胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
[0066] 除非另有说明，本发明的化合物还包括同位素标记的形式，即区别仅在于存在一 种或多种富含同位素的原子的化合物。例如，具有除了使用氘或氚来替代至少一个氢原子、 或者使用富含13c或14C的碳来替代至少一个碳、或者使用富含15N的氮来替代至少一个氮的 现有结构的化合物均包含在本发明范围内。
[0067] 在本发明使用的化合物或其盐、溶剂化物，优选在药学上可接受的形式或基本上 纯品的形式。药学上可接受的形式是指，尤其是指，具有药学上可接受的纯度水平，不包括 常用的药用添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被认为是有毒的材料。 药品的纯度水平优选高于50%，更优选高于70%，最优选高于90%。在优选实施方式中，式 (I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度在95%以上。
[0068] 本发明中的术语"治疗"包括IC/BPS相关疼痛发作之后，疼痛的根除、消除、逆转、 缓解、修复或控制。
[0069] 本发明中的术语"预防"是指在IC/BPS相关疼痛发作之前，通过治疗以避免、最小 化或令疾病或状况难于发作或发展的能力。
[0070] 因此，通过"治疗"和/或"预防"作为一个整体，是指至少达到使个体所患病症相 关的疼痛的抑制或改善，其中，抑制和改善为广义上，指至少包括参数量级的降低，所述参 数如所治疗的病症相关的症状，即与IC/BPS相关疼痛。如此，本发明的方法还包括所述病 症被完全抑制的情况，如发生的预防或阻止，如终止，从而使主体不再遭受所述病症。
[0071] 本申请中使用的"σ受体"是公知的，并使用以下引文进行定义："该结合位点代 表一个不同于阿片类药物、NMDA、多巴胺及其他已知的神经递质或激素受体家族的典型的 蛋白质 "（G.Ronsisvalle等·PureAppl.Chem. 73,1499-1509 (2001))。基于配体结合研 究的药理数据、解剖分布和生化特征区分出至少两种亚型的西格玛（σ)受体（R.Quir〇n 等，TrendsPharmacol.Sci. 13,85-86 (1992) ;Μ·L.Leitner，Eur.J.Pharmacol. 259， 65-69 (1994) ;S.B.Hellewell和W.D.Bowen，BrainRes. 527,244-253 (1990);G.Ronsisvalle等.PureAppl.Chem. 73,1499-1509 (2001))。σ-l受体（〇l)的蛋白质序 列是本领域已知的（如Prasad，P.D.等，J.Neurochem. 70 (2)，443-451 (1998))，且表现出对 多种镇痛剂（如喷他佐辛）有非常高的亲和性。
[0072]本发明中使用的术语"〇配体"或"〇受体配体"指的是任何"可与σ受体结合的 化合物"。可与σ受体结合的化合物是现有技术中公知的。本申请中所使用的"可与〇受 体结合的化合物"或"σ配体"优选为对σ受体的IC5。值彡5000ηΜ的化合物，更优选IC5。 值<ΙΟΟΟηΜ化合物，进一步优选IC5。值< 500nM的化合物。更优选地，IC5。值< 250nM。进 一步优选地，IC5。值彡100nM。最优选地，IC5。值彡50nM。半数最大抑制浓度（IC5。）是衡量 化合物抑制生物或生化功能的效力的参数。IC5。是取代了放射性配体的50%的特异性结合 作用的竞争性配体的浓度。此外，本申请中使用的词语"可与σ受体结合的化合物"优选定 义为使用1〇恤的放射性配体具有至少彡50%取代的化合物（如优选[ 3扣-(+)喷他佐辛）， 所述放射性配体对σ受体具有特异性，其中σ受体可以是任一种σ受体亚型。优选地， 所述化合物与σ-1受体亚型结合。
[0073] 此外，上述与〇受体结合的化合物可以是拮抗剂、反向激动剂、激动剂、部分拮抗 剂和/或部分激动剂。本发明中的σ配体优选（中性）拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂 形式的σ受体拮抗剂。
[0074] 在本发明的优选实施方式中，〇受体配体是一种选择性σ-1拮抗剂，优选（中 性）诘抗剂、反向激动剂或部分诘抗剂形式的σ-1诘抗剂，更优选为选择性σ-1 (中性） 拮抗剂。
[0075] "激动剂"定义为可与受体结合，具有内在活性并由此在其与受体接触时可提高受 体的基本活性的化合物。
[0076]"拮抗剂"定义为可与激动剂或反向激动剂竞争结合受体从而阻断激动剂或反向 激动剂对受体的作用的化合物。然而，拮抗剂（也称为"中性"拮抗剂）对组成型受体活性 没有影响。拮抗剂通过与受体的活性位点或变构位点结合来起介导作用，或其可在特定的 结合位点相互作用，所述的特定结合位点通常不参与受体活性的生物调节。拮抗剂活性可 以是可逆的或不可逆的，其取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，而反过来，拮抗剂-受体复 合物的寿命取决于拮抗剂受体结合的性质。
[0077] "部分拮抗剂"定义为可与受体结合并产生拮抗反应的化合物；但是，部分拮抗剂 不产生完全拮抗反应。部分拮抗剂是弱的拮抗剂，部分阻断激动剂或反向激动剂对受体的 作用。
[0078] "反向激动剂"定义为通过占据相同受体产生与激动剂作用相反的作用，并因此降 低受体的基本活性（即，该受体介导的信号传导）的化合物。这些化合物也被称为负拮抗 剂。反向激动剂是导致受体采取非活性状态的受体配体，所述的非活性状态是相对于受体 的基本状态来说的，所述的基本状态是受体在不存在任何配体情况下的状态。因此，虽然拮 抗剂可以抑制激动剂的活性，反向激动剂是可以在没有激动剂的条件下改变受体结构的配 体。
[0079]虽然σ配体有许多已知的用途，如用于抗精神病药物、抗焦虑药、抗抑郁药、中风 治疗、抗癫痫药和其他许多适应症，包括抗偏头痛和一般性疼痛，现有技术中没有提及这些 化合物可用于IC/BPS相关疼痛的治疗。
[0080] 表1列举了一些现有技术中已知的〇配体（即其IC5Q< 5000nM)。这些化合物 的一些可与σ-l和/或〇-2受体结合。这些〇配体还包括其各自的盐、碱和酸。
[0081] 表 1
[0082]
[0084] 优选地，上表还包括氟哌啶醇、氟哌啶醇代谢物I(4-(4-氯苯基）-4-羟基哌啶） 和氟哌啶醇代谢物II(4- (4-氯苯基）-α- (4-氟苯基）-4-羟基1-哌啶丁醇），后者也称为 还原氟哌啶醇。在啮齿类动物脑膜和人类神经母细胞瘤细胞中进行的研究表明，氟哌啶醇 代谢物I和II与σ1受体结合的亲和性弱于氟哌啶醇，而与D2受体的亲和性低得多（代 谢物II)或无亲和性（代谢物I)。还原氟哌啶醇或代谢物II，是一种在人体内产生的氟哌 啶醇的活性代谢物，显示出对σ-1受体的高亲和性（在低纳摩尔范围），并且在实验动物和 人的细胞中对σ-1受体产生不可逆的阻断。
[0085] 在优选的实施方式中，本
【发明内容】
中的〇受体配体具有上述通式（I)。
[0086] 在优选的实施方式中，式（I)的化合物中的札选自H、-CORs和取代或未取代的烷 基。更优选地，&选自H、甲基和乙酰基。在更优选的实施方式中，1^为!1。
[0087] 在另一个优选的实施方式中，式（I)的化合物中的R2代表Η或取代或未取代的烷 基，更优选甲基。
[0088] 在本发明的另一优选的实施方式中，式（I)的化合物中的私和1?4位于苯基的间位 和对位，且优选地，它们分别独立地选自卤素和取代或未取代的烷基。
[0089] 在本发明的一个特别优选的实施方式中，式（I)的化合物中的私和R4与苯基形成 任选取代的稠环体系。更优选地，所述稠环体系选自取代或未取代的稠芳基、取代或未取代 的芳族或部分芳族稠杂环基。所述稠环体系优选含有双环和/或9至约18个环原子，更优 选为9或10个环原子。甚至更优选地，所述稠环体系为萘基，特别是2-萘环体系。
[0090] 在式（I)的化合物中，η选自2、3、4的实施方式是本发明中优选的，更优选地，η为 2〇
[0091] 最后，在另一个实施方式中，优选地，式（I)的化合物中，1?5和1?6各自独立地选自 Ci6的烷基，或与其相连的氮原子形成取代或未取代的杂环基，特别是选自吗啉基、哌啶基 和吡咯烷基的杂环基。更优选地，1? 5和R6共同形成吗啉-4-基基团。
[0092] 在另外的优选实施方式中，上述不同取代基的优选方案被组合。本发明还涉及上 述式（I)中优选的取代的组合。
[0093] 在本发明的优选的变形中，通式（I)的σ配体选自：
[0094] [1] 4-{2-(1-(3,4-二氯苯基）-5_甲基-1Η-吡唑-3-基氧基）乙基}吗啉，
[0095] [2] 2-[1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0096] [3] 1-(3,4-二氯苯基）-5_甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0097] [4] 1-(3,4-二氯苯基）-5_甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]-1H-吡唑，
[0098] [5] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0099] [6] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1Η-咪唑，
[0100] [7]3-{1-[2-(1-(3,4_二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌 啶-4-基} -3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶，
[0101] [8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌 嗪，
[0102] [9] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸乙 酯，
[0103] [10] 1-(4-(2-(1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基）哌 嗪-1-基）乙酮，
[0104] [11]4-{2-[1-(4_甲氧基苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0105] [12]1-(4_甲氧基苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0106] [13]1-(4_甲氧基苯基）-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]-1H-吡唑，
[0107] [14]1-[2-(1-(4_甲氧基苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶，
[0108] [15]1-{2-[1-(4_甲氧基苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1Η-咪唑，
[0109] [16]4-{2-[1-(3,4_二氯苯基）-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0110] [17]1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑，
[0111] [18] 1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]-1H-吡唑，
[0112] [19] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0113] [20] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1Η-咪唑，
[0114] [21]2-{2-[1-(3,4_ 二氯苯基）-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙 基}-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，
[0115] [22]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[0116] [23] 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基）丁氧基]-1H-吡唑，
[0117] [24] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0118] [25]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_甲基哌 嗪，
[0119] [26] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1Η-咪唑，
[0120] [27] 4- [1- (3, 4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁 基_1_胺，
[0121] [28]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_苯基哌 啶，
[0122] [29] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6, 7-二 氢-1H-吲哚-4(5H)_酮，
[0123] [30]2-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁 基}-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，
[0124] [31] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5_异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0125] [32] 2- [1- (3, 4-二氯苯基）-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0126] [33] 1_ (3, 4_二氣苯基）_5_异丙基_3_[2_ (吡略烧-1-基）乙氧基]-1H-吡挫，
[0127] [34] 1-(3,4-二氯苯基）-5_异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]-1H-吡唑，
[0128] [35] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0129] [36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5_异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙 基}-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，
[0130] [37] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0131] [38]2_[1_(3, 4_二氣苯基）_1H_吡唑_3_基氧基]N,N-二乙基乙胺，
[0132] [39] 1_ (3, 4_二氣苯基）_3_ [2_ (吡略烧-1-基）乙氧基]-1H-吡挫，
[0133] [40] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0134] [41] 1-(3,4-二氯苯基）-3_[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]-1H-吡唑，
[0135] [42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[0136] [43]1_ {2-[1-(3,4-二氯苯基）-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯 烧_3_胺，
[0137] [44]4-{2-[1-(3,4_二氯苯基）-4,