专利名称：β-3受体配体及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物，它们是(3-3肾上腺素受体，本发明还涉及这些化合 物的制备和治疗用途或者作为所述受体的研究工具。发明背景1967年把(3肾上腺素受体分为(3-1和P-2。 80年代初期，发现在包括人在内的多 种物种存在一种新的肾上腺素受体，后来称之(3-3肾上腺素受体(Proc. Nutr. Soc. l卿，48: 215-223)。(3-3肾上腺素受体在多种组织中表达，其中包括脂肪组织、心脏、子宫、膀胱 和肠，它在这些组织中调节不同的功能。已经合成了(3-3肾上腺素受体的激动剂和拮抗剂化合物，并且已发现，由激动 剂化合物激活该受体可诱导热产生并增加对胰岛素的敏感度；在不同动物模型中， 这些作用可减轻体重，舒缓糖尿病症状。还注意到，增强(3-3肾上腺素受体在内脏脂肪积聚物的功能能够有利于增大脂 解作用，进而增大门非酯化类脂肪酸的通量，所以对肝的新陈代谢产生有害的影响。 事实上，非酯化类脂肪酸刺激极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌和葡糖异生，并干扰胰 岛素对肝的清除，引致血脂蛋白异常、葡萄糖耐受性和高胰岛素血症，对动脉血压 产生影响。如上所述，关于激动剂和拮抗剂化合物已经有报导了，但迄今为止还未见有关 肾上腺素受体的反向激动剂的描述。发明内容本发明的一个目的是提供新颖的P-3肾上腺素受体的配体。 本发明的另一目的是提供具有(3-3肾上腺素受体的激动剂活性的新颖化合物。 发明的又--个目的是提供具有P-3肾上腺素受体的反向激动剂活性的新颖化合物。本发明的再一个目的是提供具有(3-3肾上腺素受体的拮抗剂活性的新颖化合
图1所示为化合物la-lh的DELFIA测试结果。
具体实施例方式
根据第一方面，本发明的主题是通式(I)所示的化合物及其盐和溶剂化物，
式中
R代表氢原子、羟基、垸氧基、烷基、甲醛肟基团(carbaldoxunegroup)或卤素 原子；
R,代表氢原子或甲基；
R2代表氢原子、羟基、烷氧基、烷基、或卤素原子；
R3、 R4各自独立地代表烷基，或是R3代表氢原子，R4是烷基；
R5代表氢原子或垸基。
根据本发明，术语"垸氧基"指的是较低级的具有1至6个碳原子的直链或支 链烷氧基。优选的烷氧基是甲氧基。
根据本发明，术语"烷基"指的是较低级的具有1至6个碳原子的直链或支链 烷基。优选的烷基是甲基。
本发明的"卤素原子"指的是四种卤素中任一种溴、氯、氟和碘；优选氯和溴。
本发明的"溶剂化物"指的是由本发明任一化合物与溶剂，例如与溶剂的一或 多个分子，形成的复合物，以便用来分离本发円的化合物。本发明的溶剂化物包括 水合物。
根据本发明的一优选方面，基团R位于苯基的对位和间位上。 根据本发明的另一优选方面，基团R是氢原子、羟基或者卤素原子，优选氯原根据本发明另一优选方面，基团R,是氢原子或甲基。 根据本发明另一优选方面，基团R3是氢原子，基团R4是甲基。 根据本发明另--优选方面，基团R3和R4各自代表甲基。 根据本发明另一优选方面，基团R5是氢原子或者甲基或者乙基。
根据另一方面，本发明涉及通式(II)所示的化合物及其盐和溶剂化物，
式中，
Y是CH或N;
Z是直接键或者基团-0-CH2-，其中氧原子与环键合；
n是0、 l或2，当n是l或2， X是N，当n是0， X是NH、 O或S;
Ro是氢原子、烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、卤素原子、-OH、 NH2、 -O-烷基、可任意取代的-O-芳基、可任意取代的-O-杂芳基，-NH-CO-R8、可 任意取代的NH-CO-芳基、可任意取代的-NH-CO-杂芳基、^^302-垸基、可任意 収代的NH-S02-芳基、可任意取代的NH-S02-杂芳基、NH-S02-R8、硝基；或者当 Y是CH时，R6是与苯环稠合的芳香族基团或者杂芳香族基团，形成萘基或咔唑基；
R7是R8S02-、可任意取代的R8CO-' -CO-芳基、可任意取代的-CO-杂芳基、可
任意取代的-S02-芳基、可任意取代的-S02-杂芳基；
当n是0，包含氮原子和X的结构是开环结构。 优选的通式(II)化合物包括那些n是2的化合物。
优选的通式(II)化合物包括那些n是2、 X是N的化合物。优选的芳基包括1-,2-萘基；2-，3-或4-甲氧基苯基;2-,3-或4-(卤素)苯基;2-，3-或4-硝基苯基;2匿，3-或4-氨基苯基；2-,3-或4-烷基苯基；2-,3-或4-羧基苯基.。
优选的杂芳基包括吡啶-2-基;吡啶-3-基；吡啶-4-基;B引哚-2-基;卩引哚-3-基； fl引哚-4-基;B引哚-5-基;B引哚-6-基;吲哚-7-基；2-噻吩基;3-噻吩基;2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并呋喃基；2-呋喃基；3-呋喃基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并噻唑基；2-、 4—、 5-、 6-、 7-苯并咪唑基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-喹啉基；l-、 3-、 4-、 5-、 6-、7-、 8-异喹啉基；l-、 2-、 3-、 4-咔咪基。
优选的通式(II)化合物是这样的化合物Z是基团-0-CH2-，其中氧原子与环键 合，Y是氮原子或CH。
其他优选的通式(II)化合物是这样的化合物其中Y是CH， R6是氢原子、羟基、
氨基、苄氧基或硝基。
其他优选的通式(II)化合物是这样的化合物其中Y是CH， R6是与苯环稠合的 芳香族基团或杂芳香族基团，形成萘基或咔唑基。
其他优选的通式(II)化合物是这样的化合物其中R6是用烷基(例如甲基)、芳基
(例如苯基)、杂芳基(例如噻吩基)取代的磺酰基氨基。
其他优选的通式(II)化合物是这样的化合物其中R6是羟基或卤素。
通式(I)和(II)所示的化合物的盐当被给予人或动物时，必须是药学上可接受的。 或者，当所述盐被用来纯化通式(I)或(II)的化合物、用作反应中间体或者用作通式(I)
或(II)的化合物作为卩-3肾上腺素受体的研究工具时，所述化合物不必是药学上可接受的。
例如，本发明的有用盐的例子是与碱金属或碱土金属形成的盐，例如钠、钾、 镁、钙盐等，或者是与胺形成的盐，例如氨基丁三醇、氯代氢氧化物、溴化氢氧化 物、硫酸盐、草酸盐等。
以星号表示的碳原子是或者可能是手性碳原子。
具体地，带有羟基的碳原子(下文也称"位置a")始终是手性碳原子，通式(I)和(II) 的化合物可以是(R)或(S)形式或者是(R)/(S)形式的混合物。
此外，带有基团R,的碳原子(下文也称"位置Y")是手性碳原子，当通式(I)中Ri 不是氢，例如当R^甲基时，所述化合物可以是(R)或(S)形式或者是(R)/(S)形式的混合物。
通式(I)化合物中带有基团R3和R4的碳原子(下文也称"位置P")只有在该两个基
团代表不同的取代基时，例如当R3是氢原子，R4是垸基或者当它们代表两个不同
的垸基，该碳原子才是手性碳原子。在此情况下，所述碳原子可以是(R)或(S)形式 或者是(R)/(S)形式的混合物。
外消旋物、非对映异构体、对映体以及以任何相对比例混合的这些化合物都是 本发明的主题。
优选的本发明通式(I)所示的化合物如下
(±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la);2-[4-[2-((211)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb); 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc);
(±)_2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(Id);
(2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le);
(2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(If);
(2R)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lg);
(2R)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lh); 2-[4-[2-((2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(li);
(R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lj);
(R)-2-[4-[2-((lS， 2S)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lk); 及其盐、其溶剂化物以及其与垸基形成的酯。 优选的本发明通式(II)所示的化合物如下
(S)-l-苯氧基-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2a) (S)小(4-羟基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2b); (S)小(4-节氧基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2c); (S)-l-(3-硝基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-萄丙烷(2d); (S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷Pe); (S)-2-羟基-l-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基] 丙烷(2f);
(S)-l-(3-苯磺酰基氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙 烷(2g);
(S)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]小(3-噻吩磺酰基氨基苯氧基) 丙垸(2h);
(S)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(萘-l-基氧基)丙烷(2i); (S)小(咔哗l-4-基氧基)-2-轻基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)呢嗪-l-基]丙垸(2j);
及其盐和其溶剂化物。
通式(I)和(II)所示的化合物对P-3肾上腺素受体具有令人感兴趣的活性。 通式(I)和(II)所示的化合物作为(3-3肾上腺素受体的配体的用途是本发明另一 个主题。
更具体地，通式(I)所示的化合物，其中带有羟基的手性碳原子是(R)形式'通常 对(3-3肾上腺素受体具有激动剂活性或部分激动剂活性。例如，通式(I)的化合物(2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]
丙酸(lf)是特别有效的P-3肾上腺素受体的激动剂。
令人惊讶的是，己发现(±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基
內酸(la)具有p-3肾上腺素受体激动剂的特性，但与其手性原子的构造无关。 因此，根据另一方面，本发明涉及如下化合物 (±)-2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la), 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb)， 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc)，
及其盐、溶剂化物或者其垸基酯衍生物作为p-3肾上腺素受体激动剂在治疗肥胖、
糖尿病、膀胱过动症、肠溃疡-发炎疾病、心衰竭、焦虑症、抑郁症以及早产的用途。 此外，已经发现一些通式(I)的化合物具有(3-3肾上腺素受体的反向激动剂活性，
它们代表本发明的优选方面。
具体地，通式(I)化合物，其中带有羟基的手性碳原子是(S)形式，例如 (2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le); (2R)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lg);
及其盐、溶剂化物和烷基酯，表现(3-3肾上腺素受体的反向激动剂活性，可用来制
备治疗代谢综合症、心衰竭以及预防各种病源(例如肿瘤及其他)的恶病质的药物中
的用途。
另外，本发明具有(3-3肾上腺素受体的反向激动剂活性的化合物可用作所述受 体的研究工具(也称"实验室工具")。
本发明另一个主题是p-3肾上腺素受体的反向激动剂在制备治疗代谢综合症、 心衰竭和恶病质的药物中的用途。
本说明书的实施例部分也报导了药理学试验结果。
通式(I)的化合物可通过如下方法制备，包括
使通式(in)所示的化合物，其中R和R,如上所定义，与通式(IV)所示的化合物进行N-烷基化反应，
R3、 R4
COORK
其中R2、 R3和R4如上所定义，R5是烷基，Hal代表卤素原子，较佳为溴原子 或氯原子，任选地水解得到通式(I)所示的化合物，其中Rs是氢原子。
Z是-CHrO-的通式(II)所示的化合物可通过如下方法制备，包括使通式(V)所 示的化合物，
(V)
其中R6和Y如上所定义，与通式(VI)所示的化合物，
H—NVfX—R7 l J n
(VI)
其中R7、 X和n如上所定义，在合适的溶剂中加热进行反应。 Z是直接键的通式(II)所示的化合物可通过如下方法制备，包括使通式(VII)所示 的化合物，
OH
,Hal
(VII)
其中R6和Y如上所定义，Hal是卤素原子，与通式(VI)所示的化合物，
(VI)其中R" X和n如上所定义，在合适的溶剂中加热进行反应。
通式(ni)、 (iv)、 (v)、 (vi)和(vii)所示的化合物可按照己知的方法制备。例如，
其中一些制备的例子可参见本说明书的实施例部分。
作为药物的用途，通式(I)和(II)所示的化合物可制成药物组合物形式。 根据其中一方面，本发明还包括药物组合物，它们含有通式(I)和(II)所示的化合
物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种作为活性成分，任选地可掺合一或个合
适的惰性赋形剂。
本发明的药物组合物优选地以剂量单位形式给予。每个剂量单位包含的通式(I) 和(II)的化合物的数量适合规定的闩剂量。每个剂量单位根据可预见的剂量和类型来 适当地制备。
根据病人的年龄、体重和健康状况、疾病的性质和严重性以及给药的方法而可 以很大幅度地调整剂量，这可由处方药物的医生来决定。
适当的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、胶囊、粉剂、粒剂和溶剂或其 口服悬液，舌下和口腔形式、皮下、肌内或静脉给药形式、鼻内或眼内形式、直肠 给药形式，可与必要的药学赋形剂一起制备。
用来制备药物组合物的典型赋形剂、赋形剂与活性成分的含量比例和制备药物 组合物的方法可由本领域技术人员适当地选择。有机或无机物质、固体或液体物质
可用作药物赋形剂。药物赋形剂的量通常是活性成分重量的1%至99%(重量)。
制备固体药物组合物的赋形剂的例子包括，例如，乳糖、糖精、淀粉、滑石、 纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等等。制备口服的液体组合物的常规惰性稀释剂可 采用水或植物油等。液体组合物除了包括惰性稀释剂之外，也可包含辅助剂，例如 润湿剂、悬浮剂、甜味剂、香味剂、染色剂和防腐剂。液体组合物也可包含在可吸 收材料如明胶的胶囊中。制备肠胃外给药(例如注射用和栓剂)的溶剂或悬浮技术手 段包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、卵磷脂的油酸乙酯等等。用作栓剂的材料 基质例如包括可可油。
以下是阐述本发明的非限制性实施例。
实施例部分
通式(I)的化合物
实颜/
向-2-/^/^卩-求基-2-趕基^基賨萄乙^苯育萄-2-伊基/^^S潔f")把化合物2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯和外消旋2-氨基-l-苯基乙醇 以大约等摩尔比混合在无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气气氛和70。C下搅拌70小 时。向反应混合物加入乙酸乙酯，混合物用饱和NaCl溶液洗涤，Na2S04干燥。真 空除去溶剂，柱层析法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8: 2)分离产物。得率为80%。 FT-IR (液膜)3600-3100， 3060， 3032， 2989， 2935， 2854, 1733， 1611， 1509， 1454， 1383， 1266， 1235' 1179， 1144， 1026， 914， 850， 736， 702 cm-1。 'NMRs (300 MHz, CDC13， d)): 1.24 (t， J = 7.1Hz， 3H， OCH2CH3)， 1.56 (s， 6H， C(CH3)2)， 2.70-2.96 (m， 6H, CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NHNH), 3.90-4.10 (bs， 2H， OH禾卩NH: 与重水交换)，4.22 (q， J = 7.1Hz， 2H, OCH2CH3)， 4.75 (dd， J = 9.2禾卩3.4 Hz， 1H， CHOH)， 6.75-6.78 (m， 2H，芳香质子)，7.00-7.03 (m， 2H，芳香质子)，7.23-7.33 (m， 5H，芳香质子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 14.31, 25.58， 35.54， 50.88， 57.12， 61.62， 71.82, 79.31， 119.67， 126.03， 127.73， 128.60， 129.54， 133.46， 142.84， 154.03, 174.59. GC-MS (70 eV)m/z (int. rel.): 353 [(M-18)+， 4]， 298 (11)， 264(100)， 238(9)， 235 (7)， 150 (25)， 132(68)， 121(44)， 107(24)， 91(11), 77(12)， 43(8)。
分析(C22H29阔C， H， N。
实雄2
向-2-^-口Y2-孝基-2-羟基z募竟—萄乙萄,賓萄/^麼z;^幼
把化合物2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]丙酸乙酯和外消旋2-氨基-l-苯基乙醇以大约 等摩尔比混合在无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气气氛和70°C下搅拌70小时。化 合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl溶液洗涤，Na2S04干燥。真空除去溶剂，柱层 析法(硅胶，二氯甲烷/乙醇=40: 1)分离产物。得率为49。/。。FT-IR(液膜):3600-3100， 3058， 3022, 2986， 2935， 2855， 1750， 1669， 1612， 1581， 1511， 1449， 1375， 1292， 1239， 1135， 1050, 1014, 826, 733， 702 cm-1。 'NMRs (300 MHz CD Cl3， S): 1.23 (t， J = 7.1Hz， 3H， OCH2CH3)， 1.58 (d， J = 6.8Hz， 3H， CHCH3)， 2.66-3.00 (m， 6H， CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NH)， 4.20 (q， J = 7.1 Hz， 2H， OCH2CH3)， 4.70 (q， J = 6.8 Hz， 2H， CHCH3)， 4.86 (dd， J = 9.3禾B 3.3 Hz， 1H， CHOH)， 5.10-5.30 (bs， 2H， OH禾n NH:与重水交换)，6.74-6.82 (m， 2H，芳香质子)，6.97-7.12 (m， 2H，芳香质子)，7.24-7.35 (m， 5H，芳香质子)。13C丽Rs (75 MHz CD Cl3， S): 14.35， 34.29， 50.50， 56.52， 61.47， 66.05， 72.90， 115.51， 126.03， 127.86, 128.66， 129.94， 131.84， 142.28， 156.52， 172.47. GC-MS (70 eV) m/z (int. rel.): 339 [(M-18)+' l]，284 (4)， 250(100)， 221 (24)， 207 (7)， 176(10)， 150(14)， 147(14)， 132 (69)， 121 (19)， 107 (18)， 105 (14)， 104 (10)， 103 (11)， 91 (10)， 77 (14)， 43 (9)。分析(C21H27N04): C， H， N。
实層,
参照实施例1或2的步骤，但采用适当的通式(III)和(IV)所示的化合物，得到以
下化合物
"-一Vww:,蕃-2-经基z基意—萄z著/孝賓萄伊基^麼乙潔^卩实應辨
得率为64%。 [a]D=-32.1(c=1.0， CHC13)。分析数据与(2a)的数据相同。 W:卩W③-2-孝基-2-羟基Z著翥萄Z基/孝奢萄-2-伊基^"激乙^ W ^T盧伊/ 力
得率为61%。 [a]D =+32.0 (c= 1.0， CH Cl3)。分析数据与(2a)的数据相同。 05入2-^-^-"25」-2-苯募2-羟基乙基富萄乙萄苯奪基^激伊激问(^实應辨5J
得率为31%。 [a]D =+11.8 (c = 0.95， CHC13)。 FT-IR(液膜)3600-3200, 3029， 2987， 2937， 2885， 1752， 1612， 1585, 1512, 1451， 1426， 1377， 1348， 1299， 1250， 1207， 1181, 1137， 1100， 1071， 1047， 825， 758， 700 cm-1。 ^MRs (400 MHz CDC13， S): 1.57 (d， J = 6.7 Hz, 3H， CH CH3)， 2.69-2.93 (m, 6H， CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NH), 3.45-3.64 (bs， 2H， OH和NH:与重水交换)，3.71 (s， 3H， O CH3)， 4.70 (q， J = 6.7 Hz， 2H， CH CH3)， 4.74 (dd， J = 9.3和3.2 Hz， 1H， CHOH)， 6.75-6.77 (m， 2H,芳香质子)，7.03-7.05 (m， 2H，芳香质子)，7.21-7.24 (m, 1H， 芳香质子)，7.27-7.32 (m， 4H，芳香质子)。l3C NMRs (100 MHz CD Cl3， 5)18.83， 35.05， 50.79， 52.56， 56.91， 71.53， 72.81, 115.36' 126.03， 127.80' 128.63， 129.99， 132.50， 142.51， 154.31， 173.01. GC曙MS (70 eV) m/z (int. rel.): 325 [(M隱18)+' 9]， 325 (41)， 324 (25)， 238 (31)， 206 (24)， 193 (40)， 147 (30)， 134 (30)， 132 (100)， 130(21)， 120(20)， 107(44)， 106(21)， 105 (50)， 104(45)， 103 (30)， 91 (69)， 90(20)， 78 (20)， 77 (38)， 70 (25)， 51 (19). MS-ESI m/z (%): 344 [M+H]+ (100%)。分析 (C20H25NO4): C， H， N。
〖2》-"Z^;求基；秀基Z募嚴萄Z萄未禽萄/^凝伊激仿卩实處辨6」
得率为47%。 [a]D =-58.5 (c= 1.05， CHC13)。分析数据与(e)的数据相同。. r2/ WWCZS,;末基-2-凝基乙基賓萄Z萄求奢萄^廢Z潔fe) (^T應辨7)得率为66%。 [(x]D =+55.6 (c= 1.01， CHC13)。分析数据与(d)的数据相同。
2-"^ )-2-苯募2-翌基Z基氮萄Z萄苯奢基乂^麼Z^ W r实應辨》 得率为54%。 [a]D =-6.9 (c = 0.96， CHC13)。分析数据与(d)的数据相同。
孺辨
卩-复者基>2-秀基乙基翥基)乙萄苯奪萄-2-伊基/^"凝Z^ " 把碘化钾(158 mg， 0.95 mM)加入到化合物乙基2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-甲基 丙垸(500g， 1.59mM)与无水DMF(16ml)中。悬液在110°C搅拌30分钟，然后加 入NaN3 (382 mg， 5.87 mM)。通过GC分析监测反应的进行，14小时后加入乙酸 乙酯终止反应，用水洗涤有机相。对粗反应产物用柱层析法(硅胶；流动相乙酸乙 酯/石油醚=3: 7)处理，分离产物。得到357mg乙基2-[4-(2-迭氮基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷， 为黄色油(得率为97%)。 FT-IR(净相)3439， 3328， 2981， 2921， 2871， 2099， 1733， 1611， 1510， 1464， 1381， 1366， 1347， 1281， 1237， 1178， 1140， 1024， 972， 909， 850， 836， 768 cm-l; 1H NMRs (400 MHz CD Cl3， 5): 7.07-7.05 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香质子)；6.79-6.76 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香质子)；4.24-4.18 (q， 2H' J = 7.1Hz， CH2CH3); 3.45-3.41 (t， 2H， J = 7.2Hz， CH2C6H4); 2.82-2.78 (t， 2H， J = 7.2Hz， CH2N3); 1.56 (s， 6H， C(CH3)2); 1.24-1.21 (t' 3H' J = 7.1Hz， CH3CH2)。
把10% Pd/C (16 mg)加入到乙基2-[4-(2-迭氮基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷(784 mg， 2.89mM)在甲醇(42ml)中的溶液中，悬液在5 atm氢气和室温下搅拌过夜，直
至物质消失[TLC(硅胶；流动相乙酸乙酯/石油醚=2: 8)]。过滤混合物，除去催化 剂，减压除去溶剂。得到539 mg乙基2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷'为无 色油(得率为74。/。)。 FT-IR(净相):3366， 2985， 2922， 2851， 1732， 1610， 1579， 1508， 1467， 1382, 1362， 1283， 1235， 1177， 1140， 1023， 971， 908' S36， 768 cm-l; lHNMRs(400MHzCDCl3， 5): 7.06-7.04 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香质子)；6.78-6.76 (d， 2H, J = 8.6Hz，芳香质子)；5.70-5.55 (m， 2H， NH2); 4.25-4.19 (q， 2H， J = 7.1 Hz， CH2CH3); 2.96-2.92 (t， 2H， J = 7.0Hz， CH2C6H4); 2.76-2.69 (m， 2H， CH2NH2); 1.56 (s， 6H， C(CH3)2); 1.26-1.22 (t， 3H， J = 7.1 Hz， CH3CH2) 。 13C NMRs (100 MHz CDC13， 5): 174.33， 153.84' 132.84' 129.42， 119.34， 79.04， 61.37， 43.07' 38.13， 25.32， 14.06。 MS-ESI m/z (%): 252 [M+H]+ (100)。 MS-MS (252): 235 (100)， 121 (13)。 使化合物乙基2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷(539 mg， 2,15 mM)和(R)-氧化苯乙烯(361g， 2.33mM)与无水甲醇(19ml)的混合物回流4天。通过GC分析监 测反应的进行，减压除去溶剂。对残留物用柱层析法(硅胶；流动相二氯甲烷/乙 醇=20: l)处理，分离产物。得到229mg2-[4-[2-((R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基氨基) 乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯，为橙色油(得率为26%)。[oi]D=-16.9(C 0.811，CHC13). 1HNMRs(400MHzCDC13， S): 7.35 (s， 1H， NH); 7,22-7.18 (m， 4H，芳香质子)； 7.03-7.01 (d， 2H， J = S.6Hz，芳香质子)；6.76-6.74 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香质子)；
4.76- 4.73 (dd， 1H， J = 3.3和9.3 Hz， CHOH); 4,38 (bs， OH); 4.24-4.18 (q, 2H， J = 7.1Hz， CH2CH3); 2.94-2.70 (m， 6H， CH2CH2和CHOHCH2); 1.55 (s, 6H， C(CH3)2); 1.25-1.21 (t, 3H， J = 7.1Hz， CH3CH2)。 13C而Rs (100 MHz CD Cl3， 5): 174.27， 153.91， 144.43， 134.30， 132.53， 129.67， 129.95， 127.62， 125.94， 123.92， 119.39， 79.05， 70.42， 61.38， 56.37， 50.38' 34.62， 25.31， 14.06。 MS-ESI m/z (%): 406 [M+H]+(100)。 MS-MS (406): 388(100)， 274(7)， 235 (52)， 121(44)。
(R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸乙酯(j)
使化合物(1S， 2R)-(+)-苯丙醇胺(194 mg， 1.0 mM)、乙基(R)-2-[4-(2-溴乙基)苯 氧基]丙烷(620 mg， 2.1 mM)与无水DMF (2.2 ml)在70°C搅拌2小时。然后冷却反 应混合物，用乙酸乙酯处理，饱和NaHC03水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。有机 相用无水Na2SCV干燥，过滤，减压除去溶剂。通过柱层析法(硅胶；流动相CH2C12/ 乙醇=40: l)分离产物。得到225mg产物(得率为43。/。)，为黄色固体。Pf66.7-69.4 。Cs。 [ot]D =+19.6 (c 0.84， CHC13)。 FT-IR(净相):3337， 2937, 2849， 1751' 1612， 1584， 1507， 1450， 1377， 1240' 1200, 1135, 1050， 1015' 824， 740, 703cm-l; lHNMRs (300MHz， CDC13， S): 7.40-7.20 (m， 5H,芳香质子)；7.11-7.08 (d， 2H， 芳香质子)；6.81-6.78 (d， 2H，芳香质子)；4.92-4.91 (d, 1H' J = 3.6Hz， CHOH); 4.74-4.67 (q， 1H， J = 6.7 Hz， CH3CHCOO); 4.24-4.17 (q， 2H' J = 7.2Hz， CH2CH3);
3.77- 3.66 (bs， 2H, OH和NH:与重水交换)；3.04-2.80 (m， 5H， CH3CHNH和 CH2CH2); 1.61-1.60 (d， 3H， J = 6.7Hz， OCHCH3); 1.26-1.22 (t' 3H' J = 7.2 Hz， CH3CH2); 0.85 (d， 3H， J = 6.6Hz， CH3CHNH)。 13CNMRs (75 MHz CD Cl3， S): 172.52, 156.48， 141.14， 132.13， 129.96， 128.38， 127.40， 126.19， 115.47， 72.91， 61.51， 59.10， 48.44， 34.84， 18.80， 14.37， 13.34. MS-ESI m/z (%): 372 [M+H]十(100); 394 [M+Na]十(39). MS-MS (372): 354 (100)， 221 (47)， 147 (17)， 121 (7)。对C22H29N04分丰i i十算C' 71.67; H， 7.87; N， 3.77。结果发i见C， 71.61; H， 7.59; N， 3.66。 实廢辨〃
W-W2—《M, 55H-伊募5-,募薪辟荒-2-厕Z萄苯奢萄/^麼Z游向
把化合物乙基(R)-2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]丙烷(450mg， 1.5 mM)和(lR， 2S)-苯 丙醇胺混合在DMF (5 ml)中，在氮气气氛和70°C下搅拌72小时。然后，混合物用 乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl溶液洗涤，Na2S04干燥。减压除去溶剂，柱层析法(硅 胶；流动相二氯甲烷/乙醇=40: l)分离产物。得到145mg乙基(R)-2-[4-[2-((lR， 2S)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]节基]丙烷，为澄清黄色油(得率=52%)。 [ct]D =-0.6 (c 1.1， CH Cl3). FT-IR (净相):3262, 3055， 2986， 2930， 1748， 1613， 1559， 1511， 1451， 1270， 1241，96' 1136' 1098' 1051， 1016' 743， 703 crrT1。NMRs (500MHz， CDC13， S): 7.32-7.22 (m， 5H，芳香质子)；7.1卜7.09(2H，芳香质子)； 6.80-6.78 (2H，芳香质子)；5.15-5.14 (d， 1H， J = 4.0 Hz， CHOH); 4.76 (bs， 2H， OH禾Q NH:与重水交换)；4.71-4.67 (q， 1H， J = 6.7Hz， CH3CHCQ); 4.22-4.18 (q， 1H， J=7.2Hz， CH2CH3); 3.71-3.67 (q， 1H， J = 7.0Hz， CH3CHNH); 3.20-2.91 (m， 4H， CH2CH2); 1.60-1.59 (d， 3H， J = 6.7Hz， OCH CH3); 1.25-1.20 (m， 3H， CH3CH2); 0.96-0.94 (m， 3H， J = 7.0Hz， CH3CHNH)。 13C NMRs (125 MHz CD Cl3， 5): 172.23， 161.34, 156.25， 129.69， 128.13, 127.60， 127.17， 126.10， 125.88， 115,22， 75.80， 72.62， 72.40， 61.23， 58.98， 49.72， 48.09， 34.28，8.51， 14.08。 MS國ESI m/z (%): 372 [M+H]+(100)。 MS-MS (372): 354(100)， 221 (55)， 147(24), 121 (7)。
把乙基(R)-2-[4-[2-((lR， 2S)-l-羟基小苯基丙-2-基-氨基)乙基]苄基]丙烷(140 mg， 0.38mM)加入到二碳酸二叔丁酯(156mg， 0.71 mM)在THF (5 ml)中的溶液中。 化合物在室温搅拌48小时，通过TLC(硅胶；流动相乙酸乙酯/石油醚=h l)监 测，然后减压浓缩。粗产物溶解在乙酸乙酯中，依次用10%柠檬酸溶液、饱和NaHC03 水溶液和饱和NaCl溶液洗涤。有机相用Na2S04干燥，过滤，减压浓縮。对粗残留 物用柱层析法(硅胶；流动相乙酸乙酯/石油醚=1: 9)分离产物。得到lllmgN-叔 丁氧基羰基N-[(R)-乙基2-[4-[2-((lR， 2S)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基] 丙烷，为黄色油(得率为66%)。 [a]D =+3.1 (c 0.66， CH Cl3)。 FT-IR (净相)3409， 2982, 2935， 1808， 1754, 1686， 1511, 1453， 1397, 1372， 1302， 1241， 1213， 1163， 1119， 1070， 845， 876 cm-1。 ！NMRs (400MHz, CDC13， 5): 7.30-7.19(m， 5H，芳香质子)；7.01-6.99 (m， 2H，芳香质子)；6.78-6.75 (m， 2H，芳香质子)；5.15-5.14(d， 1H， J = 4.0Hz， CHOH); 4.89 (bs， 1H， CHOH:与重水交换)；4.68-4.62 (q， 1H' J = 7.1 Hz， CH]CHCO); 4.19-4.14 (m， 2H， CH2CH3); 3.60-2.59 (m' 5H， CH2CH2 和CH3CHNH); 1.56-1.55 (d， 3H， J = 6.8 Hz， OCHCH3); 1.40 (s， 9H， t-Bu); 1.22-1.19 (m， 6H， CH3CH2禾P CH3CHNH)。 13C NMRs (100 MHz CD Cl3， S): 172.50， 156.40， 142.8， 132.39， 130.03， 129.91， 128.32， 127.51， 126.36， 115.39, 80.34， 72.卯， 61.46， 50.85， 35.38， 28.65， 18.78, 14.34' 12.05 。 MS-ESI m/z (%): 494 [M+Na]+(100)。 MS-MS (494): 438 (17)， 394(100)。
把MsCl (0.8 ml， 0.6 mM)滴入5°C N-叔丁氧基羰基N-[(R)-乙基2-[4-[2-((lR， ZS)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙垸(101 mg， 0.27 mM)和三乙胺(0.14 ml，.08mM)的溶液中。混合物室温放置72小时[TLC (硅胶；流动相乙酸乙酯/ 石油醚=3: 7)]。接着，反应混合物用HC1 (1M)和饱和NaHC03水溶液洗涤。有机 相用无水Na2S04干燥，过滤，减压除去溶剂。对粗反应产物用柱层析法(硅胶；流 动相乙酸乙酯/石油醚=3: 7)分离产物。得到108 mg(R)-2-[4-[2-((4S， 5S)-4-甲基 -5-苯基恶唑烷-2-酮)乙基]苯氧基]丙酸乙酯，为黄色油(定量得率)。[(x]D = +16.1 (c 1.05， CHC13)。 FT-IR(净相):3063， 2985， 2930， 2253, 1751， 1612， 1512, 1458， 1417， 1377， 1266， 1238， 1200， 1135， 1017， 910， 826， 736 cm".'NMRs (400MHz, CDC13， S): 7.34-7.19 (m， 5H，芳香质子)；7.06-7.04 (m, 2H，芳香质子)；6.75-6.73 (m， 2H，芳香质子)；4.82-4.80 (d， 1H， J = 7.2Hz， CHC6H5); 4.68-4.63 (q' 1H' J = 6.8Hz， CH3CHCO); 4.20-4.14 (q， 2H， J = 7.1 Hz CH2CH3); 3.67-3,60 (m' 1H， CH3CHNH); 3.50-2.70 (m， 4H， CH2CH2); 1.57-1.56 (d， 3H， J = 6.8 Hz, OCHCH3); 1.22-U9(m， 6H， CH3CH2和CH3CHNH)。 l3C NMRs (100 MHz CD Cl3， S): 172.43， 157.57， 156.56， 138.05， 131.44， 130.06, 129.10， 129.01， 126.09， 115.44， 82.63, 72.86， 61.47， 59.63， 43.33， 33.06， 18.76， 17.78， 14.35。 MS-ESI m/z (。/。) 420 [M+Na〗+ (100)。 MS-MS (420): 420(14)， 392(100)， 376 (56)， 320(65)， 213(15)， 141(7)。
酸的制备(通式(II)所示的化合物，R5 = H)
把IN NaOH (8.4 ml， 8.4 mM)加入到4.2摩尔实施例1-10中任一种酯在THF (10ml)中的溶液中。混合物室温搅拌l小时。真空除去THF,加入2NHCl至pH = 6。形成的沉淀溶解在水中，并用水洗涤。残留物用丙酮处理，得到晶体产物。
由此，得到以下化合物问-2-~-/2.。-孝募2-翌基乙基禽萄2萄,奢萄-2-伊基/^虔(7" f实^W/"
Pf223。C(dec)，白色固体(得率为35%)。 FT-IR(KBr): 3650-3200， 3000， 2987, 2935， 2792， 1613， 1560， 1512， 1462， 1402， 1362， 1243， 1199， 1151， 837, 703 cm" 'NMRs (300 MHz DMSO-d6S): 1.38 (s， 6H， C(CH3)2)， 2.57-2.82 (m， 6H, CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NH)， 3.00-4.60 (bs， 3H， OH， NH禾口 COOH:与重 水交换)，4.72 (dd， J = 5.8和2.6 Hz， 1H， CHOH)， 6.69-6.72 (m， 2H，芳香质子)， 6.86-6.88 (m， 2H，芳香质子)，7.19-7.34 (m， 5H，芳香质子)。MS-ESI m/z (%): 344 [M+H]+(100%)。 MS-ESI m/z(%): 342 [M-H]-(100%)。分析(C20H25NO4): C， H， N。
2-/W2-苯募翌基乙基富萄Z萄求賓萄伊基^麼(7"卩实盧辨"」 Pf 232-233°C (dec.)，白色固体(得率为61%)。 [a]D =-21.3 (c = 0.34， CH3COOH)。 分析数据与(la)的数据相同。
^15^+>2陽~-/"2-^-求基-2-趕基乙基賓萄乙萄苯奪基/-2-伊基/^麽"c」(^r盧你") Pf 232-233°C (dec.)，白色固体(得率为45%)。 [a]D = +23.6 (c = 0.86， CH3COOH)。
分析数据与(la)的数据相同。
问-2f-/2-^-,募2-羟募乙基翥萄乙萄苯窝萄^發"刃广实廢辨/5J
Pfl65-166。C，白色固体(得率为42%)。 FT-IR(KBr): 3600-3200， 2998， 2807， 1613， 1585， 1511, 1453， 1423， 1227， 1138， 1099， 1037， 932， 816， 747， 698 cm"。 'NMRs(500MHz乙酸-d43): 1.61 (d， J = 6.8Hz， 3H， CHCH3)， 3.06-3.08 (m' 2H， CH2CH2NH)， 3.27 (dd， J = 12.5禾口 10.7 Hz, 1H， CH2CHOH)， 3.31-3.37 (m' 2H， CH2NH)， 3.41 (dd， J=12.5禾口 2.5 Hz， 1H， CH2CHOH)， 4.84 (q， J = 6.8 Hz， 1H， CHCH3)， 5.26 (dd， J = 10.7和2.5 Hz， 1H， CHOH)， 6.86-6.88 (m， 2H,芳香质子)， 7.18-7.19 (m， 2H，芳香质子)，7.28-7.31 (m， 1H，芳香质子)，7.34-7.37 (m' 2H， 芳香质子)'7.39-7.41 (m' 2H'芳香质子)。13C NMRs (75 MHz CDC13， S): 17.84' 31.24， 49.56， 54.15， 69.45， 72.18， 115.50， 126.04, 128.43， 128.78， 129.76， 130.12， 140.26， 156.91， 176.99。 MS-ESI m/z (%): 330 [M+H]+(100。/。)。 MS-ESI m/z (%): 328 [M-H]-(100%)。分析(C19H23N04): C， H， N.。
^^+ww^s^-求募2-羟基乙基彖萄z萄苯禽萄/^激〃"^r游辨w
Pf202。C(dec.)，白色固体(得率为45%)。 [ot]D =+0.68 (c = 1.19' CH3COOH)。
分析数据与(ld)的数据相同。
降G-2-即YC-絲2-魏Z織萄Z萄賴萄臓仰Pfl93-194。C，白色固体(得率为41%)。 [a]D =-48.2 (c= 1.04， CH3COOH)。分 析数据与(ld)的数据相同。
,~-/2-,;錄2-魏乙基錢乙萄賴萄臓W溪雄^ Pfl93-194.5。C，白色固体(得率为65%)。 [a]D =+44.89 (c = 1.00， CH3COOH)。
分析数据与(ld)的数据相同。
^^-(9-2W2-(T2^-2-孝基墨2-经基z基富萄z萄苯窝萄/^激「w卩实應辨；力
Pf202。C(dec.)，白色固体(得率为48%)。 [a]D =-0.41 (c = 0.92， CH3COOH)。
分析数据与(ld)的数据相同。
2層/"ww-2-r3-禽苯萄；存募z基賓萄z募/孝奪基/;伊募/^凝f实嚴辨 ，.
把1N NaOH (1 ml， 0.99 mM)加入到乙基2-[4-[2-((R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基 氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙烷(200mg， 0.49mM)在THF(2ml)中的溶液中。反应在 室温下进行42小时。然后，减压除去溶剂，滴入1MHCl至pH-6。形成沉淀物， 过滤，用水和乙醇洗涤3次。得到90 mg产物(得率为47%)。Pf 218.5-220.3 。Cs。 FT-IR (净相)3465， 2998， 2930， 2778， 2454， 1892， 1614， 1557， 1511， 1463， 1432， 1403， 1361， 1243， 1198， 1151， 1028， 836， 782， 693， 607 cm-l; lH雨Rs(400 MHzCD3C00D， S): 7.42 (s， 1H， NH); 7.42-7.23 (m， 4H，芳香质子)；7.16-7.14 (d， 2H, J = 8.3Hz，芳香质子)；6.89-6.88 (d， 2H， J = 8.3Hz，芳香质子)；5.20-5.18 (m， 1H, CHOH); 3.44-3.24 (m， 4H， J = 7.1Hz, CH2NH CH2); 3.04-3.00 (m' 2H， CH2C6H4); 2.36 (s， 6H， C(CH3)2)。 13C NMRs (100 MHz CD Cl3， 5): 174.27， 153.91， 144.43， 134.30， 132.53, 129.67， 129.95， 127.62， 125.94, 123.92' 119.39, 79.05， 70.42， 61.38， 56.37， 50.38， 34.62， 25.31， 14.06。 MS-ESI m/z (%): 378 [M+H]+(100)。 MS-MS (378): 360(100)， 274(41)， 207(57)， 121(76)。对C20H23NO4Cl分析计算 C， 63.79; H' 6.14; N' 3.71。结果发现C' 64.06; H， 6.10; N， 3.98。 W;^f/"2-《仏2/^/-经基-/-苯基厚2-基-賓萄乙萄苯裒萄/^激0/丌实應02"
室温下使乙基(R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙 烷(210mg， 0.6mM)在1NNaOH (lmL)和THF (2mL)中的溶液磁力搅拌5小时。然 而，向反应混合物滴入2NHCl(2mL)。形成沉淀物，过滤，在甲醇中结晶析出，再 在热丙醇中重结晶。得到白色固体(得率为44。/。)。 Pf 140°C (dec.)。 [a]D =+22.7 (e 0.50，甲醇)。FT-IR (KBr): 3417， 3301， 2923， 2852， 1735， 1614， 1555， 1513， 1456， 1384， 1241， 1136， 1084， 1049， 991， 827， 743， 704 cm-1。 ,NMRs (500MHz,CD3COOD' 5):0.76 (bs' 1H, COOH:与重水交换)；7.45-6.90(m' 9H'芳香质 子)；5.21-5.20 (d， 1H， J = 3.6Hz， CHOH); 4.92-4.88 (m， 1H， CH3CHCO); 3.56-3.54 (m， 1H， CH3CHNH); 3.34-3.33 (m， 4H， NHCH2禾卩OH); 3.07-3.03 (m, 2H， NHCH2CH2); 1.60-1.59 (d， 3H， J = 6.5Hz， CH3CHCOOH); 1.11-1.09 (d， 3H， J = 7.0Hz， CH3CHNH)。 13CNMRs(125 MHz CD Cl3，5): 176.33， 158.27， 141.64， 130.98， 130.92， 129.55， 128.92， 126.95， 116.61， 73.57, 71.59， 60.46, 52.77， 32.61, 18.84， 10.13。 MS-ESI m/z (%): 342 [M+H]+ (100)。 MS-MS (342): 342 (7)， 298 (4)， 270 (100)， 162 (2)。
,基船-基-錢Z萄泉,鄉州煤麟2" 使化合物乙基(R)-2-[4-[2-((4S，5S)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮)乙基]苯氧基]丙烷 (108 mg， 0.27 mM)和KOH (75mg， 1.35mmol)在水(1 ml)和二恶烷(l ml)的混合物回 流36小时[TLC(洗脱液，乙酸乙酯/石油醚=8/2)]。混合物减压浓缩，将残留物溶解 在水中，然后加入2N HC1直至形成白色沉淀物(37 mg，得率为30%)。 Pf 145 。Cs (dec)。 [a]D =+5.8 (c 0,92， CHC13)。 FT-IR(KBr): 3057， 2981， 2928， 1745， 1511， 1451, 1422， 1236， 1130， 1098， 1015， 759， 701 cm-1 。NMRs (500MHz， CDC13， 5): 10.70 (bs， 1H， COOH与重水交换)；7.40-7.20 (m， 5H，芳香质子)；7.11-7.09 (d， 2H，芳香质子)；6.79-6.78 (d， 2H，芳香质子)；4.95-4.93 (d， 1H， J = 7.5Hz， CHOH); 4.72-4.68 (q， 1H， J = 6.6 Hz OCHCOOH); 3.70-3.64 (m， 3H' CH3CHNH禾口 OH); 3.55-2.75 (m， 4H， CH2CH2); 1.56-1.55 (d， 3H， J = 6.6Hz， CH3CHCOO); 1.26-1.25 (d， 3H， J = 6.0Hz， CH3CHNH)。 l3C NMRs (125 MHz CD Cl3， 5): 176.38， 159.71， 158.01， 139.50, 132.47， 131.01， 130.03， 129.94， 129.21， 127.18, 116.57， 116.35， 116.29， 73.81， 60.88， 84.04， 43.83， 33.53， 19.02， 17.70。
通式(n)所示的化合物 实細"
向-^韵芳-基育基-2-劳基-3-^^-伊裒基苯藏鹰萄厥蓼/-萄/^^]制备 通用程序
把1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪(717 mg， 2.8 mM)和(S)-(杂)芳基氧基甲基环氧乙 烷(2mM)(按已知方法制备)在无水甲醇(20ml)中的溶液在氮气气氛下回流，直至完 成。然后，真空除去溶剂。把粗产物溶解在乙酸乙酯中，有机相用水洗涤，无水 Na2S04干燥，过滤，真空除去溶剂。伊奪基求基纖萄凝攀/-萄-/—賴基鄉
制备方法参照实施例23。
反应时间24小时。对粗反应产物进行柱层析法(硅胶；流动相石油醚/乙酸
乙酯=6:4，然后是1: 1)，分离得到的产物为白色固体(得率为50%)。Pfl36.0-138.0°C (CHCl3/己垸)。[a]D =-11.7 (c 0.98， CHC13)。 FT-IR(KBr): 3496， 3030, 2950， 2851， 2819， 1600， 1577， 1500， 1465， 1345， 1331, 1303， 1248， 1136， 1112， 1095， 1040， 1022， 998， 990， 950， 884， 847， 816， 806, 752， 733， 693 cm"。 MRs (300MHzCDCl3， S): 7.72-7.67 (m， 2H，芳香质子)；7.29-7.23 (m， 2H，芳香质子)； 7.03-6.98 (m， 2H，芳香质子)；6.97-6.92 (m， 1H，芳香质子)；6.卯-6.86 (m， 2H, 芳香质子)，4.08-4.02 (m， 1H， CHOH); 3.94-3.92 (m， 2H' C6H50CH2); 3.88 (s' 3H， OCH3); 3.20- 2.90(bs， 5H， OH与重水交换，和2哌嗪CH2N); 2,79-2.72 (m， 2H，哌嗪CH2N); 2.63-2.53 (m， 4H，哌嗪CH2N和CHOHCH2N)。 13C NMRs (75 MHz CD Cl3, 5): 163.41， 158.75， 130.15， 129.71， 127.19， 121.37， 114.74， 114.53, 77.46， 70.15， 66.03, 60.51， 55.87， 52.72， 46.21。 MS-ESIm/z (%): 407 [M+H]+(10); 429 [M+Na]+ (100)。对C2QH26N205S分析计算:C， 59.09; H， 6.45; N， 6.89。结 果发现C， 59.38; H， 6.33; N, 7.03。
(S)-2-羟基-l-(4-羟基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2b)
把10% Pd/C (290 mg)悬于(S)-l-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺 酰基)哌嗪-1-基)丙烷(劣'嚴辦26) (583 mg， U4 mM)在CH2C12 (10 ml)中的溶液中' 并在氢气气氛(l atm)下搅拌18小时。硅藻土过滤反应混合物'除去催化剂'真空 蒸镏去掉溶剂。油状残留物在乙酸乙酯/石油醚中结晶析出。得到白色固体(得率为 90%)。 Pfl48.3-149.2 。Cs。 [a]D =-7.6 (c 1.07, CHC13)。 FT-IR(KBr): 3466' 3050， 2969， 2941， 2921， 2896， 2864， 1593， 1576， 1511， 1468， 1458， 1445， 1348， 1328， 1306， 1254， 1234， 1200， 1177， 1165， 1136， 1101, 1051， 1017， 946， 833， 804' 737 cm"。 'NMRs (500 MHz CD30D， 5): 7.90-7.80 (bs' 1H， OH); 7.71-7.68 (m， 2H，芳香质子)；7.13-7.10 (m， 2H，芳香质子)；6.75-6.73 (m， 2H，芳香质子)；6.68-6.66 (m， 2H,芳香质子)；4.00-3.98 (m， 1H， CHOH)， 3.88 (s， 3H， OCH3)， 3.86-3,83 (dd，1H' J = 9.7禾口 4.4 Hz， CH2OAr); 3.80-3.77 (dd， 1H， J = 9.7禾口 5.9 Hz， CH2OAr);3.70-3.50 (bs， 1H， OH); 2,98 (m， 4H， 2哌嗪CH2N); 2.60 (m， 4H， 2哌嗪CH2);2.55-2.52 (dd， 1H， J-13.0和4.8 Hz, CHOHCH2N); 2.50-2.46 (dd， 1H， J=13.0和7.5 Hz， CHOHCH2N)。 13C蘭Rs (75 MHz CD30D， S): 163.72， 152.47， 150.31，129.97, 126.98, 115.60， 115.55， 114.25， 71.35， 67.31， 60.45， 55.08， 52.81， 46.07。MS-ESIm/z(%): 445 [M+Na]+(100)。 MS-MS (445): 445(100)， 335 (69)， 292 (54)，279 (13)， 250 (8)， 222 (32)。对C2QH26N205S分析计算C, 56.86; H， 6.20; N，6.63。结果发现C， 57.03; H， 6.16; N， 6.66。
(S)-l-(4-苄氧基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2c)
制备方法参照实施例23。
反应时间24小时。对粗反应产物进行柱层析法(硅胶；流动相<211202/乙酸乙酯/石油醚=2: 5: 3)，分离得到的产物为白色固体(得率为64。/。)。Pfl49.8-151.6。C(甲醇)。[a]D;7.9(c 1.0CHC13)。 FT-IR(KBr): 3506, 3051， 2986， 2979， 2906'2853， 2746， 1597， 1574， 1506， 1456， 1413， 1383, 1349， 1328， 1309， 1230，1155， 1104， 1059' 1028, 927， 877， 832， 804， 788， 736' 698 cm'1。 ^MRs (300MHzCDCl3， 5): 2.51-2.63 (m， 4H' 2 CH2哌嗪)；2.73-2.80 (m， 2H， CH2N); 3.05(m， 4H， 2 CH2哌嗪)；3.87-3.89 (m， 5H， CH30禾P CH20); 4.02-4.04 (m' 1H'CHOH); 5.00 (s， 2H， CH2C6H5); 6.79-6.84 (m， 2H，芳香质子)；6.86-6.91 (m， 2H，芳香质子)；6.99-7.03 (m' 2H,芳香质子)；7.29-7,43 (m， 5H，芳香质子)；7.67-7.72(m， 2H，芳香质子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 46.19， 52.70， 55.88， 60.51，66.02， 70.86， 114.55， 115.70， 116.03， 127.08， 127.71， 128.16， 128.80' 130.16，137.39， 153.10， 153.49， 163.42。 MS-ESI m/z (%): 535 [M Na]+(00%)。 MS-MS (238):535 (7)， 444 (100)， 292 (17)， 222 (8)。对C27H32N203S分析计算C， 63.26; H，6.29; N， 5.46。结果发现C， 63.24; H， 6.28; N' 5.41。
(3)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1 -基]-l-(3-硝基苯氧基)-丙垸(2d)
制备方法参照实施例23。
反应时间24小时。通过柱层析法(硅胶；流动相石油醚/乙酸乙酯=2: 8)分离得到产物，为一种油(得率为87%)。
[a]D =-11.0 (c 1.15， CHC13)。 FT-IR(净相)3499, 3092， 3058, 2923, 2849,617, 1596' 1580, 1528'498, 1457' 1349,1325, 1303， 1255, 1182, 1162, 1093, 1064， 1028， 945， 836， 805， 737, 706 cm.1。'NMRs (300 MHz CD Cl3， S): 7.84-7.80 (m， 1H，芳香质子)；7.73-7.65 (m， 3H，芳香质子)'，7.44-7.39 (dd， 1H, J = 8,2禾a 8.0 Hz，芳香质子)；7.26-7.20 (m， 1H，芳香质子)；7.03-6.96 (m， 2H，芳香质子)，4.15-3.94 (m， 3H， 02NC6H4OCH2和CHOH); 3.88 (s， 3H， OCH3); 3.15-2.75 (bs' 5H， 2哌嗪CH2N和OH:与重水交换)；2,81-2.74 (m, 2H, CHOHCH2N); 2.64-2.52 (m， 4H， 2哌嗪CH2N)。 '3CNMRs(75MHzCDCl3， 5): 163.44， 127.10， 159.34, 149.37， 130.24, 130.14， 121.93，116.40， 114.55， 109.08， 70.87， 65.72， 60.15， 55.88， 52.67， 46.20. MS-ESI m/z (%):474[M+Na]+(00)。对C2()H25N307S分析计算C， 53.21; H， 5.54: N， 9.31。结果发现C， 53.14; H， 5.51; N， 9.41。
(S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2e)
把20% Pd(OH)2/C [1.54g， 2.2 mM Pd(OH)2]悬于(S)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基H-(3-硝基苯氧基)丙烷(3.30g，7.73mM)(劣'盧伊^27)在乙酸乙酯(43ml)中的溶液中，并在氢气气氛(IO atm)下搅拌30小时。硅藻土过滤反应混合物，除去催化剂，真空蒸馏去掉溶剂。得到白色固体(得率为97%)。 Pf38.5-139.6。Cs。[a]D =-10.7 (c 1.06， CHC13)。 FT-IR(KBr): 3456， 3371， 3100， 3063， 2945' 2916，2853， 1597， 1576， 1497， 1456， 1343， 1328， 1302， 1263， 1195， 1161， 1096，948， 839， 809， 773， 737， 694， 660 cm-1。MRs (300 MHz CD Cl3， S): 7.71-7.67(m， 2H，芳香质子)；7.05-6.98 (m， 3H，芳香质子)；6.30-6.29 (d， 1H， J = 2.2Hz，芳香质子)；6.27-6.26 (m， 1H，芳香质子)；6.23-6.22 (t， J = 2.2Hz， 1H'芳香质子)；4.05-3.97 (m， 1H， CHOH); 3.89-3.88 (m， 5H， CH20禾口 OCH3)， 3.70-3.10 (bs，2H, NH2); 3.10-2.85 (bs， 5H, 2哌嗪CH2N禾口 OH); 2.79-2.69 (m， 2H，哌嗪CH2N);2.58-2.45 (m， 4H，哌嗪CH2N禾口 CHOHCH2N)。 l3C NMRs (75 MHz CD30D' S):163.39， 159.95， 148.03， 130.35, 130.16， 127.15,14.51, 108.55， 104,67， 101.90，70.09， 66.07， 60.46， 55.87， 52.69， 46.28. MS-ESI m/z (%): 444 [M+Na]+(100)。对C2QH27N30sS分析计算C， 56.99; H， 6.46; N, 9.97。
结果发现C， 56.91;H， 6.41; N, 9.69。(S)-l-(3-^^/t'.游磺酰基氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷的制备
通用方法
把乙酸酐(1.67 ml， 17.6 mM)加入到(S)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基)-l-(3-硝基苯氧基)丙烷(1.99g，4.4mM)(实施例27)在CH2C12 (4 ml)和吡啶(2 ml)中的溶液中。混合物室温搅拌21小时。然后先用1NHC1，再用饱和NaHC03水溶液处理。分离两相，有机相用Na2SCU干燥，过滤，真空除去溶剂。得到一种油，对该种油进行柱层析法(硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯=1: 1)，分离得到产物(S)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(3-硝基苯氧基)丙烷(得率为69%)。 [a]D =-10.0 (c 1.04， CHC13)。 FT-IR(净相)3092， 2930， 2850， 1740， 1597，1576， 1531， 1499， 1458， 1373， 1350， 1329， 1307， 1259， 1234， 1164， 1095'944， 805， 737 cm墨1。 ，NMRs (400 MHz CDC13， 5): 7.82-7.79 (m， 1H，芳香质子)；7.68-7.65 (m， 3H，芳香质子)；7.42-7.38 (t， 1H， J = 8.2Hz，芳香质子)；7.21-7.18 (dd，1H， J = 8.4Hz， 2.6和0.9 Hz，芳香质子)；7.00-6.97 (m， 2H，芳香质子)；5.30-5.20(m， 1H， CHOAc); 4.17-4.13 (dd， 1H， J=10.3和3.5 Hz， CH2OAr)， 4.12-4.08 (dd，1H， J-10.3禾口 6.4 Hz， CH2OAr); 3.86 (s, 3H， OCH3); 3.10-2.90 (m' 4H' 2哌嗪CH2N); 2.70-2.50 (m， 6H， 2哌嗪CH2N禾n CHOHCH2N); 2.04 (s， 3H， CH3CO)。13CNMRs(100MHzCDCl3， 5): 170.29， 163.03， 158.88， 149.03， 129.99， 129.81，126.92， 121.81， 116.15， 114.21， 108.63， 94.40， 68.08， 57.36， 55.56， 52.74， 46.01，21.04. MS-ESIm/z(%): 494 [M+H]十(22); 516 [M+Na〗+(100). MS-MS (516): 516(3)，435 (22)， 434(100)， 295 (10)， 269(26), 263 (13)。对C22H27N308S分析计算C，53.55; H， 5.48; N， 8.52。结果发现C， 53.51; H， 5.41; N， 8.69。
把10% Pd/C (70 11^)悬于(3)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-l-(3-硝基苯氧基)丙烷(1.406g， 2.86mM)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液中。反应混合物在氢气气氛(10atm)下搅拌24小时。硅藻土过滤除去催化剂，真空蒸馏去掉溶齐iJ。得到含有(S)-2-乙酰氧基-l-(3-氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷的油状产物(得率为99%)。D =-12.8 (c 1.06， CHC13)。 FT-IR(净相):3460， 3381, 2928， 2851， 1737'1597， 1497， 1458， 1374， 1347， 1331， 1303' 1261， 1240， 1191， 1164, 1095，947， 836， 806， 736 cm"。'雨Rs (400 MHz CDC13， S): 7.68-7.64 (m， 2H，芳香质子)；7.08-6.96 (m， 3H，芳香质子)；6.28-6.23 (m， 2H,芳香质子)；6.19-6.18 (dd，1H， J = 2.4和2.2 Hz，芳香质子)；5.23-5.18 (m， 1H， CHOAc)， 4.35-3.50 (bs， 2H，NH2); 4.00-3.97 (dd， 1H， J=10.5和4.1 Hz， CH2OAr); 3.97-3.93 (dd， 1H， J = 10.5和5.1 Hz， CH2OAr); 3.86 (s， 3H， OCH3); 3.06-2.90 (m， 4H， 2哌嗪CH2N); 2.72-2.56(m， 6H， 2哌嗪CH2N禾卩CHOHCH2N); 2.02 (s， 3H， CH3CO)。 l3C NMRs (100 MHzCDC13， S): 170.51， 163.07， 159.56， 147.83' 130.08， 129.87， 126.96， 114.26， 108.32，104.300， 101.69， 69.36， 67.23， 57.56， 55.63， 55.60， 55.56， 52.65， 45.88， 21.18。MS-ESI m/z (%): 464 [M+H]+(17); 486 [M+Na]+(訓)。MS-MS (486): 404 (40),295 (6)， 148 (100)。对C22H29N306S分析计算C， 57.02; H， 6.26; N， 9.07。结果发现C， 56.99; H， 6.21; N, 9.09。
把合适的磺酰氯(1.2 mM)加入到(S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基)丙浣(l mM)在CH2Cl2(1.2ml)和吡啶(0.5ml)中的溶液中。混合物室温摇动直至反应完成。然后用CH2Cl2稀释，并先后用饱和Na2CCb水溶液和水洗涤。有机相用无水Na2S04干燥，过滤，真空蒸馏去掉溶剂。得到(S)-2-乙酰氧基-3_[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-1-(3-磺酰基氨基苯氧基)丙烷。
把2N KOH (3 ml， 6 mM)加入到(S)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪小基]小(3-磺酰基氨基苯氧基)丙烷(1 mM)在THF (10 ml)中的溶液中。混合物室温强烈搅拌直至反应完成。加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2S04干燥，过滤，真空蒸馏去掉溶剂。得到(S)-l-(3-烷基或芳基磺酰基氨基苯氧基)-2-羟基-3_[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷。按照类似方法，制备得到以下化合物。
实細M
问-2-^基-/-(3-伊谅藏魔基賓基末奢萄-3-/^-^- Z奢基求基碟教萄嫩壤小萄&箱P力
反应时间16小时。通过柱层析法(硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯=3: 7)分
离得到产物，为灰色固体(得率为86%)。 Pfl09.0-110,0。C(己垸)。[a]D =-7.6 (c 0.30，CHC13)。 FT-IR(KBr): 3455， 3267， 3014， 2929， 2851， 1597， 1578， 1498' 1458，1399， 1328， 1261, 1181， 1162， 1149, 1095， 1025， 946， 838， 806， 737 cm—1。'NMRs(400MHzCDCl3， S): 7.71-7.64 (m， 2H，芳香质子)；7.24-7.20 (dd， 1H' J=8.2和7.9 Hz'芳香质子)；7.03-7.00 (m， 2H，芳香质子)；6.83-6.S2 (dd， 1H' J =3.8禾卩2.0 Hz，芳香质子)；6.76-6.74 (dd， 1H， J = 7.9禾卩1.9 Hz，芳香质子)；6.71-6.69(dd， 1H， J = 8.2和2.4 Hz，芳香质子)，4.06-4.01 (m， 1H， CHOH); 3.97-3.86 (m，5H， OCH3和CH2OAr); 3.10-2.98 (s， bs和am叠合，8H， CH3S03， OH和2哌嗪CH2N); 2.78-2.73 (m， 2H， NCH2CHOH ); 2.61-2.50 (m， 6H， 3哌嗪C關)。l3CNMRs(100MHzCDCl3， 5): 163.14， 159.58， 137.91， 130.48， 129.90， 126.78，114.27， 112.87， 111.10， 106.91， 70.05， 65.56， 59.94， 55.62， 52.35， 46.01， 39.26。MS-ESIm/z(%): 500 [M+H]+(3)， 522 [M+Na]+(100)。 MS-MS (522): 522 (55)， 443(26)， 335 (22)， 313(65)， 292 (11)， 273 (10)， 272 (100), 266 (25)， 222 (18)。对C2,HwN307S2分析计算C， 50.49; H， 5.85; N， 8.41。结果发现C， 50.28; H，5.75; N， 8.55。
0/-卩-苯碟激基象基苯禽萄-2-苦基；~-^-伊禽基苯基凝激萄齊攀-/-萄风綜
反应时间17小时。通过柱层析法(硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯=3: 7)分离得到产物，为白色固体(得率为66%)。 Pf 127.5-128.3。C(己烷)。[a]D =-6.4 (c 1.05CHC13)。 FT-IR(KBr): 3503, 3256， 3100， 3070, 2924， 2852， 1597， 1578， 1498，1458， 1448, 1345， 1329， 1309， 1261， 1158， 1112， 1093， 1025， 946， 836， 806，736， 689cm"。 'NMRs (400 MHz CD Cl3' 5): 7.77-7.75 (m， 2H，芳香质子)；7.72-7.68(m， 2H，芳香质子)；7.54-7.49 (m， 1H，芳香质子)；7.43-7.39 (m， 2H，芳香质子)；7.05-7.09 (dd， 1H， J = 8.2禾口 8.1 Hz，芳香质子)；7.03-6.99 (m， 2H，芳香质子)；6.72-6.71 (t， 1H， J = 2.2Hz，芳香质子)；6.62-6.58 (m, 2H，芳香质子)；4.04-3,98 (m，1H， CHOH); 3.89-3.81 (m， 5H， OCH3禾口 CH2OAr); 3.10-2.98 (m' 5H， 2哌嗪CH2N和OH); 2.76-2.72 (m， 2H， CHOHCH2N); 2.57-2.46 (m, 4H， 2哌嗪CH2N)。13CNMRs(100MHzCDCl3, S): 163.25， 159.05， 138.90' 137.64' 133.02， 130.08,129.86， 129.01， 127.13， 126.72， 114.38， 113.82' 111.42， 107.69' 69.79， 65.29，60.27， 55.62， 52.50， 45.37。 MS-ESI m/z (%): 584 [M+Na]+(100)。 MS-MS (584):443 (15)， 335 (20)， 335 (20)， 328 (31)， 313(51)， 292 (9)， 272 (100)， 269(8)， 222(30)， 174(5)。对C26H3,N307S2分析计算C， 55.60; H， 5.56; N' 7.48;结果发现C， 55.64: H， 5.65: N， 7.34。实雄^
募-3-^-^-伊窝基孝基礴廣萄嫩,厂萄小卩-感纷薪激基賓基孝奢萄&谅
反应时间19小时。通过柱层析法(硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯=4: 6)分
离得到产物，为褐色固体(得率为70%)。 Pf 123.0-123.9。C(dec)。 [a]D =-6.4 (c 0.98，CHC13)。 FT-IR(KBr): 3478， 3252， 3100， 2925， 2852， 1596， 1578, 1498， 1458，1404， 1345， 1329， 1308， 1262, 1154， 1113， 1094， 1020， 946' 836， 806， 736 cm-1。'NMRs(400MHzCDCl3， S): 7.71-7.68 (m， 2H，芳香质子)；7.52-7.50 (dd， 1H， J=4.9禾卩1.3 Hz，芳香质子)；7.49-7.48 (dd， 1H， J = 3.8禾B 1.3 Hz,芳香质子)；7.14-7.10 (dd， 1H， J = S.2和8.1 Hz，芳香质子)；7.02-7.00 (m， 2H,芳香质子)；6.99-6.97 (dd， 1H， J = 4.9和3.8 Hz'芳香质子)；6.77-6.75 (t， 1H， J = 2.2Hz，芳香质子)，6.76-6.64 (m， 2H，芳香质子)；4.09-4.03 (m， 1H， CHOH); 3.92-3.85 (m，6H' OCH3， CH2OAr和OH); 3.16-2.98 (m, 4H， 2哌嗪CH2N); 2.80-2.77 (m， 2H，CHOHCH2N); 2.63-2.53 (m， 4H， 2卩底嗪CH2N)。 13C NMRs (100 MHz CD Cl3， 5):163.16, 159.18， 139.28, 137.47， 132.80， 132.38， 130.06， 129.89， 127.29， 126.69，114.31, 113.84， 111.65， 107.72， 69.99， 65.56， 59.91， 55.63， 52.35， 45.87， MS-ESIm/z(%): 590 [M+Na]+(100)。 MS-MS (590): 443 (16)， 335 (30)， 334 (43)， 314(9)，313(90)， 273 (10)， 272 (100)' 269(12)， 222 (23)。对C24H29N307S3分析计算C，50.78; H， 5.15; N， 7.40。结果发现C， 50.72; H， 5.02; N， 7.22。
向-2-趕募-/-。蔡/-募窝萄-3-^-^-伊窝基求募腐膽萄银镇-/-萄丙』谅卩(j制备方法参照实施例23。
反应时间42小时。通柱层析法(硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯=2: 8)分
离得到产物，为白色固体(得率为91%)。 Pf67.1-68.0。C。 [a]D=-2.1 (c 1.00CHC3)。FT-IR(KBr): 3449， 3098， 3053， 2924， 2850， 2823， 1596， 1580， 1498， 1457'1348， 1329, 1303， 1261， 1241， 1162， 1100， 1066， 1021， 947， 836， 805， 794，773' 736 cm" 。 'NMRs (400 MHz CD Cl3， S): 8.22-8.20 (m， 1H，芳香质子)；7.80-7.78(m， 1H，芳香质子)；7.71-7.67 (m， 2H，芳香质子)；7.51-7.42 (m， 3H，芳香质子)；7.36-7,32 (m， 1H，芳香质子)；7.02-6.98 (m， 2H，芳香质子)；6.79-6.77 (m， 1H'芳香质子)；4.21-4.16 (m， 1H， CHOH); 4.14-4.06 (m， 2H， C10H7OCH2); 3.86 (s，3H， OCH3); 3.10-2.82 (bs, 5H， OH:与重水交换，和2哌嗪CH2N); 2.78-2.73 (m， 2H，哌嗪C關);2.69-2.62 (m， 2H, CHOHCH2N); 2,60-2.55 (m， 2H，哌嗪0。 l3CNMRs(100MHzCDCl3， S): 167.90， 158.94，39.19， 134.65， 132.27， 131.52， 131.24， 130.51， 130.21， 130.04， 126.51, 125.43， 109.62， 119.02， 75.00， 70.66， 65.20， 60.40, 57.21， 50.76。 MS-ESI m/z (%): 457 [M+H]+(80); 479 [M+Na]+(100)。 MS-MS (479): 313 (100)， 269(26)， 183(12)。对C24H28N205S分析计算C， 63.14; H6.18; N， 6.14。
结果发现C， 63.17; H， 6.20; N， 5.90。
孺,
0/Y攀辟-^募真萄秀募伊賓基,薪應萄嫩赛/-萄/^潔。》
制备方法参照实施例23。
反应时间24小时。通柱层析法(硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯=)分
离得到白色固体(CHCl3/乙醚)，得率为52%。 FT-IR(KBr): 3404， 3057, 2926， 2840， 1596， 1508， 1497， 1456， 1347， 1331， 1305， 1262， 1161， 1097， 1024， 947， 836， 806， 786， 755， 735 cm"。'雇Rs (300 MHz CD Cl3， 5): 2.54-2.65 (m， 2H， CH2N)， 2.67-2.69 (m， 2H， CH2哌嗪)，3.04 (m， 4H， 2CH2哌嗪)，3.87 (s， 3H， CH30)， 4.16-4.26 (m， 2H， CH20)， 6.60-6.63 (d， J = 8.0Hz， 1H，芳香质子)，6.97-7.02 (m， 2H，芳香质子)，7.02-7.05 (d， J - 7.7 Hz， 1H，芳香质子)，7.18-7.40 (m， 4H，芳 香质子)，7.67-7.72 (m， 2H，芳香质子)，8.20-8.22 (m， 2H' 1芳香质子和NH' 与重水交换)。l3CNMRs(75MHzDMSO-d6S): 46.24， 52.71， 55.88， 60.80， 66.28， 70.28， 101.35， 104.25， 110.40， 112.87， 114.53， 119.86， 122.63， 123.02， 125.30， 126.85， 127.04' 130.17， 138.97， 141.16， 155.22， 163.40。 MS-ESI m/z (%): 238 [M-H]-(100%)。 MS-MS(494): 297(100)， 253 (7), 241 (14)， 196(11)， 181(5)， 156(5)。
通式(I)化合物的中间体的制备 慈飾
按照以下流程1的方法，使经酰化反应制备的通式(iv)所示的化合物的前体与
Et3SiH进行还原反应，得到通式(IV)所示的化合物，<formula>formula see original document page 33</formula>
流程l-反应(I)(卤素)乙酰卤化物，A1C13, CH2Cl2/回流;(ii)Et3SiH, TFA, 70。C。 通式(II)化合物的中间体的制备
伊綜苯纖萄赚船成
把4-甲氧基苯磺酰氯(6.2g， 30 mM)在CH2C12 (180 ml)中的溶液加入到哌嗪(12.9 g， 150 mM)在CH2C12 (570 ml)和吡啶(2.7 ml)中的溶液中。溶液在室温搅拌15小时。 然后真空除去溶剂。把残留物溶解在3N HC1中，用乙醚洗涤。除去有机相，使水 相碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2S04干燥，真空除去溶剂。得到白色固体(得 率为88%)。 P.f.: 184.3-185.6°C。 FT-IR (KBr): 3082， 3058， 2975， 2944， 2907， 2840， 2810， 1597， 1580， 1495， 1465， 1442， 1413， 1346， 1318， 1298， 1286， 1254， 1179， 1159， 1110， 1095， 1066， 1027， 947， 830， 805， 734， 657， 634 cm—1。 NMRs(300MHzCDCl3， 5): 2.48-2.51 (m, 4H， 2 CH2哌嗪)，2.88-2.94 (m, 5H， 2CH2哌嗪禾口 NH)， 3.86 (s， 3H， OCH3)， 6.95-7.00 (m, 2H，芳香质子)，7.64-7.68 (m， 2H，芳香质子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 46.25, 50.57， 55.85， 77.82， 77.25， 77.67， 79.95， 114.40， 114.58,27.32,30.12, 163.27。 GC-MS (70 eV) m/z (int. rel.): 258 [(34S)M+， l]， 256 [(32S)M+， 10]， 171(8)， 108(7)， 92(10)， 85 (100)， 77 (11), 64(6)， 63(4)， 56(30)。分析(CnH^NAS):计算C， 51.54; H， 6.29; N, 10.93。结果发现C， 51.59; H， 6.25; N， 10.96。
斷韵芳基賓募轄聰Z爆会成.'層诚
把适量的苯酚(7.7 mM)加入到氢化钠(185 mg， 7.7 mM)在无水N，N-二甲基甲酰 胺(40 ml)的悬液中，在氮气气氛和室温下搅拌。当化合物变得澄清时，滴入(S)-间 硝基苯磺酸缩水甘油酯(2g， 7.7mM)在无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中。
混合物室温搅拌直至反应完成。然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机相先后用饱和Na2C03溶液和水洗3次，Na2S04干燥，真空除去溶剂。
辩基賴萄伊基骑乙;^ 反应时间21小时。P.f.: 77.2-78.6°C (乙酸乙酯/己垸)，为白色固体。得率为 65%。 [a]D =+2.87 (c 1.01 CHC13)。 FT-IR(KBr): 3104' 3062, 3035' 3010, 2908， 2876， 2861， 2918， 1510， 1452' 1466， 1386， 1337， 1288， 1239， 1225' 1136， 1120， 1041， 1030， 1018' 995， 918， 860， 826， 782， 733， 692 cm'1。 'NMRs (300 MHzCDCl3， 5): 2.73-2.76 (dd， J = 2.7Hz和4.9 Hz， 1H， CH2环氧化物)，2.88-2.91 (dd， J = 4.1Hz和4.9 Hz， 1H, CH2环氧化物)，3.31-3.36 (m， 1H， CH环氧化物)， 3.89-3.94 (dd， J = 5.5 Hz禾口 ll.OHz， 1H， CH20)， 4.15-4.19 (dd， J = 3.3Hz禾口 11.0 Hz， 1H, CH20)， 5.02 (s， 2H， CH2C6H5)， 6.82-6.94 (m， 4H，芳香质子)，7.29-7.44 (m， 5H，芳香质子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 44.97， 50.49, 69.70， 70.87， 115.91， 116.05， 127.72， 128.15， 128.79， 137.43， 153.08， 153,60. GC-MS (70 eV) m/z (int.rd.): 256 (M+， 22)， 165(4)， 109(2)， 91 (100)， 65(8)， 57(7)。分析(C16H1603): 计算C， 74.98; H, 6.29。结果发现C， 74.80; H， 6.33。
问^雄:辟-4-募賓萄伊基举奢z:;^
反应时间14小时，为褐色固体。层析法硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯 =7: 3。得率为79%。 [a]D =+17.2 (c 1.06 CHC13)。 FT-IR(KBr): 3295， 3078， 3017， 2926， 1851， 1630， 1610， 1587， 1510， 1456， 1444， 1349， 1337， 1306， 1288， 1265' 1226， 1215' 1096， 1015， 904， 860， 796， 784， 755, 725 cirf1。'丽Rs (300 MHz DMSO-d65): 2.82-2.84 (dd， J = 2.5 Hz和4.9 Hz， 1H， CH2环氧化物)，2.90-2.93 (dd， J = 4.4Hz和4.9 Hz， 1H， CH2环氧化物)，3.50-3.55 (m， 1H， CH环氧化物)， 4.04-4.10 (dd， J = 6.3Hz和11.3 Hz， 1H， CH20), 4.51-4.56 (dd， J = 2.5 Hz和11.3 Hz， 1H， CH20)， 6.66-6.69 (d, J = 8.0Hz， 1H，芳香质子)，7.07-7.10 (d， J = 8.2Hz， 1H，芳香质子)，7.12-7.17 (t， J = 7.4Hz, 1H，芳香质子)，7.25-7.36 (m， 2H'芳香 质子)，7.46-7.43 (d， J = 8.0Hz， 1H，芳香质子)，8.15-8.17 (d， J = 7.7Hz， 1H，芳 香质子)，U,28(brs， 1H， NH与重水交换)。13C NMRs (75 MHz DMSO-d65): 44.50， 50.62, 69.44， 101.35， 104.93， 111.16， 112.16， 119.34, 122.25， 122.98， 125.35，<formula>formula see original document page 0</formula>2H，芳香质子)；7.68-7.65 (m， 2H，芳香质子)；7.53-7.50 (m， 1H，芳香质子)；7.42-7.38 (dd， 2H， J = 8.0和7.3 Hz,芳香质子)；7.35-7.30 (bs, 1H， NH); 7.06-7.02 (t， 1H， J = 8.2Hz,芳香质子)；7.00-6.96 (m， 2H，芳香质子)；6.71-6.70 (t， 1H， J = 2.2Hz， 芳香质子)，6.61-6,56 (m， 2H，芳香质子)；5.22-5.14 (m， 1H， CHOAc); 3.99-3.95 (dd， 1H， J= 10.2禾卩3.8 Hz， CH2OAr); 3.95-3.91 (dd， 1H， J= 10.2禾口 5.3 Hz， CH2OAr); 3.85 (s， 3H， OCH3); 3.02-2.90 (m， 4H， 2哌嗪CH2N); 2.70-2.50 (m， 6H， 2哌 嗪C關和CHOHCH2N); 2.03 (s， 3H, CH3CO)。 13C NMRs (100 MHz CDC13, 5): 170.42， 163.03， 159.08， 138.92' 132.94, 129.85， 129.80， 137.72， 128.93， 127.09， 126,94， 114.21， 113.69， 111.41， 107.63， 67.50， 57.47， 55.61， 55.51， 52.64， 45.93， 21.09。
实雄"
^^-乙^禽基-3-~-0-伊禽基#基藏膽萄^镇-/-基7-J-d楚纷薪激基賓基,奢萄
縱
制备方法参照实施例29。
反应时间17小时。通过柱层析法(硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯=4: 6)
分离得到产物，为一种油，得率为83%。 [a]D =-8.5 (c 1.05， CHC13)。 FT-IR(净相) 3249， 3103， 2921， 2851， 1738， 1596， 1498， 1457， 1374， 1345， 1307， 1262， 1163， 1094, 1018， 946， 837， 806， 736' 693 cm-1。 'NMRs (400 MHz CD Cl3' 5): 7.71-7.65 (m， 2H，芳香质子)；7.51-7.48 (m， 3H，芳香质子)；7.39-7.33 (abs, 1H， NH); 7.11-7.07 (dd， 1H， J = 8.2和8.1 Hz，芳香质子)；7.00-6.96 (m， 3H'芳香 质子)；6.76-6.75 (t， 1H， J = 2,1 Hz，芳香质子)；6.61-6.64 (m' 1H，芳香质子)；5.22-5.17 (m， 1H， CHOAc); 4.02-3.98 (dd， 1H， J = 10.4禾tl 3.8 Hz， CH2OAr); 3.98-3.94 (dd， 1H， J=10.4禾B 5.3 Hz， CH2OAr); 3.85 (s， 3H， OCH3); 3.02-2.90 (m' 4H' 2哌 嗪C酬;2.68-2.52 (m， 6H， 2哌嗪CH2N和CHOHCH2N); 2.02 (s， ， CH3CO)。 l3CNMRs(100MHzCDCl3， 5): 170.48， 163.03， 159.11， 139.29， 137.49， 132.80， 132.40， 129.86, 129.80， 127.30， 126.92， 113.85， 114.22， 111.81' 107.75， 67.54, 57.46， 55.63， 55.53， 52.64, 45.94， 21.11。
药理学活性 实施例43P-3肾上腺素受体的活性的测定
通过测量表达克降人(3-3肾上腺素受体的CH0-K1细胞系中cAMP的水平来 测定通式(I)化合物的P-3肾上腺素受体的活性。cAMP的积聚与化合物的(3、3肾上 腺素受体的活性直接相关，是配体有效性的预示衡量。采用离解-增强-镧系元素荧 光免疫分析术(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluorescence Immunoassay, DELFIA) (DELF画，Gabriel, D.; Vernier, M.; Pfeifer， M. J.; Dasen， B.; Tenaillon， L.; Bouhelal， IU考浙Z>wg Z)eve/o戸e", Tec/mo/og/es厕L 7， ""O"来确定化 合物la-lh产生的cAMP的积聚，用DELFIA测定细胞系中cAMP的水平比 放射性同位素方法f7/oj^ma"", C.; Leitz， M.R.; Obendorf-Maass， S.: Lohse， M丄; Klotz， K.- N. iVa，《-Sc/wZe(ie6erg's Jn:A.尸/ ammco/. 2004， 369, 151-159)或 [3H](Nannies， K. M; Briend-Sutren， M. M.; Emorine， L. J.; Delavier-Klutchko， C.; Marullo， S.: Strosberg， A.D. Eur. 所oc/ e肌1991， 196， 357-361)的灵敏度 和准确度要高。
表1 化皇物la-k和2a-2j的(3-3肾上腺素受体活性
EC50 (nMa ± SEM、 EC50 (nM8 ± SEM )
化合物 化合物
(IA% )c (IA% )c_
la 4.9 ±0.25 2a 5.0 ±1.9
(68) (58)
lb 3.9 ±2.
2b 1.97 ±0.92
(72) (67)
lc 3.4±0.8 2c 8.3 ±1.94
(76) (48)
Id 3.8 ±0.7 2d 4.1 ±1.93
(65) (84)2end。
2.2 ±0.7 (50)
2f
ndd
176 ±20 (-73)
2gnd。
lh
107士37 (35)
2h
li
2i
.24 ± 1.08 (43)
211 ± 10 (39)
2j
3.8± 1.8 (38)
lk
1.97 ±0.9 (53)
a) EC50数值代表产生一半的最大积聚cAMP的配体浓度；
b) SEM，由至少3个实验得到的标准误差(n >3);
c) 分别定义由异丙基肾上腺素(l(T4 M)诱导的最大cAMP浓度和在不存在激动 剂情况下得到的cAMP浓度为100%和0%，每个化合物的最大应答表示为固有活性 (IA);
d) nd-未测定。
图1所示为化合物la-lh的DELFIA测试结果(曲线对应于右边所示化合物的垂
直顺序)。
为了验证配体(I)对克隆人肾上腺素pi-和p2-受体具有选择性，对化合物la-lh进行结合测试(表2)。在结合实验采用的[SH]-二氢阿普洛尔(dihydroalprenolol)的浓 度下(见生物方法部分)，特异性结合分别为总结合的大约76%和85°/。。所有配体对 卩l-和P2-肾上腺素受体的亲和力都很低(分别为Ki >7000 nM和Ki >5000 nM)。
表2化合物la-lk和2a-2j对人[31-和(32-肾上腺素受体亚型的亲和力 化合物 结合K,， nMa 化合物 结合K,， nMa
(在10 时激活％) (在10 iaM时激活％)
..——一—.—(32_——Pl——邑…
la〉7000(18)>5000 (24)2a〉7000 (30)>5000 (3)
lb>7000 (8)>5000 (1)2b>7000 (21)>5000(12)
lc>7000(13)>5000 (5)2c>7000 (38)>5000(16)
ld>7000 (37)>5000 (24)2d>7000 (45)>5000 (2)
le>7000 (14)>5000 (9)2e〉7000 (40)>5000(18)
lf>7000 (28)>5000(1)2fndbndb
lg>7000(10)>5000(1)2gndbndb
lh>7000 (6)>5000 (2)2hndbndb
lindbndb2i>7000 (63)〉2000 (76)
lj〉7000 (20)〉5000 (21)2j>7000 (3)177 ±3.3 (87)
lk>7000 (0)>5000 (20)
a) 按照Cheng-Prusoff的方程式(Cheng， Y. C.; Prusoff' W. H. 5!'oc&m. 泡麵c。/. 1973， "， 3099-3108)计算得到K,(nM);
b) nd=未测定。 生物方法
细胞培养和膜的制备
把分别表达人肾上腺素受体三个亚型pi、 P2或(33的"中国仓鼠卵巢细胞" (CHO)的细胞系在37°C、含5% C02禾B 95%空气的大气下置于DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medmm)培养基中生长，所述培养基含有加入了 10%胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100单位/ml青霉素G和100 ^g/ml链球菌的Fl2 (DMEM/Fl2)营养混 合物。
预汇合细胞用冷PBS洗涤，从板的表面取出，收集在冷溶胞缓冲液(10 x 106/ml; 5mMTris/HCl， 2mMEDTA， pH 7.4' 4。C)中，用Brinkmann Polytron均浆机均化(5
39次，3xl0秒)。得到的细胞膜再在4。C、 1000g均化10分钟。上清液在4。C、 10000g 离心30分钟。得到的膜沉淀物重悬于冷的培养缓冲液(卩l-肾上腺素受体结合实验 50mMTris/HCl， 10mM MgCl2， pH 7.4;卩2-肾卜j泉素受体结合实验50mM Tris/HCl， pH7.4)中，然后测定其蛋白质含量。得到的膜悬液立即使用或者储存在-80。C，直至 用在结合实验中。
化合物la-lh对pi-和P2-肾上腺素受体的结合实验
饱和度实验按照以下方法进行使细胞膜(50吗蛋白质)在500nl培养缓冲液中 培宵，所述培养缓冲液含有浓度增加的[SH]-二氢阿普洛尔(0.1nM、 0.5nM、 lnM、 3nM、 5nM、 10nM)。 (31-肾上腺素受体在30°C培育30分钟，p2-肾上腺素受体则培 疗卯分钟。与l(VM烯丙洛尔(Alprenolol)进行平行培育，以测定非特异性结合。快 速在Whatman GF/C玻璃纤维滤膜过滤，终止反应，所述玻璃纤维滤膜平衡60分钟， 卩l-肾上腺素受体采用0.5%聚乙烯亚胺平衡，(32-肾上腺素受体采用0.3%聚乙烯亚胺 平衡。然后用冷培养缓冲液洗涤滤膜(3xl ml)。使用Beckmann LS6500多用途闪烁 器测量滤膜的残留放射性。
竞赛实验按照以下方法进行使50pg蛋白质与数量渐增的测试化合物(从 10_9M至10—4^4)以及4nM卩H]-二氢阿普洛尔((31-肾上腺素受体)或者0.4nM卩H]-二氢 阿普洛尔((32-肾上腺素受体)在总体积50(^1培养缓冲液中一起培养。在10nM烯丙 洛尔存在下测量非特异性结合。然后终止反应，使用Beckmann LS6500多用途闪烁 器测量放射性。
烯丙洛尔在表达(M-肾上腺素受体的CHO中Kd値是12.49nM'最大结合数 Bmax是2970 foiol/mg蛋白质，而烯丙洛尔在表达卩2-肾上腺素受体的CHO中KD 值是0.50nM， Bmax是540 foiol/mg蛋白质。
DELFIA cAMP-Eu分析测定卩3-肾上腺素受体的活性
按照PerkinElmer Life Science提供的方法进行DELFIA试验，以便测量cAMP 的水平。最佳实验条件(细胞数量、培养时间)如下。
使铺满一板的细胞胰蛋白酶化，并把细胞重悬于上述培养基中，96孔板每孔 50000个细胞/200nl，在CC)2培养箱中培养过夜。每孔均吸出培养基，用lOOpl预热 至37。C的不含血清的培养基质置换。再把孔板放回C02培养箱，在37°C保留30 分钟。然后在所有孔都加入50(ilIBMX(3-异丁基-l-甲基黄嘌呤)lmM'它是磷酸二入不同浓度(100nM、 500nM、 lpM、 10pM、 50pM)的 50,ul毛喉素(forskolin)(用来验证DELFIA的化合物)，在另外一些孔中加入与毛喉素 相同浓度的5(^1待测试化合物；再把孔板在37°C培养30分钟。此时，将细胞溶解， 室温培育5分钟。立即对孔板进行测试，以确定cAMP的水平，或者储存在4。C直 至进行测试。采用PerkinElmer 1420 Victo产检测仪以多标记时间分辨荧光分析技术 测量荧光。激发和发射波长分别是340 nm和615 nm。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物及其盐和溶剂化物，式中R代表氢原子、羟基、 烷氧基、烷基、甲醛肟或卤素原子；R1代表氢原子或甲基；R2代表氢原子、羟基、烷氧基、烷基或卤素原子；R3、R4各自独立地代表烷基，或者R3代表氢原子，R4代表烷基；R5代表氢原子或烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中基团R在苯基的对位或间位上。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中基团R是氢原子、羟基或卤素原子。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中基团R,是氢原子或甲基。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中基团R3是氢原子，基团R4是甲基。
6. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中基团R3和R4各自代表甲基。
7. 如权利要求l至6中任一项所述的化合物，其中基团R5选自氢原子、甲基和 乙基。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物，所述的化合物为外消旋体、非对 映异构体、对映体或其混合物的形式。
9. 如权利要求1至8中任一项所述的化合物，所述化合物选自如下-(±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la); 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb); 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc); (±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(Id); (2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le); (2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(If);(2R)_2-[4-[2-(2(23)-2-苯基-2-羟基乙基氨萄乙基]苯氧基]丙酸(lg); (2尺)-2-[4-[2-((211)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lh);2-[4-[2-((2!1)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(li); (R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羟基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lj); (R)-2-[4-[2-((lS， 2S)-l-羟基小苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lk);及其盐、溶剂化物和垸基酯。
10. 如权利要求1至8中任一项所述的化合物，所述化合物选自如下(2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le); (2R)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lg);及其盐、溶剂化物和垸基酯。
11. 通式(II)所示的化合物及其盐和溶剂化物，<formula>formula see original document page 3</formula>式中Y是CH或N;Z是直接键或者基团-0-CH2-,其中氧原子与环键合；n是0、 l或2，当n是l或2， X是N，当n是0， X是NH、 O或S;R6是氢原子、烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、卤素原子、-OH、 NH2、 -O-烷基、可任意取代的-O-芳基、可任意取代的-O-杂芳基'-NH-CO-R8、可 任意取代的NH-CO-芳基、可任意取代的-NH-CO-杂芳基、-NH-S(V烷基、可任意 取代的NH-S02-芳基、可任意取代的NH-S02-杂芳基、NH-S02-R8、硝基；或者当 Y是CH时，R6是与苯环稠合的芳香族基团或者杂芳香族基团，形成萘基或咔唑基；R7是RsS02-、可任意取代的RsCO-, -CO-芳基、可任意取代的-CO-杂芳基、可 任意取代的-S02-芳基、可任意取代的-S02-杂芳基；Rs是烷基。
12. 如权利要求11所述的化合物，其中所述芳基选自l-、 2-萘基；2-、 3-或 4-甲氧基;2-、 3-或4-卤素;2-、 3-或4-硝基;2-、 3-或4-氨基;2-、 3-或4-烷基; 2-、 3-和4-羧基。
13. 如权利要求ll所述的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶-2-基;吡啶-3-基;吡啶-4-基；吲哚-2-基；口引哚-3-基;B引噪-4-基;刚噪_5-基；吲哚-6-基；n引哚-7-基；2-噻吩基；3-噻吩基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并呋喃 基；2-呋喃基；3-呋喃基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并噻唑基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并 咪啤基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-喹啉基；l-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-异喹啉基； l-、 2-、 3-、 4-咔呻基。
14. 如权利要求11所述的化合物，其中Z是-0-CH2-，所述氧原子与环键合。
15. 如权利要求11所述的化合物，其中R6选自氢原子、羟基、氨基、节氧基 和硝基。
16. 如权利要求11所述的化合物，其中Y是CH， R6是与苯环稠合的芳基或 杂芳基，形成萘基或咔唑基。
17. 如权利要求11所述的化合物，其中R6是烷基、芳基或杂芳基取代的磺酰 基氨基。
18. 如权利要求II至17中任一项所述的化合物，所述化合物选自如下 (S)-l-苯氧基-2-羟基-3-[4-(t甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2a);(S)-l-(4-羟基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2b); (S)小(4-,氧基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2c); (S)-l-(3-硝基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2d); (S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2e); (S)-2-羟基-l-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基] 丙烷(2f);(S)-l-(3-苯磺酰基氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪--基]丙 烷(2g);(S)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪小基H-(3-噻吩磺酰基氨基苯氧基) 丙烷(2h);(S)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-卜基]-l-(萘小基氧基)丙垸(2i); (S)-l-(咔唑-4-基氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2j);.及其盐和溶剂化物。
19. 如权利要求1至18中任一项所述的化合物作为(3-3肾上腺素受体的激动剂 的用途。
20. 如权利要求10所述的化合物作为(3-3肾上腺素受体的反向激动剂的用途。
21. 如权利要求10所述的化合物作为药物的用途。
22. 如权利要求20所述的用途，其特征在于，用于制备治疗代谢综合症、预防 恶病质和心衰竭的药物。
23. 作为p-3肾上腺素受体的反向激动剂的化合物在制备治疗代谢综合症、恶 病质和心衰竭的药物中的用途。
24. 如权利要求1所述的化合物及其盐、溶剂化物和烷基酯作为P-3肾上腺素 受体的激动剂的用途，其中所述化合物选自以下(±) 2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la)， 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb)， 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc)。
25. 如权利要求1所述的化合物及其盐、溶剂化物和垸基酯作为P-3肾上腺素 受体的激动剂的用途，其中所述化合物是((±)-2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基] 苯氧基]丙酸(ld)和(2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸 (11)。
26. 如权利要求1所述的化合物及其盐、溶剂化物和烷基酯作为药物的用途，所述化合物选自以下2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la)， 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸 (lb)， 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸 (lc)， ((±)-2-[4-[2-(2-苯基-2-羟基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(ld)，以及 (2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羟基乙基氨萄乙基]苯氧基]丙酸(lf)。
27. 如权利要求11所述的化合物及其盐和溶剂化物作为药物的用途，所述化合 物选自以下(S)-l-苯氧基-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2a)， (S)-l-(4—羟基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2b), (S)小(4-节氧基苯氧基)-2-经基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2c)， (S)-l-(3-硝基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2d)' (S)小(3-氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2e), (S)-2-羟基-l-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2f)，(S)-l-(3-苯磺酰基氨基苯氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-卜基]丙 烷(2g)，(S)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(3-噻吩磺酰基氨基苯氧基) 丙烷(2h)，(S)-h羟基-H^(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(萘-l-基氧基)丙烷(2i)， (S)--(咔咪-4-基氧基)-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪--基]丙烷(2j)。
28. 如权利要求24、 25、 26或27所述的用途，其特征在于，用于治疗肥胖、 糖尿病、膀胱过动症、肠溃疡-发炎疾病、心衰竭、焦虑症、抑郁症以及早产。
29. —种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有至少一种如权利要求 1至18中任一项所述的化合物作为活性成分。
30. —种制备如权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法，其特征在于， 所述方法包括使通式(III)所示的化合物，式中R2、 R3和R4如上所定义，R5是垸基，Hal代表卤素原子，进行N-垸基化 反应，任选地，水解得到通式(II)所示的化合物，其中Rs是氢原子。
31. —种制备如权利要求11至18中任一项所述的化合物的方法'其中所述化 合物中Z是基团-0-CH2-，其特征在于，所述方法包括使通式(V)所示的化合物'式中R和R,如上所定义，与通式(IV)所示的化合物，(V)式中R6和Y如上所定义，与通式(VI)所示的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>(VI)式中R 、 X和n如上所定义，在适合的溶剂中加热进行反应。
32. —种制备如权利要求11至13和15至17中任一项所述的化合物的方法，其中所述化合物中Z是直接键，其特征在于，所述方法包括使通式(VII)所示的化合物，式中R6和Y如上所定义，Hal是卤素原子，与通式(VI)所示的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>(VI)式中R7、 X和n如上所定义，在适合的溶剂中加热进行反应.
全文摘要
本发明涉及新颖的化合物，它们是β-3肾上腺素受体，本发明也涉及这些化合物的制备和治疗用途或者作为所述受体的研究工具。本发明还涉及本发明的化合物的制备方法以及β-3肾上腺素受体的反向激动剂作为药物的用途。
文档编号C07C211/27GK101516826SQ200780034300
公开日2009年8月26日 申请日期2007年8月3日 优先权日2006年8月4日
发明者A·斯科利马蒂, E·桑坦德列, M·G·帕荣恩 申请人:巴里学习大学