5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0138] [46] 2- [ 1- (3, 4-二氯苯基）-4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙 胺，
[0139] [47]1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]_1!1-吡 唑，
[0140] [48]1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]-1!1-吡 唑，
[0141] [49]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基）-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0142] [50] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[0143] [51](23,6?-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲 基吗啉，
[0144] [52] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0145] [53] 1-(3,4-二氯苯基）-3_ [4-(吡咯烷-1-基）丁氧基]-1H-吡唑，
[0146] [55] 4-[1-(3, 4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁基-1-胺，
[0147] [56]N-苄基-4- [ 1- (3, 4-二氯苯基）-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁基-1-胺，
[0148] [57]4-[1-(3,4-二氯苯基）_1!1-吡唑-3-基氧基]4-(2-甲氧基乙基）4-甲基 丁基-1-胺，
[0149] [58]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，
[0150] [59] 1-[ 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基）-1Η-吡唑-4-基]乙 酮，
[0151] [60]1-{1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡 唑-4-基}乙酮，
[0152] [61]1-{1-(3,4_ 二氯苯基）-5_ 甲基 _3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]-1H-吡 唑-4-基}乙酮，
[0153] [62] 1-{1_(3, 4_ 二氣苯基）-3_[2_(二乙氛基）乙氧基]_5_ 甲基-1H-P比 唑-4-基}乙酮，
[0154] [63] 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0155] [64]N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[0156] [65]l-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0157] [66] 5-甲基-1-(萘-2-基）-3_ [2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0158] 及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0159] 在本发明的一个优选变形中，通式（I)的σ配体为4-{2-[5_甲 基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其盐。
[0160] 优选地，使用的通式⑴的化合物为4_{2_[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡 唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
[0161] 这些特定的化合物在本发明的实施例中指定为化合物63和化合物63 ·HC1。
[0162] 通式（I)的化合物及其盐或溶剂化物可采用申请W02006/021462中公开的方法 制备。
[0163] 本发明的另一方面涉及不同药剂形式的药物或组合物，所述药物或组合物包括至 少一种σ受体配体（优选式（I)的化合物）和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述的药 物或组合物用于治疗和/或预防IC/BPS相关的疼痛。
[0164] 所述组合物可与至少一种其他药物共同使用以提供联合治疗。所述的其他药物可 以是同一组合物的一部分，或者作为单独的成分并可同时或不同时给药。
[0165] 根据【具体实施方式】，本发明的药物组合物是指包括至少一种〇受体配体（优选式 (I)的化合物）和至少一种目前用于治疗IC/BPS相关的疼痛的药物的组合物。目前用于 IC/BPS相关疼痛的药物包括：
[0166] 口服药物，如膀胱粘膜保护剂（戊聚糖多硫酸盐（爱泌罗））；抗过敏剂如抗组胺 剂（Η1阻断剂（盐酸羟嗪）及Η2阻断剂（西咪替丁））；白三烯-D4受体拮抗剂孟鲁司特； 疼痛调节剂，如三环抗抑郁药（阿米替林）或抗惊厥药（加巴喷丁）；激素调节剂（醋酸亮 丙瑞林）；抗炎剂如抗TNF试剂；麻醉剂；止痛剂（阿片类药物、吗啡、曲马多）；免疫抑制剂 (泼尼松、氟羟泼尼松龙）；L-精氨酸；奥昔布宁或托特罗定；
[0167]膀胱内药物，如疼痛调节剂（二甲基亚砜或卡介苗（BCG))、膀胱粘膜保护剂（透明 质酸）或硫酸软骨素；和
[0168] 利用抗炎剂、神经试剂、麻醉剂和行为试剂的辅助药物。
[0169] 此外，σ受体配体可以结合外科治疗进行给药。
[0170] 该组合物可与至少一种药学上可接受的赋形剂配制成同时、单独或者按顺序给药 的形式。这表明受体配体与其他药物（如目前用于IC/BPS的药物）的组合是可按如下方 式给药：
[0171] a)作为组合，用作同一药物组合物的一部分，两者总是同时给药。
[0172] b)作为两个单元的组合，其中每个与它们中的一个可能同时、按顺序或单独给药。 在一个【具体实施方式】中， 〇受体配体独立于其他药物（即在两个单元中）给药，但二者同 时给药。在另一【具体实施方式】中，σ受体配体先给药，然后其他药物单独或顺序给药。在 另一【具体实施方式】中，其他药物先给药，然后如所定义的，σ受体配体单独或顺序给药。
[0173] 在本发明的优选实施方式中，所述组合物包括至少一种σ受体配体和至 少一种阿片类药物。在一个更优选的实施方式中，所述组合物包括4-{2-[5_甲 基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和吗啡。
[0174] 术语"赋形剂"指的是药物化合物中除了活性成分（来自欧洲药品管理局-ΕΜΑ 的定义）以外的组分。其优选包括"载体、佐剂和/或媒介物"。载体是其中可纳入物质 来改善药物的输送和效力的形式。药物载体用于药物输送体系，如控释技术，以延长药物 在体内的作用，降低药物代谢，并减少药物毒性。载体也可用于提高输送药物至作用靶点 的效力的设计中（美国国家医学图书馆U.S.NationalLibraryofMedicine，国立卫生 研究院NationalInstitutesofHealth)。佐剂是添加到药物产品制剂中并以可预测 的方式影响活性成分的作用的物质。媒介物为赋形剂或物质，优选不具有治疗作用的赋 形剂或物质，被用作媒介来为药物的给药提供主体（Stedman'sMedicalSpellchecker， C2006LippincottWilliams&Wilkins)。这样的药物载体、佐剂或媒介物可以是无菌液 体，如水和油，后者包括源自石油、动物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻 油等，赋形剂、分散剂、润湿剂或稀释剂。合适的药物载体如E.W.Martin在"Remington's PharmaceuticalSciences"中所述。这些赋形剂及其用量的选择将取决于药物组合物的应 用的形式。
[0175] 本发明的药物组合物可被改造用于以任何给药途径给药，可以是口服或肠道外给 药，如经肺、鼻、直肠和/或静脉注射给药。因此，根据本发明的制剂可适用于局部或全身给 药，特别是用于皮肤、皮下、肌肉、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下、鼻、经皮穿刺、阴道、口 服的或肠道外给药。直肠给药优选形式为栓剂。
[0176] 用于口服给药的合适的剂型为片剂、丸剂、咀嚼胶姆剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖 浆剂。用于肠道外给药的合适的剂型为溶液、悬浮液、可复水的干剂或喷雾剂。
[0177] 本发明的药物组合物可配制成溶解形式的沉积物或贴剂用于经皮给药。皮肤应用 包括软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液。
[0178] 在本发明的【具体实施方式】中，疼痛选自外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼性神经 痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。
[0179] IASP将"神经性疼痛"定义为"在神经系统中由原发性病灶或功能紊乱引发或导致 的疼痛"（IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。出 于本发明的目的，该术语被视为与"神经源性疼痛"同义，后者由IASP定义为"在外周或中 枢神经系统中由原发性病灶、功能紊乱或短暂紊乱所引发或导致的疼痛"。
[0180] IASP将"外周神经性疼痛"定义为"在外周神经系统中由原发性病灶或功能紊乱引 发或导致的疼痛"，并且将"外周神经源性疼痛"定义为"在外周神经系统中由原发性病灶、 功能紊乱或短暂紊乱所引发或导致的疼痛"（IASP，Classificationofchronicpain，第 二版，IASPPress(2002)，213) 〇
[0181] IASP将"异常性疼痛"定义为"由非正常引发疼痛的刺激而导致的疼痛"（IASP， Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。
[0182] IASP将"灼痛"定义为"在创伤性神经病变之后的持续性的烧伤疼痛、异常性疼痛 和痛觉过敏的综合征，通常伴随有血管收缩和泌汗功能紊乱以及后来的营养变化"（IASP， Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210)。
[0183] IASP将"痛觉过敏"定义为"对于正常疼痛刺激增强的响应"（IASP， Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，211) 〇
[0184] IASP将"感觉过敏"定义为"对刺激的敏感性增强，不包括感觉"（IASP， Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，211) 〇
[0185] IASP将"痛觉过度"定义为"以对刺激、尤其是反复性刺激的非正常疼痛反应及提 高的阈值为特点的疼痛综合征"（IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASP Press(2002),212)〇
[0186] IASP总结了 "异常性疼痛"、"痛觉过敏"和"痛觉过度"的区别如下表（IASP， Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212):
[0187]
[0188] IASP将"神经痛"定义为"分布在神经中的疼痛"（IASP，Classificationof chronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212) 〇
[0189] IASP将"神经炎"定义为"神经的炎症"(IASP，Classificationofchronicpain， 第二版，IASPPress(2002)，212) 〇
[0190] IASP将"神经病/神经炎"定义为"神经的功能紊乱或病理变化：在一条神经中 为单一神经病变，在多条神经中为多发性神经病变，如果为分散且双向的，为多发性神经病 变"（IASP，Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，212)〇
[0191] 本发明的另一个方面是针对罹患疼痛、或者极有可能罹患IC/BPS相关疼痛的病 人的治疗方法，所述方法包含对需要这样的治疗或预防的病人施用治疗有效量的σ受体 配体，优选式（I)的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
[0192] 通常，本发明中使用的化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对功效、所治 疗疾病的严重程度或者年龄、体重或者给药方式。然而，通常活性化合物可以一天内一次或 多次给药，如每天1、2、3或4次，且通常每日总剂量范围为0.l-500mg/kg/天。
[0193] 在已经使用通用术语描述本发明的情况下，通过参考下文的实施例将更容易理解 本发明，本实施例用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明的限制。
[0194] 实施例
[0195] 实施例1 :合成4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗 啉盐酸盐（化合物63 ·HC1)
[0196]
[0197] 化合物63可以按照之前的申请W02006/021462中公开的方法进行制备。其盐酸 盐可根据以下步骤制得：
[0198] 将化合物63(6. 39g)溶于盐酸饱和的乙醇中。然后搅拌数分钟得到混合物，并蒸 发干燥。残分用异丙醇结晶。第一次结晶的母液通过浓缩进行第二次结晶。两次结晶共得 相应的盐酸盐（m.p. = 197-199°C)5.24g(63% )。
[0199] iH-NMlUDMSO-df；)δppm: 10, 85 (bs，1H)，7, 95 (m，4H)，7, 7 (dd，J= 2, 2, 8, 8Hz，1H)， 7, 55 (m，2H)，5, 9 (s，1H)，4, 55 (m，2H)，3, 95 (m，2H)，3, 75 (m，2H)，3, 55-3, 4 (m，4H)，3, 2 (m，2H )，2, 35(s，3H) 〇
[0200] HPLC纯度：99. 8%。
[0201] 实施例2 :σ-1受体在环磷酰胺诱发的膀胱炎中的作用
[0202] 现有的小鼠内脏疼痛的动物模型的实际用途有限，因其内脏不是特定的。环磷酰 胺诱发膀胱炎的动物模型保持限于膀胱的炎症特征，结果得到一个较理想的模型用于研究 内脏疼痛的遗传学和生理学基础，所述的内脏疼痛为间质性炎/膀胱疼痛综合征（IC/PBS) (ElsaAnton，2002;Βοη等，2003;JUrol.S印；170 (3) :1008-12)。
[0203] 2. 1材料和方法
[0204] 2. 1. 1 动物
[0205] 实验所用小鼠为雌性⑶-1小鼠，分为野生型（西班牙，巴塞罗那，查尔斯河，野 生型WT)和σ-1受体敲除型（西班牙，巴塞罗那，Esteve实验室，σi-KO)，小鼠体重为 25-30g。上述σfKO小鼠按前述（Entrena等，2009)的CD-1背景下产生。在实验前使动物在 动物设施中至少适应1周，将其安置于群居笼子中，并置于温度和光可控的房间（22土 1°C， 08 :00开灯，20 :00关灯，每隔20min进行换气）内。在实验前，标准实验饮食（美国Madison