
13.根据权利要求1的化合物，是式III化合物
14.根据权利要求1的化合物，是式IV化合物
15.根据权利要求1的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示顺式。
16.根据权利要求7的化合物，其中Ar是未取代或取代的苯基；Y是氢键供体基团，选自由OH、杂环、NH2、SH和NHR7组成的组，该杂环是羧酸或酰胺等排物，其中R7是烷基、芳烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NHR8、SO2R8或SO2NHR8，R8是烷基、芳烷基或芳基；X独立地选自氢或吸电子基团，后者选自由卤素、硝基、氰基、氨基烷基、CF3、C(O)CH3和卤代烷基组成的组；*表示顺式。
17.可用于治疗应答于N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型的选择性阻滞的病症的药物组合物，所述病症可选地例如中风、脑缺血、创伤、低血糖、神经变性病症、焦虑、抑郁、偏头痛、惊厥、氨基糖苷类抗生素诱发的听力丧失、精神病、青光眼、CMV视网膜炎、鸦片类耐受或戒断、慢性疼痛或尿失禁，该组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂和治疗有效量的至少一种权利要求1或权利要求7的化合物。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中该神经变性病症是帕金森氏病。
19.根据权利要求17的药物组合物，进一步包含多巴胺激动剂或其前体，其含量有效治疗帕金森氏病。
20.治疗哺乳动物应答于N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型的选择性阻滞的病症的方法，该方法包含以单元剂型给以至少一种由权利要求1的式I或权利要求7的式II代表的化合物。
21.根据权利要求20的方法，其中该病症是帕金森氏病。
22.根据权利要求20的方法，进一步包含对患有帕金森氏病的哺乳动物给以单位剂型的任意一种式I-IV化合物。
全文摘要
描述了式I和式II化合物及其药学上可接受的盐。式I和II化合物是NMDA受体通道复合体的拮抗剂，可用于治疗脑血管病症，例如脑缺血、心搏停止、中风和帕金森氏病。
文档编号C07C215/56GK1441773SQ01808644
公开日2003年9月10日 申请日期2001年4月24日 优先权日2000年4月26日
发明者R·J·迪奥拉奇奥, S·S·尼卡姆, I·L·斯克特, B·A·谢尔, L·D·外斯 申请人:沃尼尔·朗伯公司