专利名称：Nmda受体配体的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式的化合物 其中R为a)-C(O)(CH2)nC(O)OH，b) 其中R1为-N(R2)(R3)且R2/R3各自独立地为氢或低级烷基，或为环状叔胺，任选被低级烷基取代，c)-P(O)(OH)2，或d)为-C(O)(CH2)nNHC(O)(CH2)nN(R2)(R3)；以及n为1，2，3或4；及其可药用酸加成盐。
已经发现式I的这些化合物可以用作下式化合物的前药 后者为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型选择性阻断剂。
前药在大多数情况下为母体药物分子的药理上无活性衍生物，所述衍生物要求在体内自发或酶催转化以释放活性药物且与该母体药物分子相比改进了输送性能。已经发现对在其目标位点发出所需治疗响应具有最佳结构构型和物理化学性能的分子不一定具有最好的分子形式和将其输送到其最终作用点的性能。通常而言，仅少部分给药的剂量达到目标区域且因为大多数试剂也与非目标位点相互作用，无效的输送可能导致不希望的副作用。这一许多药物分子的输送和现场作用特征不同的事实是药物生物可逆化学衍生的基本原因，即前药形成是通常可以达到药物总体效力显著改进的方式。设计前药以克服与母体药物分子有关的药物和/或药物动力学方面的问题，否则会限制药物的临床应用性。
近年来，已经开发了几种类型的生物可逆衍生物来用于设计前药。使用酯作为含有羧基或羟基官能团的药物的前药类型是最流行的。进一步公知肽、4-咪唑啉酮等的前药衍生物，如《未来药物》，1991，16(5)，443-458所述，或N-氧化物，如US5,691,336所述。
然而，前药的优点在于其物理性能，如与母体药物相比增加的水溶性以便在生理pH下胃肠外给药，或其增加从消化道的吸收，或其可提高药物的长期储存稳定性。
式II化合物在生理pH下的水溶性有限，不能进行药团注射。因此有用的是发现式II化合物的衍生物以使这些化合物适于胃肠外和肌内施用。
已经发现式I化合物符合良好前药的所有要求。具体而言，已经发现其在生理pH下的溶解性比母体化合物要高高达10倍，在室温下的溶液稳定性高达48小时且在血浆中快速水解。
如前所述，式II化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型选择性阻断剂，其在调节神经元活性和粘性中起着关键的作用，这使得它们成为介导CNS发育过程(包括学习和记忆形成和功能)的关键角色。
在急性和慢性形式的神经变性的病理状态下，NMDA受体过度兴奋(overactivation)是引发神经元细胞死亡的关键因素。NMDA受体由两个亚单元族的成员组成，即源自不同基因的NR-1(8个不同的剪接变体)和NR-2(A-D)。来自两个不同的亚单元族的成员在不同的脑区域具有不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚单元异数组合得到表现不同药理学特性的NMDA受体。对于NMDA受体亚型特异性阻断剂可能的治疗适应症包括例如由中风或脑外伤引起的急性神经变性；慢性神经变性，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症)；与细菌或病毒感染有关的神经变性，诸如精神分裂症、焦虑和抑郁以及急性/慢性疼痛的疾病。
本发明的目的是式I的新化合物，其在治疗或预防由各NMDA受体亚型过度兴奋引起的疾病中作为前药的用途，所述疾病包括由例如中风或脑外伤引起的急性神经变性；慢性神经变性，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症)；与细菌或病毒感染有关的神经变性，诸如精神分裂症、焦虑和抑郁以及急性/慢性疼痛的疾病，这些化合在制备相应药物中的用途，这些新化合物的制备方法以及含有它们的药物。
式II的类似化合物一般性地描述于WO95/25721中，其中该通式在哌啶环上并不含有羟基。这些化合物被描述为对谷氨酸受体或AMPA受体具有活性，从而可以用于治疗与这些受体相关的疾病。此外，类似化合物也描述于EP824 098，其中哌啶环被羟基在4位取代。这些化合物被描述成对NMDA受体具有活性且可用于治疗由例如中风或大脑创伤引起的急性神经变性，慢性神经变性如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病或ALS(肌萎缩性侧索硬化症)，与细菌或病毒感染有关的神经变性以及急性/慢性疼痛。
此外，由WO00/75109已知式II化合物是良好的NMDA受体亚型特异性阻断剂，在体内具有神经保护作用且作为hERG钾通道的阻断剂不太具有活性，因此很不可能具有致人心律失常的作用。
本发明最优选的适应症是治疗或预防中风。
本说明书中使用的通用术语使用下列定义，与所述术语是单独还是组合出现无关。
本文所用的术语“低级烷基”表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“环状叔胺”表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-1-基。优选哌嗪-1-基或吗啉-1-基。
术语“生理pH”是指约为7，优选为7.4的pH。
优选化合物的示例是其中R为-C(O)(CH2)nC(O)OH且n为2的化合物，例如下列化合物
琥珀酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)-乙烷磺酰基]-苯基}酯。
进一步优选的是如下化合物，其中R为 且R1为吗啉基、4-甲基-哌嗪基或-N(R2)(R3)以及R2/R3各自独立地为氢或低级烷基。
此类化合物化合物的实例为4-吗啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)-乙烷磺酰基]-苯基酯，3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)-乙烷磺酰基]-苯基酯，3-吗啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，4-氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，3-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，或4-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯。
优选其中R为-P(O)(OH)2的其他化合物，例如下列化合物磷酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基}酯。
优选其中R为-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)2NH2的其他化合物，其为3-(3-氨基-丙酰基氨基)-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯。
本发明式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括a)使式II化合物 与式III化合物反应， 得到式I-1化合物 其中m为1-3且n为2-4，或b)使式II化合物与(BnO)2P(H)O/CCl4/DMAP/Hünigs碱反应并将所得化合物氢化为式I-2化合物 或c)使式II化合物与式IV化合物反应，HOOC-(CH2)nNHC(O)(CH2)nNH-BocIV，除去Boc基团，得到式I-3化合物， d)使式II化合物与式V化合物反应， 用TFA(三氟乙酸)除去Boc基团，得到式I-4化合物，
e)使式VI化合物 与吗啉或4-甲基哌嗪反应，得到式I-5或I-6化合物 或 以及若需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
根据该程序，式I化合物可以例如根据反应方案a)按如下制备向式II化合物在溶剂如二氯甲烷中的溶液中加入琥珀酸或式III的等价化合物和DMAP(二甲氨基吡啶)。将反应混合物回流数小时，得到式I-1的所需化合物。
根据工艺变体b)，在室温下以常规方式氢化在实施例11中所述的化合物，例如磷酸二苄基酯(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，得到式I-2化合物。
工艺变体c)描述了制备式I-3化合物的方法。该方法按如下进行使式II化合物与式IV化合物，例如与3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-丙酸在DMAP(4-二甲氨基吡啶)和DAPEC(N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐)存在下于约0℃下反应。然后将反应混合物用TFA(三氟乙酸)处理。
此外，根据反应方案d)得到式I-4化合物。该反应按如下进行使式II化合物与式V化合物，例如与3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]苯甲酸在DMAP(4-二甲氨基吡啶)和DAPEC(N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐)存在下反应，然后与TFA(三氟乙酸)反应。
工艺变体e)描述了式I-5或I-6化合物的制备。式VI化合物，例如4-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，用吗啉或4-甲基哌嗪在溶剂如二氯甲烷中处理。
成盐根据本身已知且为本领域任何熟练技术人员所熟知的方法在室温下进行。不仅可以考虑与无机酸形成的盐，而且可以考虑与有机酸形成的盐。此类盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
下列方案1-3更详细描述制备式I前药的方法。式II的起始化合物(母体化合物)可以按照方案4-6制备。这些方案中所描述的化合物是已知化合物或可以由已知方法，例如按照WO00/75109中所述的方法制备。
在这些方案中，使用下列缩写DAPECN-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐DMAP 4-二甲氨基吡啶TFA 三氟乙酸方案1 n为2-4且m为1-3。
方案2 hal为卤素，如氯或溴。
方案3 R2为氢或低级烷基。
方案4 方案5
方案6 如前所述，式I化合物及其可药用加成盐可以用作式II母体化合物的前药，后者具有有价值的药理性能。
根据下面给出的试验研究这些化合物。
式I化合物可以用作其式II母体化合物的前药的证据按下面给出的描述来显示。
前药向相应母体化合物的转化由水解机理引起且在文献中公开了众所周知的在体内发生类似反应的证据，因此决定研究在血浆和血液二者中的稳定性。
试验描述来自各种品种的血浆和血液样品用等摩尔量(26.7μM)前药和母体药物在DMSO中强化并在37℃下保温不同的时间间隔(至多120分钟)。通过用高氯酸(0.5M)进行蛋白沉淀，然后离心(15’000g下5分钟)而使该反应停止。发现该程序至少在保温后立即进行药物分析时足够可靠。
在上清液中形成的母体药物浓度由LC-MS确定将母体化合物与其六-13C-标记的内标一起富积在标准孔捕积柱(Lichrospher100，RP18，5μm，4×4mm，Merck)中并在无梯度条件下在窄孔分析柱(Symmetry Shield，RP8，3.5μm，2.1×50mm，Waters)中以甲酸和甲醇的混合物作为流动相进行分离。将分析柱的所有流出液(200μl/min)通入没有分裂的汽轮离子喷射界面。将以负模式选定的离子监测(SIM)用于单一四偶极质谱检测。结果以转化成母体化合物的％表示，将母体药物的数据作为100％。
在下表中描述了上述试验的结果。
前药方法的目的是增加与母体化合物(式II化合物)相比在pH7.4(生理pH)下的溶解性，以避免在血浆中沉淀和在注射部位的局部耐受不良。在生理pH下溶解性的增加对化合物1和2清楚地达到，而对化合物6所达到的程度较低。化合物7、9和10在24小时内在pH7.4下不稳定，因此其溶解性仅能在pH4.0下测量。这些数据表明化合物9和10在pH7.4下的溶解性要比母体化合物高。化合物7在pH4.0下的溶解性类似于母体化合物，但由于在pH7.4下的额外电荷(苄型胺的计算pKa为8.96)，在该pH下可具有更高的稳定性。
术语“稳定性(2小时)大鼠或人血浆”为100％是指血浆中的前药在2小时后完全转化为母体化合物。
根据该试验，式I化合物可以作为其式II母体化合物的前药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。然而，给药也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或以胃肠外方式进行，例如以注射溶液形式。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以用生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊用且药物上呈惰性的无机或有机赋形剂加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作此类例如用于片剂、锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
适于软明胶胶囊的赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于制备溶液和糖浆的赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂例如是水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩盖剂或抗氧化剂。它们也可含有其他治疗上有用的物质。
剂量可以在宽范围内变化且在各种特定情况下当然适于个体需要。通常而言，在口服给药的情况下，通式I化合物的日剂量为约10-1000mg/人应该是合适的，但需要时可以超过上述上限。
下列实施例1-17用于说明本发明，但并不限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
从式II化合物开始制备式I化合物一般性地描述于工艺变体a)-e)和方案1-3的说明中。具体而言，前药的制备更详细地描述于实施例1-10中。实施例11-17描述中间体的制备。
实施例1琥珀酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基}酯向1.0g(2.66mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚在25ml CH2Cl2中的溶液中加入320mg(3.2mmol)琥珀酸和390mg(3.2mmol)二甲氨基吡啶并将反应混合物回流20小时。将反应混合物浓缩至10ml并通过在硅胶上层析而提纯，得到100mg(0.21mmol，7.4％)琥珀酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基}酯，无色油状物。MSm/e＝476.2(M+H+)。
实施例2磷酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基}酯将1.20g(1.73mmol)磷酸二苄基酯(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯在40ml MeOH和6ml水中的溶液在室温下氢化(20巴，5小时)。将反应混合物浓缩至20ml并加入500ml水。过滤反应混合物并用水洗涤催化剂。滤液在减压下浓缩，直到产物沉淀。然后将混合物冷却至0℃并滴加200ml MeOH。2小时后过滤固体，用冷MeOH洗涤并在高真空下于60℃干燥，得到380mg(0.83mmol，48％)磷酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基}酯，无色晶体。MSm/e＝454.4(M-H)-。
实施例34-吗啉-4-基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯向200mg(0.38mmol)4-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯在10ml CH2Cl2中的溶液中加入53μl(0.38mmol)Et3N和33μl(0.38mmol)吗啉。16小时后通过在硅胶上层析而提纯反应混合物，得到70mg(0.12mmol，32％)4-吗啉-4-基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，无色固体。MSm/e＝579.1(M+H+u)。
按照实施例3的通用程序，制备实施例4-6的化合物。
实施例44-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯由4-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯和4-甲基哌嗪制备标题化合物，产率为27％，无色油状物。MSm/e＝592.2(M+H+)。
实施例53-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯盐酸盐(1∶3)由3-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯和4-甲基哌嗪反应，再加入HCl制备标题化合物，产率为80％，无色固体。MSm/e＝592.2(M+H+)。
实施例63-吗啉-4-基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯盐酸盐(1∶2)由3-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯和吗啉反应，再加入HCl制备标题化合物，产率为18％，无色固体。MSm/e＝579.1(M+H+)。
实施例74-氨甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯盐酸盐(1∶2)在0℃下将200mg4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯在3.8ml TFA中的溶液搅拌1小时。减压除去溶剂并将粗产物稀释在乙醚中，加入3滴HCl的乙醚饱和溶液。过滤得到120mg(0.22mmol，67％)4-氨甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯盐酸盐(1∶2)，无色晶体。MSm/e＝509.4(M+H+)。
按照实施例7的通用程序，制备实施例8-10的化合物。
实施例83-(3-氨基-丙酰基氨基)-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯；1∶1 HCl由3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯制备标题化合物，产率为13％，无色固体。MSm/e＝518.2(M+H+)。
实施例93-甲氨基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯盐酸盐(1∶2)由3-(3-叔丁氧基羰基-甲基-氨基-甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯制备标题化合物，产率为93％，无色固体。MSm/e＝523.2(M+H+)。
实施例104-甲氨基甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯盐酸盐(1∶2)由4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基-甲基)苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯制备标题化合物，产率为94％，无色固体。MSm/e＝523.2(M+H+)。
实施例11磷酸二苄基酯(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯向500mg(133mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚在20ml乙腈中的溶液中加入0.64ml(6.7mmol)CCl4、16.3mg(0.13mmol)DMAP和0.48ml(2.9mmol)N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并滴加0.43ml(1.9mmol)亚磷酸二苄基酯。20分钟后加入20ml饱和NaHCO3溶液并将水相用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物通过在硅胶上层析而提纯(乙酸乙酯/己烷2/1)，得到700mg(11mmol，83％)磷酸二苄基酯(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，无色固体。MSm/e＝635.7(M+H+)。
实施例124-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯向500mg(1.33mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚在10ml二氯甲烷中的溶液中加入368mg(1.46mmol)4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸、16.3mg(0.133mmol)DMAP和511mg(2.66mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐并将反应混合物在0℃下搅拌。1小时后，加入0.5N HCl并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用0.5N HCl溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到粗产物。由乙醚结晶得到280mg(0.460mmol，35％)4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，为无色晶体。MSm/e＝609.4(M+H+)。
按照实施例12的通用程序制备实施例13-15的化合物。
实施例133-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚和3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-丙酸制备标题化合物，产率为13％，无色固体。MSm/e＝618.2(M+H+)。
实施例143-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚和3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸制备标题化合物，产率为70％，无色胶状物。MSm/e＝623.2(M+H+)。
实施例154-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚和4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-苯甲酸制备标题化合物，产率为99％，浅棕色油状物。MSm/e＝623.2(M+H+)。
实施例164-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯向500mg(1.33mmol)(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚在10ml CH2Cl2中的溶液中加入20mg(0.16mmol)DMAP、162mg(1.60mmol)Et3N和302mg(1.60mmol)4-氯甲基苯甲酰氯。1小时后加入水并将水相用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过在硅胶上层析提纯粗产物，得到280mg(0.53mmol，40％)4-氯甲基-苯甲酸4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，无色泡沫。MSm/e＝528.2(M)。
按照实施例16的通用程序，制备实施例17的化合物。
实施例173-氯甲基-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯由(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯酚和3-氯甲基苯甲酰氯制备标题化合物，产率为80％，无色固体。MSm/e＝528.1(M)。
实施例A以常规方式制备下列组成的片剂前药5乳糖45
玉米淀粉 15微晶纤维素34硬脂酸镁 1总重量100实施例B制备如下组成的胶囊前药 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5胶囊填充重量200首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器，向其中加入滑石并彻底混合。将混合物用机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C制备如下组成的栓剂前药 15栓剂基质 1285总量 1300将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，彻底混合并冷却到45℃。然后将细碎的活性物质加入其中并搅拌直到其完全分散。将该混合物倾入合适尺寸的栓剂模具中，冷却，然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
权利要求
1.如下通式的化合物 其中R为a)-C(O)(CH2)nC(O)OH，b) 其中R1为-N(R2)(R3)且R2/R3各自独立地为氢或低级烷基，或为环状叔胺，任选被低级烷基取代，c)-P(O)(OH)2，或d)为-C(O)(CH2)nNHC(O)(CH2)nN(R2)(R3)；以及n为1，2，3或4；及其可药用酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R为-C(O)(CH2)nC(O)OH且n为2。
3.根据权利要求2的化合物，为琥珀酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)-乙烷磺酰基]-苯基}酯。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R为 且R1为吗啉基、4-甲基-哌嗪基或-N(R2)(R3)以及R2/R3各自独立地为氢或低级烷基。
5.根据权利要求4的化合物，为4-吗啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)-乙烷磺酰基]-苯基酯，3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)-乙烷磺酰基]-苯基酯，3-吗啉-4-基-甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，4-氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，3-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯，或4-甲氨基甲基苯甲酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R为-P(O)(OH)2。
7.根据权利要求6的化合物，为磷酸单-{(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基}酯。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R为-C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)2NH2。
9.根据权利要求8的化合物，为3-(3-氨基-丙酰基氨基)-丙酸(3S，4S)-4-[2-(4-苄基-3-羟基-哌啶-1-基)乙烷磺酰基]-苯基酯。
10.一种药物，含有一种或多种根据权利要求1-9任一项所述的式I化合物和可药用赋形剂。
11.根据权利要求10的药物，用于治疗与NMDA受体亚型阻断剂相关的疾病。
12.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，包括a)使式II化合物 与式III化合物反应， 得到式I-1化合物 其中m为1-3且n为2-4，或b)使式II化合物与(BnO)2P(H)O/CCl4/DMAP/Hünigs碱反应并将所得化合物氢化为式I-2化合物 或c)使式II化合物与式IV化合物反应，HOOC-(CH2)nNHC(O)(CH2)nNH-BocIV，除去Boc基团，得到式I-3化合物， d)使式II化合物与式V化合物反应， 用TFA(三氟乙酸)除去Boc基团，得到式I-4化合物， e)使式VI化合物 与吗啉或4-甲基哌嗪反应，得到式I-5或I-6化合物 或 以及若需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
13.根据权利要求1-9中任一项的式I化合物，由权利要求12所要求保护的方法或由等价方法制备。
14.根据权利要求1-9中任一项的式I化合物在治疗疾病中的用途。
15.根据权利要求1-9中任一项的式I化合物在制备用于治疗与NMDA受体亚型选择性阻断剂相关的疾病且含有一种或多种式I化合物的药物中的用途。
16.根据权利要求1-9中任一项的式I化合物作为式II母体化合物的前药的用途
17.如前所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R为a)－C(O)(CH
文档编号C07F9/09GK1447793SQ01814361
公开日2003年10月8日 申请日期2001年8月20日 优先权日2000年8月21日
发明者A·阿兰因, B·布特尔曼, H·菲舍尔, M－P·海茨奈德哈特, J·胡维勒, G·耶施克, E·皮纳尔, R·维勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司