具有tslp分泌抑制性能及过敏性疾病改善性能的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为有效成分含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受 的盐，并具有TSLP(Thymicstromallymphopoietin)分泌抑制性能，且通过上述TSLP分泌 抑制性能对包括特应性皮肤炎、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮肤炎、过敏性接 触性皮肤炎、荨麻疹和食物过敏的过敏性疾病具有改善效果的药物组合物、化妆材料组合 物和保健功能食品组合物。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着工业发展带来的新型环境污染物，以及随着人造纤维等的大量普及 带来的室内生活化学物质的增加，皮肤疾病也明显增加。特别是，近年来随着生活环境的变 化，城市居民暴露在室内地毯螨虫、因湿度下降而增加的灰尘、宠物毛发、花粉、新型水果和 食物、食品添加剂等诱发免疫过敏反应（hypersensitivity)的各种过敏原（allergens)中 的机会越来越高。其中，最近特应性皮肤炎、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮肤 炎、过敏性接触性皮肤炎、荨麻疹和食物过敏等的过敏性疾病明显增加而成为社会性问题， 受到了各方关注。
[0003] 过敏性疾病是指因免疫过敏反应而引起的疾病，包括特应性皮肤炎、哮喘、过敏性 鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮肤炎、过敏性接触性皮肤炎、荨麻疹和食物过敏。
[0004] 过敏性鼻炎是最常见的过敏性疾病，其患者数量也逐渐增加，不仅影响生活品质， 还导致生产能力减少和治疗费用负担的增加，因此成为了社会经济方面的问题，但是尚未 发现有效的治疗方法。目前使用的药物疗法是过敏性鼻炎的基本治疗方法，但是，当停止药 物时，经常会复发，而且有可能引起严重的副作用。免疫疗法是唯一能够恢复已变形的免疫 系统的根本性治疗方法，但是存在费用方面的问题。
[0005] -方面，与过敏性鼻炎同样地，哮喘也是代表性的过敏性疾病，其是因气道的慢性 炎症引起呼吸道过敏，并发生间歇性的气道收缩，从而诱发呼吸困难症状的慢性疾病。对哮 喘而言，外部环境中存在的灰尘、螨虫以及花粉等成为过敏诱发物质（过敏原），表现出过 度的免疫反应（过敏反应），引起呼吸道粘膜组织的炎症，由此导致咳嗽，呼吸困难等哮喘 症状（LemanskeRFJr.JAMA1997, 278,1855-1873)。最近，随着免疫学及分子遗传学的发 展，对哮喘病理机制的认识加深，并开发了新的治疗剂，但实际上哮喘的发病率还在不断地 增加。特别是，作为现有的治疗药物使用的类固醇剂或支气管扩张剂并不是根本上治疗疾 病的药物，而是调节症状和预防的药物，需要终生使用，因此，存在个人和社会经济负担大 的问题。
[0006] 此外，被称为文明病或发达国家疑难症的特应性皮肤炎，是在任何年龄段都有可 能发病的世界上常见的疾病，其中的70 %~95 %是在5岁以下的幼儿时期发病。在韩国国 内，过敏性皮肤炎问题在社会上和医学上均处于严峻的形势。根据各方面报告，韩国全体国 民的15%是特应性皮肤炎的患者，其中0岁至4岁婴幼儿100名之中18名至20名是特应 性皮肤炎的患者。而且，特应性皮肤炎患者的50%以上中出现了发病过敏性鼻炎和哮喘的 "特应性病程（atopicmarch)"现象。
[0007] 如上所述的特应性皮肤炎等过敏性疾病的准确的发病机制尚不完全清楚，但认为 其可能与遗传因素和免疫学、环境学上的因素有关，特别是，哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮肤 炎等过敏性疾病患者的共同点是均出现免疫失调现象，因此许多研究是基于免疫学的观点 进行。
[0008]另外，特应性皮肤炎中占大多数的外源性特应性皮肤炎是基于IgE(免疫球蛋白 E)有关的免疫机制发生，在多数报告中，认为：与针对特定过敏原的即时型免疫反应相比， 基于T细胞异常的延迟型免疫反应的关联度更高。特应性皮肤炎的主要皮肤症状是湿疹病 变，并不是在皮肤点刺试验中出现的红斑和风团（wheal)，所以，仅凭作为即时型免疫反应 检查的皮肤点刺检查结果来评价特应性皮肤炎直接的关联性，还存在许多争议。另外，随着 证实了特应性皮肤炎患者中细胞介导的免疫功能障碍与IgE的增加有关联，有报告认为基 于T细胞异常引起的延迟型免疫反应与特应性皮肤炎有关，而并不是即时型免疫反应。
[0009] 已知在特应性皮肤炎患者中，细胞介导性免疫障碍发生率约达80%，对由病毒和 皮肤真菌（Dermatophytes)等引起的皮肤感染的敏感性增加，而对接触过敏原的敏感性降 低的倾向。因此，虽然过去有过T细胞缺乏成熟、CD8+抑制T细胞的数量减少等方面的报道， 但是最近已查明了⑶4+T细胞的作用更重要。即，分泌：诱导从B细胞生成IgE的IL-4、促进 从B细胞生成IgE的IL-5、扩增IgE生成的IL-6等的T细胞的是⑶+T细胞中的Th2细胞， 而从特应性皮肤炎患者的外周血和皮肤病灶分离的抗原特异性T细胞克隆被查明为Th2， 有报告称由该细胞分泌的IL-4、IL-3能够促进IgE生成，而IL-5提高嗜碱细胞（basophil) 反应（出处：过敏性皮肤炎的免疫病理机制，李光勋）。根据最近的报告，因特应性皮肤炎的 状态不同免疫反应也不同，急性特应性皮肤炎与Th2关联，慢性过敏性皮肤炎与Thl关联。 初期由Th2分泌的IL-4,IL-3起重要作用，开始瘙痒而抓挠后就转移到Thl细胞。
[0010] 最近不仅是儿童，成人特应性皮肤炎患者的增加也很严峻，严重时对就职和结婚 等社会生活也带来障碍，成为了严重的社会问题。在这种情况下，严重时因过重的精神压力 会导致交际恐惧症和忧郁症。如此地，尽管特应性皮肤炎成了严重的社会和医学问题，但目 前的状况是尚未发现有效的治疗剂。
[0011] 作为现有的特应性皮肤炎治疗剂，已经开发并使用通过抑制钙调神经磷酸酶 (calcineurin)而降低细胞因子表达的环孢菌素（cyclosporin)和FK506 (tacrolimus)等， 但是长期使用这些药物时会消弱免疫系统，降低二次感染的抵抗力。对缓解皮肤发痒和瘙 痒的类固醇（steroid)系列的外用治疗剂而言，当幼儿长期使用时，存在降低免疫力、抑制 成长等问题。因此，目前的状况是，需要即使长期使用也安全，且能够有效缓解或消除特应 性皮肤炎的根源的治疗剂。
[0012] 鉴于上述情况，目前在韩国许多研究人员对用于改善特应性皮肤炎的改善剂进行 研究并使之产品化，但是重复着所开发产品的大部分在进入市场的初期就消失的现象。其 原因在于，目前所开发的产品的大多数并不是与诱发和恶化特应性皮肤炎的病理机制相对 应而开发的产品，而是茫然地将强化皮肤保湿效果或对皮肤低刺激性的化妆品作为特应性 的改善产品来开发的缘故。
[0013] 另一方面，已知过敏性疾病的根本原因为免疫失调，其是多种生物信号传递的产 物。而这种异常信号传递的最上位蛋白质就是TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素，Thymic stromallymphopoietin)细胞因子。当过敏原渗透体内时，TSLP等物质会刺激树突状细胞 而进行反应，并在此过程中出现过敏性皮肤炎，哮喘等过敏性疾病症状。
[0014] 根据公知文献，发现在特应性皮肤炎患者的病灶中增加TSLP蛋白质和mRNA，在 皮肤上增加了TSLP表达的人和动物模型（小鼠）中出现了严重的过敏性疾病（Steven F.Ziegleretal.，JAllergyClinImmunol，2012;130 :845-52)。另外，在哮喘患者的支 气管清洗液中检查出了TSLP，且已有报道疾病的感觉性与气道表皮细胞中TSLP表达的增 加有关联，查明了因皮肤细胞分泌的TSLP而抗原暴露时，会加深过敏性炎症反应，并促进 哮喘的发病（Juanetal·，JournalofInvestigativeDermatology，2012)〇
[0015] TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素，Thymicstromallymphopoietin)是IL-7 类 似的细胞因子，最早发现于胸腺基质细胞培养液中。TSLP是在身体和环境的界面（皮肤、 呼吸器、消化器、眼球等）中调节免疫反应的重要因子，主要在皮肤表皮细胞、皮肤上皮细 胞中分泌。根据最近的研究表明，除了上皮细胞和表皮角质细胞之外，在肥大细胞（mast cells)、气道平滑肌（airwaysmoothmuscle)、成纤维细胞（fibroblasts)、树突状细胞 (dendriticcells)等中也分泌TSLP而调节免疫反应，如果过度表达会引起免疫失调。
[0016] 作为促进TSLP分泌的原因，有：病毒（virus)、细菌和细菌副产物（bacteriaand