专利名称：抑制皮脂分泌用皮肤外用剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制皮脂分泌用皮肤外用剂。更具体地说，特别地涉及对基质金属蛋白酶的活性具有优异的拮抗作用的物质作为有效成分形成的皮脂分泌抑制剂。
作为皮脂抑制剂的机制，被认为有使皮脂腺细胞的增殖受抑制的作用、和抑制皮脂腺细胞的脂质合成作用这2种方法，特别需求含有在前者中显示强力效果的上述雌性激素类，没有副作用(无激素样作用)而显示相同作用的皮脂抑制剂。但是迄今为止还未发现这样的物质。
即，本发明涉及含有基质金属蛋白酶抑制剂作为有效成分的抑制皮脂分泌用皮肤外用剂。
本发明还涉及包括在皮肤上使用含有基质金属蛋白酶抑制物质构成的抑制皮脂分泌的方法。
B表示通过人头皮部皮脂腺部的明胶酶的原位信号识别蛋白体的受体的观察结果。图中虚线表示脂腺部的轮廓，而箭头指的白色部分表示明胶的分解活性。
图2中，A表示未照射UVB的小鼠皮肤的苏木精-曙红染色图像。
B表示在10周内反复照射UVB的小鼠皮肤的苏木精-曙红染色图像。
图3中，A表示通过原位信号识别蛋白体的受体观察未照射UVB的皮肤的皮脂腺部的明胶酶的行迹结果。箭头表示皮脂腺部。
B表示通过原位信号识别蛋白体的受体观察照射10周UVB的皮肤的皮脂腺部的明胶酶的行迹结果。箭头表示皮脂腺部。
C表示通过原位信号识别蛋白体的受体观察用UVB照射10周+EDTA(100mM)处理的皮肤的皮脂腺部的明胶酶的行迹结果。箭头表示皮脂腺部。
图4中，A表示通过原位信号识别蛋白体的受体观察经皮给药了作为基质金属蛋白酶抑制物质的活性成分A的皮肤的皮脂腺部的结果，虚线为表皮部和皮脂腺器官部的观察结果。
B表示仅涂布溶剂的皮肤的原位信号识别蛋白体的受体的观察结果，虚线表示表皮部和皮脂腺器官部的结果。
发明的实施方式本发明中，作为皮脂抑制剂的有效成分，只要是抑制基质金属蛋白酶的物质即可，但可以列举，属于异羟肟酸衍生物的N-羟基-2(R)-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](3-吡啶甲基)]-3-甲基-丁烷酰胺(称为活性成分A)或其盐，例如盐酸盐。另外，活性成分A的盐酸盐的结构如下所示。 作为抑制基质金属蛋白酶的物质还可以列举，具有四环素骨架的强力霉素、在天然物中呈现优异的明胶酶抑制作用的姜黄素和含有姜黄素的植物提取物(姜黄属提取物)、以及被确认有MMPs抑制作用的如下的植物提取物。
百里香(Thymus serpyllum L.)、缬草(阔叶缬草(Valeriana faurieiBriquet)或其近缘植物(败酱科))、柿树(柿(Diospyros kaki Thunberg)(柿树科))、紫云英(Astragalus sinicus Linne(豆科))、山楂(野山楂(Crataegus cuneata Siebold et Zuccarini)(蔷薇科))、芍药(牡丹(Paeonia suffruticosa Andrews)(Poeonia montan Sims)(芍药科))、红茶(大叶茶(Thea sinensis Linne var.assamica Pierre)(茶科))、桉树(蓝桉(Eucalyptus globlus Labillardiere)或其近缘植物(桃金娘科))、红根草(Potentilla tormentilla Schrk(蔷薇科))、椴树(心叶椴(Tilia cordataMill.)，阔叶椴(Tilla platyphyllus Scop.)，(欧洲椴(Tilia europaea Linne)(椴科))、白桦(白桦(Betulaalba Linne)(桦木科))、甘牛至草(Origanummajorana L.)、槟榔膏(Uncaria gambir Roxburgh(茜草科))、胡桃壳(核桃(Juglans regia Linne var.sinensis De Candolle)或其近缘植物(胡桃科))、苦参(Sophora flavescens Aiton(豆科))、地榆(Sanguisorbaofficinalis Linne(蔷薇科))、金丝桃(贯叶金丝桃(Hypericum perforatumLinne)或小连翘(Hypericum erectum Thunberg)(山竹子科))、茶(Thea sinensis Linne(茶科))、珠仔树(Symplocos racemosa)、香附子(Cyperus rotudus)、Cyperus scariosus、芳香白株树(Gaultheriafragrantissima)、Acacia fornensia、诃子(Terminalia chebula)、孟加拉榕((Ficus bengalensis)ベンガルボダイジユ(バンヤジユ))、腊肠树(Cassiafistula Linn)、南烛(Lyonia ovalifolia)、海棠果(Calophylluminophyllum)(藤黄(ヤマボ、タマラ))、菩提树(Ficus religiosa)、鳄梨(Persea americana Mill)、倒捻子(Garcinia mangostan)、椰子(Cocosnucifera L)、艾纳香(Blumea balsamifera(L)DC.)、虾子花属(Woodfordiafloribuna Salisb.)、肉桂(Cinnamomum cassin)。
以下对本发明的构成进行说明。
这次，本发明者们首次发现了在本发明中使用的含基质金属蛋白酶拮抗物质的皮肤外用剂显示出皮肤的皮脂分泌抑制作用。
在本发明中，作为基质金属蛋白酶可以列举明胶酶等。因此，本发明中的金属蛋白酶抑制剂是，例如上述的抑制基质金属蛋白酶的物质。
本发明的配合了基质金属蛋白酶拮抗物质的外用剂适合作为抑制皮脂分泌用化妆品使用，此时基质金属蛋白酶拮抗物质的配合量，在外用剂总量中，干燥物为0.0001～20.0重量％，优选0.0001～10.0重量％。若不到0.0001重量％，则不能充分发挥本发明所述的效果，若超过20.0重量％时则难于制剂化，所以不优选。另外，即使配合10.0重量％或以上时也不能看到提高了多么大的效果。
另外，在本发明的配合了基质金属蛋白酶拮抗物质的外用剂中，除上述必须成分以外，可按照需要适当地配合通常化妆品或药品等皮肤外用剂中使用的成分，例如，美白剂、保湿剂、抗氧化剂、油性成分、紫外线吸收剂、表面活性剂、增粘剂、醇类、粉末成分、着色剂、水性成分、水、各种皮肤营养剂等。
此外，也可以适当地配合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、枸橼酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡萄糖酸等金属封闭剂，咖啡因、单宁、异博定、止血环酸和其衍生物，甘草提取物，グラブリヅン、花梨果实的热水提取物，各种生药、醋酸生育酚酯、甘草酸和其衍生物或其盐等的药物，维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡萄糖苷、熊果苷、曲酸等其他的美白剂，葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖类，视黄醇酸、视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯等的维生素A类等。
本发明的含基质金属蛋白酶拮抗物质的皮肤外用剂，只要是例如软膏、霜剂、乳液、洗剂、包敷剂、沐浴剂等，在现有的皮肤外用剂中使用的即可，不管是何种剂型部可以。
以下，按照本发明将各种剂型的活性成分A的配方例作为实施例进行说明。实施例1.霜剂(配方)硬脂酸5.0 质量％十八烷醇 4.0肉豆蔻酸异丙酯18.0硬脂酸单甘油酯3.0丙二醇10.0
活性成分A的盐酸盐 1.0氢氧化钾 0.2亚硫酸氢钠 0.01防腐剂 适量香料 适量离子交换水 残量(制法)在离子交换水中加入丙二醇、活性成分A和氢氧化钾溶解，加热保持在70℃(水相)。将其他成分混合加热熔解并在70℃保持(油相)。将油相慢慢加入水相中，全部加入后暂时保持此温度使其反应。然后，用匀化器乳化均匀，充分搅拌冷却至30℃。实施例2.霜剂(配方)硬脂酸2.0 重量％十八烷醇 7.0氢化羊毛脂2.0三十碳烷 5.02-辛基月桂醇 6.0聚氧乙烯(25摩尔)鲸蜡醇醚 3.0硬脂酸单甘油酯2.0丙二醇5.0红根草的提取物(干燥重量) 0.05亚硫酸氢钠0.03对羟基苯甲酸乙酯 0.3香料 适量离子交换水残量(制法)在离子交换水中加入丙二醇，加热并在70℃保持(水相)。将其他成分混合加热熔解并保持在70℃(油相)。将油相加入水相中进行预备乳化，用匀化器乳化均匀后，充分搅拌的同时冷却至30℃。实施例3.霜剂(配方)固体石蜡 5.0 重量％蜂蜡 10.0凡士林 15.0液体石蜡 41.0硬脂酸单甘油酯 2.0聚氧乙烯(20摩尔)失水山梨糖醇单月桂酸酯 2.0肥皂粉末 0.1硼砂 0.2姜黄提取液(干燥重量) 0.01亚硫酸氢钠 0.03对羟基苯甲酸乙酯 0.3香料 适量离子交换水 残量(制法)在离子交换水中加入肥皂粉末和硼砂，加热熔解并在70℃保持(水相)。将其他成分混合加热熔解并保持在70℃(油相)。将油相在搅拌的同时慢慢加入水相中。反应完成后，用匀化器乳化均匀，乳化后充分搅拌的同时冷却至30℃。实施例4.乳液(配方)硬脂酸2.5 重量％鲸蜡醇1.5凡士林5.0液体石蜡 10.0
聚氧乙烯(10摩尔)单油酸酯 2.0聚乙二醇1500 3.0三乙醇胺 1.0羧基乙烯基聚合物 0.05(商品名カ—ボポ—ル 941，B.F.Goodrich Chemical company)鳄梨提取液(干燥重量) 0.01亚硫酸氢钠 0.01对羟基苯甲酸乙酯 0.3香料 适量离子交换水 残量(制法)。
在少量的离子交换水中溶解羧基乙烯基聚合物(A相)。在剩下的离子交换水中加入聚乙二醇1500和三乙醇胺，加热溶解并在70℃保持(水相)。将其他成分混合加热熔解并在70℃保持(油相)。将油相加入水相中进行预备乳化，加入A相后用匀化器乳化均匀，乳化后充分搅拌的同时冷却至30℃。实施例5.乳液(配方)微晶石蜡 1.0 重量％蜂蜡 2.0羊毛脂20.0液体石蜡 10.0三十碳烷 5.0失水山梨糖醇倍半油酸酯4.0聚氧乙烯(20摩尔)失水山梨糖醇单油酸酯 1.0丙二醇7.0鳄梨提取液(干燥重量) 10.0亚硫酸氢钠0.01
对羟基苯甲酸乙酯 0.3香料 适量离子交换水 残量(制法)在离子交换水中加入丙二醇，加热并在70℃保持(水相)。将其他成分混合加热熔解并在70℃保持(油相)。搅拌油相的同时将水相慢慢加入到其中，用匀化器乳化均匀。乳化后充分搅拌的同时冷却至30℃。实施例6.胶状物(配方)95％醇10.0 重量％一缩二丙二醇 15.0聚氧乙烯(50摩尔)油醇醚2.0羧基乙烯基聚合物 1.0(商品名カ—ボポ—ル940，B.F.Goodrich Chemical company)氢氧化钠 0.15L-精氨酸 0.1倒捻子提取液(干燥重量)7.02-羟基-4-甲氧基二苯甲酮磺酸钠 0.05乙二胺四乙酸酯·3钠·2水 0.05对羟基苯甲酸甲酯 0.2香料 适量离子交换水残量(制法)在离子交换水中均一地溶解カ—ボポ—ル940，另一方面，溶解活性成分A的盐酸盐和聚氧乙烯(50摩尔)油醇醚，添加至水相中。接着，加入其他成分后用氢氧化钠和L-精氨酸使其中和，增大粘度。实施例7.美容液(配方)
(A相)乙醇(95％) 10.0 重量％聚氧乙烯(20摩尔)辛基十二醇 1.0泛乙醚 0.1椰子提取液(干燥重量) 1.5对羟基苯甲酸甲酯 0.15(B相)氢氧化钾 0.1(C相)甘油 5.0一缩二丙二醇 10.0亚硫酸氢钠 0.03羧基乙烯基聚合物 0.2(商品名カ—ボポ—ル 940，B.F.Goodrich Chemical company)纯化水 残量(制法)分别均一地溶解A相和C相，在C相中加入A相，进行可溶化。接着，加入B相后进行填充。实施例8.包敷剂(配方)(A相)一缩二丙二醇 5.0 重量％聚氧乙烯(60摩尔)硬化蓖麻油5.0(B相)艾纳香提取物(干燥重量)0.01橄榄油5.0醋酸生育酚0.2对羟基苯甲酸乙酯 0.2
香料 0.2(C相)亚硫酸氢钠 0.03聚乙烯醇(皂化度90、聚合度2,000)13.0乙醇 7.0纯化水 残量(制法)分别均一地溶解A相、B相和C相，将B相加入到A相中，进行可溶化。接着，将它们加入到C相中后进行填充。实施例9.粉底(配方)滑石 43.1 重量％高岭土 15.0绢云母 10.0氧化锌 7.0二氧化钛 3.8氧化铁黄 2.9氧化铁黑 0.2三十碳烷 8.0异硬脂酸 4.0POE失水山梨糖醇单油酸酯3.0辛酸异鲸蜡醇酯 2.0肉桂提取物(干燥重量) 1.0防腐剂 适量香料 适量(制法)用搅拌机充分混合滑石～氧化铁黑的粉末成分，加入三十碳烷～辛酸异醇蜡醇酯的油性成分、活性成分A的盐酸盐、防腐剂和香料，充分混合后，在容器中填充、成型。实施例10.粉底霜(膏霜类)(配方)(粉体部分)二氧化钛 10.3 重量％绢云母 5.4高岭土 3.0氧化铁黄 0.8铁丹 0.3氧化铁黑 0.2(油相)十甲基环戊硅氧烷 11.5液体石蜡 4.5聚氧乙烯改性二甲基聚硅氧烷 4.0(水相)纯化水 50.01，3-丁二醇4.5红根草提取物(干燥重量) 1.5失水山梨糖醇倍半油酸酯 3.0防腐剂 适量香料 适量(制法)加热搅拌水相后，加入充分混合粉碎的粉体部分，用匀化器处理。进而加入加热混合的油相，用匀化器处理后，搅拌的同时加入香料，冷却至室温。实验例1.皮脂腺的明胶酶活性检测(1)人皮脂腺部的明胶酶活性检测通过原位信号识别蛋白体的受体法使用富士写真制FIZ-GN胶卷检测出皮脂腺部的明胶分解活性(S.Inomata et al.，J.Invest.Dermatol.，114(4)，822(2000)；H.Nakamura et al.，Cancer Res.，59，467(1999))。通过用丽春红溶液将明胶染色，可以检测出明胶消化部(明胶酶活性存在部)变为白色。
图1A表示正常皮肤前额部、图1B表示在头皮部分存在的各皮脂腺组织的原位信号识别蛋白体的受体观察结果。虽然几乎没有检测出头皮皮脂腺的明胶酶活性，但是可以知道在皮脂腺非常发达的前额部分，明胶酶的活性增高。(2)体内皮肤皮脂腺部分的发达和明胶酶活性的行迹我们知道，用形成红斑或以下的UVB(50mJ/cm2～200mJ/cm2；照射开始时50mJ/cm2、随着照射次数的增加照射量阶段性增加)反复照射裸鼠时，裸鼠的皮脂腺发达、皮脂量也增加(R.H.Lesnik et al.，ArchDermatol.，284，106(1992))。图2A和图2B表示未照射UVB和照射了UVB的皮肤组织的H&E染色图像。可以观察到，经过UVB照射的裸鼠表皮细胞增生、同时皮脂腺发达。
另外，图3A、图3B和图3C是通过原位信号识别蛋白体的受体法研究得到的皮脂腺部周围的明胶酶活性。已经确认在未照射UVB的皮肤表皮部没有明胶酶活性，仅在皮脂腺部检测出有很少的活性(图3A)。与此相对，在用UVB照射的表皮部·皮脂腺部中显示出非常强的明胶分解活性(图3B)(S.Inomata et al.，Jpn.J.Dermatol.，111(3)，532(2000))。而且，考虑到通过原位信号识别蛋白体的受体检测出的明胶分解活性也有除明胶酶(MMPs)以外的其他蛋白酶参与的可能性，但是如图3C所示，在体外的原位信号识别蛋白体的受体反应过程中，通过加入MMPa抑制剂(EDTA)表皮部·皮脂腺部明胶分解被抑制，可以明确参与到明胶分解活性中的是属于MMPs的明胶酶(S.Inomata et al.，Jpn.J.Dermatol.，111(3)，532(2000))。(3)MMPs抑制剂经皮涂布对皮脂腺的影响以活性物质A为例显示MMPs抑制物质经皮涂布对皮脂腺的发达和在皮脂腺中存在明胶酶活性的影响。(图4A和图4B)。我们知道，对于受到UVB刺激发达的皮脂腺部来说，通过涂布MMPs抑制物质使皮脂腺的发达受到抑制，明胶酶的活性也受到抑制。实验例2.各种MMPs抑制剂的抑制皮脂分泌效果实验(1)实验条件一般已知紫外线可以活化皮肤的皮脂腺细胞、提高皮脂分泌量，并报导了使用裸鼠的模型(R.H.Lesnik etal.，Arch Dermatol.，284，106(1992))。在实验中应用Bissett等(Phytochem.Phytobiol.，46，3，367(1987))的光老化皮肤制作方法，通过控制UVB照射量在红斑形成以下的同时，每周3次约5～8周反复照射裸鼠背部，诱发皮脂腺细胞的活化和皮脂量的亢进。
在该紫外线照射过程中，在各紫外线照射后立即用1％的被测物质涂布100μl，每周3次。作为对照将被测物质的溶剂在同样的条件下进行涂布，将此设定为一组，通过比较两者的皮脂量来评价皮脂抑制效果。皮脂量用sebumeter(COURAGE KHAZAKA公司)进行测定。按下述的基准从测定值计算并表示皮脂抑制率(％)。 从表1可知，基质金属蛋白酶抑制剂具有优异的皮脂分泌抑制效果，显示出，在外用剂中将基质金属蛋白酶抑制剂作为皮脂分泌抑制剂的有效成分配合使用是非常有用的配方。
表1皮脂分泌抑制效果
产业上的可利用性如上所述，本发明的配合了基质金属蛋白酶抑制物质的皮肤外用剂有效地作用在发挥皮肤分泌抑制作用、预防·改善粉刺或皮肤发粘等、抑制角栓、缩小毛孔等中。
权利要求
1.一种抑制皮脂分泌用皮肤外用剂，含有基质金属蛋白酶抑制物质作为有效成分。
2.如权利要求1记载的抑制皮脂分泌用皮肤外用剂，其中基质金属蛋白酶是属于明胶酶组的蛋白酶。
3.如权利要求1记载的抑制皮脂分泌用皮肤外用剂，上述基质金属蛋白酶抑制物质是下式 所表示的活性物质A、红根草(Potenilla formentilla S.)的提取物、姜黄素、鳄梨(Persea americana Mill.)的提取物、倒捻子(Garciniamangostana L)的提取物、椰子(Cocos nucifera L.)的提取物、艾纳香(Blumea balsamifera(L)DC.)的提取物、或是肉桂(Cinnamomum cassiaBl.)的提取物。
4.一种抑制皮脂分泌的方法，包括使用基质金属蛋白酶抑制物质对皮肤给药。
5.如权利要求4记载的抑制皮脂分泌的方法，其中基质金属蛋白酶是属于明胶酶组的蛋白酶。
6.如权利要求4记载的抑制皮脂分泌的方法，上述基质金属蛋白酶抑制物质是下式 所表示的活性物质A、红根草(Potenilla formentilla S.)的提取物、姜黄素、鳄梨(Persea americana Mill.)的提取物、倒捻子(Garciniamangostana L)的提取物、椰子(Cocos nucifera L.)的提取物、艾纳香(Blumea balsamifera(L)DC.)的提取物、或是肉桂(Cinnamomum cassiaBl.)的提取物。
7.一种基质金属蛋白酶抑制物质的用途，是用于制造抑制皮脂分泌抑制用皮肤外用剂。
8.如权利要求7记载的用途，其中基质金属蛋白酶是属于明胶酶组的蛋白酶。
9.如权利要求7记载的用途，上述基质金属蛋白酶抑制物质是下式 所表示的活性物质A、红根草(Potenilla formentilla S.)的提取物、姜黄素、鳄梨(Persea americana Mill.)的提取物、倒捻子(Garciniamangostana L)的提取物、椰子(Cocos nucifera L.)的提取物、艾纳香(Blumea balsamifera(L)DC.)的提取物、或是肉桂(Cinnamomum cassiaBl.)的提取物。
全文摘要
含有金属蛋白酶抑制物质组成的抑制皮脂分泌用皮肤外用剂。
文档编号A61Q19/08GK1427714SQ01809227
公开日2003年7月2日 申请日期2001年5月23日 优先权日2000年5月26日
发明者猪股慎二, 小林孝次 申请人:株式会社资生堂