σ受体配体在预防和治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及σ受体配体的应用，特别是某些吡唑衍生物及其药物组合物在治疗 和/或预防与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS)相关疼痛中的应用。
【背景技术】
[0002] 疼痛症状的治疗在药物领域有着重要的意义。目前，世界范围内对疼痛治疗有很 高的需求。最近在应用镇痛剂领域出现的大量科研工作也证明了目前对疼痛症状的特效治 疗的迫切需求。
[0003] 国际疼痛研究协会（IASP)将疼痛定义为"一种与实际或潜在的组织损伤有关的或 者就这种损伤而言所描述的不愉快感觉和情绪体验"（IASP，Classificationofchronic pain，第二版，IASPPress(2002)，210)。尽管疼痛是受生理和心理因素影响的复杂过程，而 且通常具有主观性，但可以根据其起因或综合症状进行分类。可以基于时间、病原学或生理 学标准将疼痛分类。当按时间分类时，其可以是急性或慢性的。当按病原学分类时，其可以 是恶性或非恶性的。第三种分类是基于生理学的，包括伤害性疼痛（源于与Α-δ和C纤维 连接的组织中的特定传感器的检测）和神经性疼痛（源于对神经系统的刺激或损伤），前 者可分为躯体型疼痛和内脏型疼痛，后者可分为外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛 是躯体感觉系统对伤害性刺激的正常生理反应，其使个体对实际或潜在的组织损伤产生警 觉。疼痛对机体具有保护性功能，可以告知机体的伤害或疾病，并且通常在完全康复或病症 得到治疗时疼痛有所减轻。然而，疼痛也可能源于病理学状态，其特征为以下一种或多种情 况：无任何伤害性刺激的疼痛（自发性疼痛）、对简单刺激延长的持续性反应（持续性疼痛 或痛觉过敏）、疼痛阈值偏低（异常性疼痛）、对阈上刺激反应性偏高（痛觉过敏）、对未受 伤组织的蔓延性疼痛和痛觉过敏（牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏）以及感觉异常（例如， 感觉迟钝、感觉异常）。
[0004] 膀胱炎或膀胱发炎对膀胱功能有直接的影响。其病因可分为感染性（如革兰氏阴 性微生物、革兰氏阳性微生物或Β组链球菌）及非感染性（药物、辐射、化学物质等）的病 因。其甚至可为自发性的，如间质性膀胱炎（1C)，或与其他疾病相关的病因。不计其病因如 何，根据其发作的持续时间，膀胱炎可分为急性或慢性的。
[0005] 针对任何有害刺激或损伤的第一和早期反应为炎症的形式，所述的炎症将导致特 定的介质（如细胞因子、组织胺、激肽等）的释放。如果发生急性膀胱炎，这些介质会引起 膀胱粘膜出现红斑、肿胀及溃疡，且易出血。通常，这些介质半衰期较短，会被迅速降解，因 此一旦有害刺激被去除，炎症会迅速消退。然而，如果刺激不被去除，慢性炎症随之而来，如 1C中所见。其中，以会引起疼痛的慢性消长和下泌尿道症状的痛觉过敏为特点（Sonal，G. 等；Ther.Adv.Urol. ;2011;3(1) :19-33)。
[0006] 间质性膀胱炎（1C)是以膀胱疼痛和超过6个月的持续时间的刺激性症状为特 点的综合征。1C的症状有不同的命名。国际尿控协会在2002年将其命名为间质性膀胱 炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/PBS)(Abraham等；Neurol.Urodyn. ;2002 ;21 :167-178)，而跨国 间质性膀胱炎协会将其称为疼痛性膀胱综合征/间质性膀胱炎（PBS/IC) (Hanno等；Int. Urogynecol.J.PelvicFloorDysfunct. ;2005;16(suppl.l) ;S2_S34)。最近欧洲间质性膀 胱炎协会（ESSIC)提出"膀胱疼痛综合征"（BPS)的名称，将IC定义为一种慢性盆腔疼痛、 压力或不适，并认为其与膀胱有关，并伴随有至少一种其它泌尿症状，如持续性排尿冲动或 尿频（vandeMerwe等；Eur.Urol. ;2005 ;53 ;60_67)。
[0007] 许多理论被提出来例证说明1C背后的发病机制。然而使用电子显微镜和免疫组 化染色技术进行人类和动物的研究证实了炎症的中心作用。不考虑病因如何，如果有害刺 激持续时间较长，其将会导致慢性炎症。其结果是一连串相互关联的事件发生，导致膀胱 上皮出现恶性、自增强性循环的持续性炎症和复发性损伤（Sant,G.R.等；Urology;2007; 69(4suppl.) ;34-40)。此外，研究表明在此过程中，尿道上皮会释放许多物质来激活传入 神经和肥大细胞，这将导致1C患者出现痛觉过敏（Theoharides,T.C.等；Urology;2001; 57(6Suppl.) ；47-55) 〇
[0008] 1C被认为也代表了由骨盆、脊髓和大脑中的神经上调介导的一种内脏神经 性疼痛综合征。膀胱感觉传入纤维敏感性增加可能因此导致疼痛感增强或痛觉过敏 (Dmitrieva,N.等；Neuroscience ; 1997 ;78 ;449_459)〇
[0009] 现在普遍认为，1C的诊断应基于这些相似但不同的疾病的症状，同时排除这些疾 病，所述疾病如骨盆疼痛、尿路感染（UTI)、宫颈感染、子宫内膜异位、盆腔器官脱垂、妇科或 泌尿系恶性肿瘤、膀胱过动症和慢性前列腺炎。
[0010] 当前针对IC/BPS相关的疼痛的治疗方法之一为综合治疗方案，所述的综合治疗 方案可包括：
[0011] 口服疗法，其中包括：膀胱粘膜保护剂（戊聚糖多硫酸盐（爱泌罗））；抗过敏剂如 抗组胺剂（Η1阻断剂（盐酸羟嗪）及H2阻断剂（西咪替丁））；白三烯-D4受体拮抗剂孟 鲁司特；疼痛调节剂，如三环抗抑郁药（阿米替林）或抗惊厥药（加巴喷丁）；激素调节剂 (醋酸亮丙瑞林）；抗炎剂如抗TNF试剂；麻醉剂；止痛剂（阿片类药物、曲马多）；免疫抑制 剂（泼尼松、氟羟泼尼松龙）；L-精氨酸；奥昔布宁或托特罗定；
[0012] 膀胱内治疗，包括，除其他外，疼痛调制剂（二甲基亚砜或卡介苗（BCG))、膀胱粘 膜保护剂（透明质酸）或硫酸软骨素；
[0013] 手术治疗；或
[0014] 使用抗炎剂、神经试剂、麻醉剂和行为试剂的辅助疗法。
[0015] 总之，由于IC/BPS相关疼痛也代表了以痛觉过敏为特点的内脏神经性疼痛综合 征，已知没有标准的治疗方法，因此有必要提供一种针对IC/BPS相关疼痛，尤其是患IC/ BPS期间和/或之后发展起来的神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和周围神经病变的治疗 的新形式。
【发明内容】
[0016] 本发明的发明人发现并证明了σ配体在治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合症 (IC/BPS)相关疼痛中是非常有用的。
[0017] 因此，本发明的一方面是提供一种用于治疗和/或预防与IC/BPS相关疼痛的〇 受体配体。
[0018] 特别是当σ配体为σ-1受体拮抗剂，优选（中性）拮抗剂、反向激动剂或部分拮 抗剂的形式，本发明的这一优点将更加明显。
[0019] 在优选的实施方式中，所述的σ配体具有通式（I):
[0020]
[0021] 其中，
[0022] &选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、 取代或未取代的杂环烷基、-C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH=NRS、-CN、-0RS、-0C(0) Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和卤素组成的组；
[0023] 私选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的 烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环 基、取代或未取代的杂环烷基、_C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH=NRS、-CN、-0RS、-0C(0) Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和卤素组成的组；
[0024] 私和R4分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、 取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的 芳族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH= NRS、-CN、-0RS、-0C(0)Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和卤素组成的组； 或私和1?4与所连接的苯环形成任选取代的稠环体系；
[0025] 1?5和R6分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、 取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的 芳族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH= NRS、-CN、-0RS、-0C(0)Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和卤素组成的组； 或1?5和1?6与所连接的氮原子形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基团；
[0026] η选自1、2、3、4、5、6、7和8 ;
[0027] t为0、1或2;
[0028] 馬和R9分别独立地选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代 的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和卤素组成的组；
[0029] 或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
[0030] 本发明的另一个方面是一种〇受体配体，优选通式（I)的〇配体，或其药学上可 接受的盐、异构体、前药或溶剂化物在制备治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的药物中的应 用。
[0031] 本发明的另一个方面为一种治疗遭受或可能遭受IC/BPS相关疼痛的病人的方 法，所述方法包括对需要这样的治疗或预防的病人施用治疗有效量的σ受体配体，优选通 式（I)的的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
[0032] 本发明的另一个方面是一种用于治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的药物或包含 至少一种σ受体配体和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0033] 本发明的另一个方面是一种用于治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的组合物，所述 的组合物包含至少一种σ受体配体和至少一种其他活性物质。
[0034] 这些方面及其优选的实施方式还将在下文的详细说明以及权利要求中被再次定 义。
【附图说明】
[0035] 图1:向野生型（WT)小鼠和〇 1受体敲除（Κ0)小鼠腹腔内注射施用不同剂量的环 磷酰胺（10-300mg/kg)或其溶剂（0)诱发的疼痛相关行为。在注射环磷酰胺或其溶剂后的 4h观察期内，每隔30min记录行为疼痛反应。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的 平均值土SEM。环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动物实验得到的数值间存在统计学 上的显著差异：*P〈〇. 05 ;**p〈0. 01 ;且注射相同剂量环磷酰胺的野生型动物实验和〇 1敲 除动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：##Ρ〈〇. 01 (Bonferroni校正后进行双 因素方差分析）。
[0036] 图2:向野生型（WT)小鼠和〇 1受体敲除（K0)小鼠腹腔内注射施用环磷酰胺 (CP300mg/kg)或其溶剂诱发的疼痛相关行为。（Α)注射环磷酰胺后的4h观察期内，每隔 30min进行记录，得到的行为疼痛-时间关系曲线。（B)在整个观察期内（0-240min)，每隔 30min记录行为疼痛反应的行为值，得到的总行为值。每个点或柱和竖线代表10-12只动物 实验得到的平均值土SEM。环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动物实验得到的数值间 存在统计学上的显著差异：*P〈〇. 05 ;**p〈0. 01 ;且注射相同剂量环磷酰胺的野生型动物实 验和σ1敲除动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：(Α)##ρ〈0· 01(Bonferroni 校正后进行双因素方差分析），（Β)##ρ〈0. 01 (t检验）。
[0037] 图3 :向野生型（WT; ·)小鼠和σ1受体敲除（K0 ;〇）小鼠皮下注射施用 BD-1063(BD;64mg/kg)或生理盐水（Sal)对其疼痛相关行为的影响，通过向小鼠腹腔内注 射环磷酰胺（CP;300mg/kg)诱发其产生疼痛相关行为。（A)在240min观察内，每隔30min进 行记录，得到的行为疼痛反应-时间关系曲线。（B)在150-240min的观察期内，每隔30min 记录行为疼痛反应的行为值，得到的累积行为值。在注射环磷酰胺或其溶剂120min后注 射BD-1063或生理盐水。每个点或柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值土SEM。 BD-1063注射的小鼠实验和生理盐水注射的小鼠实验得到数值间存在统计学上的显著差 异：(Α) **ρ〈0· 01 (Bonferroni校正后进行双因素方差分析）；(Β) **ρ〈0· 01 (t检验）。
[0038] 图4 :向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠皮下注射施用 BD-1063(16-64mg/kg)、实施例 1 的化合物（化合物 63.HCl(32-128mg/kg)、NE-100(16-64mg/kg)或生理盐水（0)对其疼痛相关行为的影响，通过向小鼠腹腔内注射环 磷酰胺（300mg/kg)诱发其产生疼痛相关行为。注射环磷酰胺120min后注射上述药物或生 理盐水。在注射环磷酰胺后150-240min的观察期内，每隔30min记录行为疼痛反应。每个 柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值土SEM。注射药物的小鼠实验和注射生理盐 水的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：**P〈〇. 01 (Bonferroni校正后进行 单因素方差分析）。
[0039] 图5 :向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠皮下注射施用吗啡（l_8mg/ kg)或者吲哚美辛（2-8mg/kg)对其疼痛相关行为的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺 (300mg/kg)诱发其产生疼痛相关行为。注射环磷酰胺120min后注射上述药物或生理盐水。 在注射环磷酰胺后150_240min的观察期内，每隔30min记录行为疼痛反应。每个点和竖线 代表10-12只动物实验得到的平均值土SEM。注射药物的小鼠实验和注射赋形剂的小鼠实 验得到的数值间存在统计学上的显著差异：**P〈〇. 01 (Bonferroni校正后进行单因素方差 分析）。
[0040] 图6 :向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠腹腔内注射施用不同剂量的环 磷酰胺（10-300mg/kg)或者其溶剂（0)诱发的牵涉性机械痛觉过敏。注射环磷酰胺240min 后检测牵涉性机械痛觉过敏（通过使用vonFrey长丝进行腹