用于抑制脂肪细胞分化、减少脂肪蓄积量和/或促进脂联素分泌的组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于抑制脂肪细胞分化、减少脂肪细胞中脂肪蓄积量和/或促进 脂肪细胞分泌脂联素（adiponectin)的组合物，该组合物含有芝麻素酸（sesaminol)作为 活性成分。本发明还涉及一种用于抑制脂肪细胞分化、减少脂肪细胞中脂肪蓄积量和/或 促进脂肪细胞分泌脂联素的方法，该方法包括给药所述组合物。
【背景技术】
[0002] 随着人们生活方式的改变，如饮食习惯西式化的转变和缺乏体育锻炼，血脂异常、 糖尿病、高血压、动脉硬化和代谢综合征的患者数迅速增加。由于生活方式如饮食习惯和健 身习惯影响这些疾病的发生和发展，这些疾病也被称为"生活方式相关的疾病"。生活方式 相关的疾病是严重的疾病，其涉及造成日本人死亡主要原因的心脏疾病和脑血管疾病。 [0003] 据报道，生活方式相关的疾病中，糖尿病、高血压、血脂异常和动脉硬化的发病都 与肥胖这一风险因素相关。因此，肥胖也被认为是一种生活方式相关的疾病。肥胖的预防、 治疗和改善是预防、治疗和改善生活方式相关的疾病的重要手段之一。
[0004] 肥胖是指体内脂肪增加，超过正常水平。脂肪在机体的脂肪组织的脂肪细胞中蓄 积。在标准体重的成人中，每个脂肪细胞的直径大约为70至90μm，而肥胖的成年人脂肪细 胞的直径扩大至约130μm。因此，在细胞水平，肥胖是指因脂肪蓄积造成的脂肪细胞的肥大 和这样的脂肪细胞数目的增加。
[0005] 脂肪细胞是由前体脂肪细胞（preadipocytes)--成纤维细胞分化而来的。前体 脂肪细胞不能蓄积脂肪，因此抑制前体脂肪细胞分化为脂肪细胞，可以有效预防和改善肥 胖。具有正常大小的脂肪细胞分泌改善胰岛素抗性的脂联素，而肥大的脂肪细胞不仅脂联 素的分泌减少，还会过量分泌诱导胰岛素抗性的TNF-α、抵抗素（resistin)和脂肪酸。因 此减少脂肪在脂肪细胞中的蓄积量和减小脂肪细胞的大小也是有效预防和改善肥胖的方 法。
[0006] 如上所述的脂肪细胞分泌的脂联素通过激活骨骼肌和肝脏中的AMPK(AMP-activatedproteinkinase，单磷酸腺苷活化的蛋白激酶）改善胰岛素抗性以加 快糖类的摄取。因此，脂联素可以有效的预防和改善糖尿病。此外，脂联素可抑制巨噬细胞 对氧化LDL的摄取，因此脂联素也可有效的预防和改善动脉粥样硬化。因此，促进脂肪细 胞分泌脂联素不仅可以有效预防和改善肥胖，也可以有效预防和改善糖尿病和动脉粥样硬 化。
[0007] 已有包括改善饮食习惯和健身习惯的用于预防和治疗生活方式相关的疾病的 各种方法。近年，已经研发了含有减少脂肪和抑制脂肪细胞分化的有效成分的组合物以 预防和改善肥胖这一多种疾病的危险因素。例如，专利文献1中公开了一种含有芝麻素 (sesamin)的用于减少机体脂肪的制剂，芝麻素是芝麻中的一种木酸素（lignans)，专利文 献1同时公开了在给予芝麻素的大鼠中观察到，其肾脏周围的脂肪组织的重量减少，肝脏 分泌的甘油三酯减少。
[0008] 引文列表 [0009] 专利文献
[0010] 专利文献1 :日本未经审查的专利申请公开号No. 2000-309533
【发明内容】
[0011] 技术问题
[0012] 虽然目前已发现多种对预防和改善生活方式相关的疾病有用的成分，但是寻找具 有更优异效果的成分仍十分必要。考虑到上述情况，本发明的一个目的是提供一种含有更 有效地预防、治疗和改善生活方式相关的疾病的活性成分的组合物。
[0013] 问题的解决方案
[0014] 本发明的发明人经过大量研究发现，芝麻中的一种木酚素，芝麻素酚（sesaminol) 具有抑制前体脂肪细胞分化成脂肪细胞，减少脂肪细胞中的脂肪蓄积量，促进脂肪细胞分 泌脂联素的能力。由此发明人完成了本发明。
[0015] 本发明提供了一种用于抑制脂肪细胞分化、减少脂肪细胞中脂肪蓄积量和/或促 进脂肪细胞分泌脂联素的组合物，该组合物含有芝麻素酚作为活性成分。
[0016] 本发明还提供了一种用于抑制脂肪细胞分化、减少脂肪细胞中脂肪蓄积量和/或 促进脂肪细胞分泌脂联素的方法，该方法包括给药含有芝麻素酚作为活性成分的组合物。 [0017] 本发明的有益效果
[0018] 根据本发明，能够抑制前体脂肪细胞向脂肪细胞分化，减少脂肪细胞中脂肪蓄积 量和促进脂肪细胞分泌脂联素。基于以上效果，可预期生活方式相关的疾病可被预防、治疗 和/或改善。
【附图说明】
[0019] 图1是油红0染色的3T3-L1细胞的照片，该3T3-L1细胞在分化期期间用芝麻素 酚培养。
[0020] 图2是表示芝麻素酚对3T3-L1细胞中甘油-3-磷酸脱氢酶（GPDH)活性的影响的 图，该3T3-L1细胞在分化期期间用芝麻素酚培养，通过在3T3-L1细胞的分化诱导期间添加 芝麻素酸获得。
[0021] 图3是油红0染色的3T3-L1细胞的照片，该3T3-L1细胞在分化期期间用芝麻素 酚培养。
[0022] 图4是表示芝麻素酚对3T3-L1脂肪细胞中脂肪蓄积量的影响的图。
[0023] 图5是表示芝麻素酚对3T3-L1脂肪细胞分泌脂联素的影响的图。
【具体实施方式】
[0024] 本发明的用于抑制脂肪细胞分化、减少脂肪细胞中脂肪蓄积量和/或促进脂肪细 胞分泌脂联素的组合物（以下也简称为"组合物"）含有芝麻素酚作为活性成分。芝麻素酚 是芝麻种子中含有的一种木酚素，可用如下结构式表示：
[0025]
[0026] 本发明对使用的芝麻素酚的来源没有限制，其可以为来自植物比如芝麻种子，或 合成的或半合成的芝麻素酚。从芝麻种子等中获得芝麻素酚的方法本身是已知的，实例包 括通过来自含有芝麻种子或种子的脱脂酒糟的原料的特定微生物的酶的作用产生芝麻素 酚的方法（参见公开号为2006-61115和2008-167712的日本未经审查的专利申请）。
[0027] 在本发明的实施方式中，优选使用根据公开号为2008-167712的日本未经审查的 专利申请中记载的方法从芝麻种子的脱脂酒糟中的芝麻素酚糖苷获得的芝麻素酚。获得的 芝麻素酚可以直接用于本发明的组合物中或可以可选地进行如浓缩、稀释、过滤、脱臭、脱 色和干燥的处理。
[0028] 在本发明的实施方式中，所述组合物可以仅含有芝麻素酚；但是，所述组合物可以 适当地含有不会恶化芝麻素酚作用的量的通常用于准药（quasidrug)、医药、食品等技术 领域中的其他成分。
[0029] 这样的其它成分的实例包括结合剂（糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪 胶（tragacanth)、聚乙稀吡略烧酮等）、填充剂（乳糖、鹿糖、玉米淀粉、磷酸|丐、山梨 糖醇、甘氨酸等）、润滑剂（硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等）、崩解剂（淀粉、微晶纤维 素（microcrystallinecellulose)等）、湿润剂（十二烷基硫酸钠（sodiumlauryl sulphate)等）、悬浮剂（山梨糖醇、糖楽；、甲基纤维素、葡萄糖楽;（glucosesyrup)、明胶、 氢化食用脂肪等）、乳化剂（卵磷脂、山梨醇单油酸酯、阿拉伯树胶等）、非水性载体（杏仁 油、分馏椰子油或甘油、丙二醇、乙醇等疏水酯等）、防腐剂（对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯 甲酸丙酯、山梨酸等）、芳香剂（合成香料、天然香料等）、甜味剂（蔗糖、甜叶菊等）、pH调 节剂（碳酸氢钠、碳酸钾等）、粉剂（色素、染料、树脂等）、增稠剂（阿拉伯树胶、甲基纤维 素等）、抗氧化剂（维生素C、维生素E等）等等。
[0030] 本发明对组合物的给药方法没有任何限制，具体给药方法可以从口服、注射（皮 下、皮内、肌内、静脉内、动脉内）、皮肤给药、经皮给药等中进行适当地选择，其中优选口服 给药或注射给药。
[0031] 本发明对组合物的剂量无特别限定，具体剂量可根据接受该组合物的受用者的体 重或健康状况进行适当地选择。例如，当成人口服该组合物时，每日服用芝麻素酚的剂量可 为l-100mg，优选l-50mg，更优选2-10mg。当成人注射给药该组合物时，每日使用芝麻素酸 的剂量可为〇.l-l〇〇mg，优选0.l-50mg，更优选0. 2-10mg。本发明对组合物的给药频率无特 别限制，可以是每日一次或多次。
[0032] 本发明的组合物可以为用于预防、治疗或改善生活方式疾病的组合物。生活方式 疾病在本领域中被定义为，生活方式如饮食习惯、健身习惯、休息、吸烟或饮酒影响疾病的 发生和发展的一组疾病。本发明的组合物特别适用于饮食习惯和/或健身习惯引起其发生 和发展的疾病或病症。这些疾病和病症的实例包括肥胖、血脂异常（特别是高甘油三酯血 症）、糖尿病（特别是II型糖尿病）、高血压、动脉硬化（特别是动脉粥样硬化）、代谢综合 征等。本发明所述的代谢综合征是指内脏脂肪蓄积伴随高血糖症、高血压和血脂异常中的 两种或两种以上同时发生的病症。
[0033] 本发明的组合物可以给药给包括人类的哺乳动物。特别地，适用于健康受试者和 生活方式相关的疾病的患者。本发明的组合物可以给药给健康受试者用于预防生活方式相 关的疾病，以及给药给生活方式相关的疾病的患者用于治疗或改善疾病。
[0034] 只要芝麻素酚可以被给药，本发明的组合物可以制成准药品、药品、食品或研究试 剂的任何形式，其中优选准药品、药品或食品。
[0035] 更具体地，准药品或药品的实例包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、液体和溶 液、悬浮液、乳液、注射剂和滴剂等。食品的实例包括饮料（营养补充饮料）、食品（包括营 养功能食品、特定保健用食品）、补充剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂等）和患者的食物（医院饮 食、被护理者的食物等）等。本发明的组合物也可制成食品添加剂（以液体、粉剂、膏剂