作为选择性大麻素CB₁受体拮抗剂的含硫的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：作为选择性大麻素CB₁受体拮抗剂的含硫的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为具有高CB,/CB2受体亚型选择性的选择性大麻素 CB,受体拮抗剂的含硫的吡唑衍生物及其S-氧化的活性代谢物、制备 这些化合物的方法、适用于合成所述吡唑衍生物的新中间体、包含作 为活性成分的一种或多种这些吡唑衍生物的药物组合物以及这些药物 组合物用于治疗精神和神经障碍的用途。所述化合物具有通式(I)，
从几个专利申请(逸y# 『O 9《/^ 636，『O M/^W5，『O 扁5/,譜，,細6/歸风,2,/ ,"7， EP ,6，和f/S 細6/歸。細」和其它出版物(Ztf"， "P力 《"^^/|-/ 0"^， 2M力M^c/i/er, M卯，.Af""/ieH^， /99力中已知具有CB 受体亲和力的吡唑衍生物。CBi受体拮抗剂，尤其是SR141716A,现 被称为利莫那班，及其潜在的治疗应用，已经是几篇综述的主题(^"d， 細5，' S^em，厕5,' C固/，厕5，. La，，厕(細5，'仏勿g，層力 5Vm'A，細5，.脂to，譜5，.尸喊",，還5，. M"c"V //，細5， ，6，. i^gg/A 2M力J^z附，2卯6」。上述的专利申请和文章公开了许多 CBi/CB2受体亚型选择性的受体拮抗剂。大麻素(CB)受体为内源性大
其中所述符号具有在说明书中给出的含义。
背景技术：
麻素系统的一部分，所述系统参与神经病学障碍、精神病学障碍、心
血管障碍、胃肠障碍、生殖障碍和进食障碍以及癌症^De i^"oce〃&, 2,，. ，《 丄謹6C,細5，' K朋&卿喊，5，' Cew^we，
CBi受体调节剂具有几种潜在的治疗应用，例如用于治疗下述疾 病的药物精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺陷、记忆障碍、认知 障碍、食欲障碍、肥胖、成瘾、强烈的欲望(appetence)、药物依赖、 神经变性障碍、痴呆、张力障碍、肌痉挛状态、震颤、癫痫症、多发 性硬化症、外伤性脑损伤、中风、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫症、 亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑局部缺血、脑卒中、颅脑创伤、中 风、脊髓损伤、神经炎症障碍、噬斑硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关 障碍，以及用于治疗疼痛障碍的药物，所述疼痛障碍包括神经病性疼 痛障碍、败血症性休克、青光眼、糖尿病、癌症、呕吐、恶心、胃肠 障碍、胃溃疡、腹泻、性功能障碍、沖动控制障碍和心血管障碍。
CB2受体主要存在于免疫系统(脾、扁桃体、免疫细胞)中以及小神 经胶质细胞和星形细胞中，最近在中枢神经系统脑干和小脑中也发现 了它们(F"w 57c战厕5，.颠—厕6)。
与非选择性或选择性较少的大麻素受体调节剂相比，具有低CB2
受体亲和力的有效CBi受体调节剂(即具有高CB^CB2受体亚型选择 性的化合物)为有利的化合物，因为它们将没有不期望的CB2受体介 导的副作用，例如免疫学副作用或炎症相关的副作用或对神经病性疼 痛知觉的作用。

发明内容
本发明的目标为开发具有高CB!/CB2受体亚型选择性的其它口服 有效的CBi受体拮抗剂。
某些式(I)的吡唑衍生物，其中X(见下文)表示CH2基，已知为CBi 受体拮抗剂。令人意外地是，发现当在体内CBi受体介导的药理学试 验中口服测试时，用石克原子置换该CH2基产生不但为CB,/CB2受体亚型选择性CB,受体拮抗剂，而且为比其非含疏的类似物更加有效的化 合物。其中X表示S-O或S02基的通式(I)的化合物可以被认为是其 中X表示硫原子的通式(I)的化合物的代谢物。出人意外地发现，其中 X表示S-0(亚砜)或S02(砜)基的通式(I)的这些化合物也会引发显著的 CBi受体亲和力，结果可被认为是其中X表示硫原子的通式(I)的化合 物的活性S氧化的代谢物。已知活性代谢物形成通常增加体内治疗的 功效。其中x表示s=o或S02基的通式(I)的活性代谢物为本发明的 一部分。细胞色素P450为重要的内源性酶，其参与硫醚的这类代谢 性氧化，其中硫醚被氧化成相应的亚砜和砜(Z)em^v， 2M5，. A^flw， 厕/)。
本发明涉及通式(I)的化合物和其互变异构体、立体异构体、前药 和N-氧化物，及式(I)的同位素标记的化合物，以及式(I)所述化合物及 其互变异构体、立体异构体、前药、N-氧化物或同位素标记的类似物 的药理学上可接受的盐、水合物及溶剂合物
其中
—R,表示H、 CI或Br， 一 R2表示Cl或Br,
-X表示石克原子、亚砜(S-0)或砜(S02)部分，
-Y表示甲基或乙基，
- n可以具有值1、 2或3。
本发明内的所有亚砜包含一个手性中心。本发明涉及具有式(I)的化合物的外消旋体、非对映体混合物以及单独的立体异构体。本发明
也涉及具有式(I)的化合物的E异构体、Z异构体和E/ Z混合物。
本发明特别地涉及通式(I)的化合物，其中R!和R2表示C1， Y表 示甲基，并且X具有上文给出的含义，n表示l或2。
更加特别地，本发明涉及下式表示的化合物:
由于其有效的CB,拮抗活性或逆激动剂活性，根据本发明的化合 物适用于治疗精神病障碍例如精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺陷、 记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖、特别是青少年肥胖和药物诱 发的肥胖、成瘾、强烈的欲望、药物依赖和神经障碍例如神经变性障 碍、痴呆、张力障碍、肌痉挛状态、震颤、癫痫症、多发性硬化症、 外伤性脑损伤、中风、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫症、亨廷顿舞 蹈病、图雷特综合征、脑局部缺血、脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓 损伤、神经炎症障碍、噬斑硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关障碍，以 及用于治疗疼痛障碍，包括神经病性疼痛障碍，及其它涉及大麻素神 经传递的疾病，其包括治疗败血症性休克、青光眼、癌症、糖尿病、 呕吐、恶心、哮喘、呼吸疾病、胃肠障碍、胃溃疡、腹泻、性功能障 碍、沖动控制障碍和心血管障碍。
本发明化合物的大麻素受体调节活性使得它们在治疗肥胖、青少 年肥胖和药物诱发的肥胖中特别有用，尤其是当与脂(肪)酶抑制剂组 合使用时，合成的脂肪酶抑制剂奥利司他、从微生物中分离的脂肪酶抑制剂例如
制胰脂菌素(来自毒三素链霉菌(A"/^附K" to^W"Vi/))、抑脂酶免疫 酮B (来自阿布拉链霉菌(Are/i"附yc" Mw"We"^X))、这些化合物的合 成衍生物、以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物的提取物，例如高良 姜的提取物或从该提取物中分离的化合物如3-甲醚高良姜素(来自高 良姜)。
本发明也包含
一种用于治疗例如通过阻断大麻素-CBi受体可治疗的障碍或病 症的药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐和药学上可接受的载体；
一种用于治疗通过阻断大麻素-CBi受体可治疗的障碍或病症的 方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物式(I)的化合物或其 药学上可接受的盐；
一种用于治疗例如选自本文列出的障碍的障碍或病症的药物组合
物；
一种用于治疗选自本文列出的障碍的障碍或病症的方法，所述方 法包括给予需要这种治疗的哺乳动物式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐；
一种用于治疗本文列出的障碍的药物组合物，所述组合物包含式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；
一种用于治疗本文列出的障碍的方法，所述方法包括给予需要这 种治疗的患者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
一种拮抗大麻素-CBi受体的方法，其包括给予需要该拮抗的受试 者有效量的式(I)的化合物；
本发明也提供根据式(I)的化合物或盐用于制备药物的用途。
本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明的化合物或其药学上 可接受的盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂同时或依次给药 或以与其它治疗剂的组合制剂形式给药，用于治疗 一 种或多种列出的病症。该其它的治疗剂可以在给予本发明的化合物之前、同时或之后给药。
本发明也提供用于治疗本文列出的障碍的化合物、药物组合物、 药剂盒和方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物具有大麻素-CBi拮抗活性。本发明化合物的拮抗 活性可容易地例如使用本文描述的或本领域已知的一个或多个试验来 证实。
中间体。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可作为 外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非 对映体存在。
根据不同取代基的性质，所述分子可具有另外的不对称中心。每 个这种不对称中心将独立地产生两种光学异构体。以混合物、纯化的 或部分纯化的化合物形式的所有可能的光学异构体和非对映体都属于 本发明。本发明包括这些化合物的所有这些同分异构形式。式(I)显示 了这类没有优选的立体化学的化合物的結构。这些非对映体的独立的 合成或其色谦分离可以按照本领域已知的通过适当地改进其中公开的 方法来获得。它们的绝对立体化学可以通过晶状产物或晶状中间体的 X-射线结晶学来测定，如有必要，所述晶状产物或晶状中间体用包含 已知绝对构型的不对称中心的试剂4汙生化。可以通过本领域熟知的方 法，将所述化合物的外消旋混合物分离成单独的对映体，所述方法例 如使化合物的外消旋混合物与对映纯化合物偶合，形成非对映体混合 物，接着，用标准方法例如分级结晶或色镨法分离单独的非对映体。 所述偶合通常由利用对映纯的酸或碱例如(-)-二-对甲苯酰基-D-酒石 酸和/或(+)-二-对曱苯酰基-L-酒石酸形成盐组成。然后可以通过裂解加 入的手性残基，将所述非对映体衍生物转化成纯对映体。所述化合物 的外消旋混合物也可以通过利用手性固定相的色傳法本领域熟知的方法直接地分离。另外地，化合物的任意对映体可通过本领域熟知的 方法，利用光学纯的原料或已知构型的试剂，通过立体选择性合成获得。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的顺和反异构体也属于本 发明，并且本发明还包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的互变
异构体。
所述化合物的某些晶型可以以多晶型物存在其本身也属于本发 明。而且，所述化合物的某些可与水形成溶剂合物(即水合物)，或与 常见的有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物也落入本发明的范围。
包括同位素标记以便通过PET或SPECT可检测的式(I)化合物在 内的式(I)的同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐，也落入本发 明的范围内。本发明也包括以["C-、["q-、 [3H-、[18F-、[1251卜或其 它富含同位素的原子标记的式(I)的化合物，其适于受体结合或代谢研
化学品及其它术语的定义
术语'烷基，指直链或支链的饱和烃基团。'烷基(d-3)，指例如曱基、 乙基、正-丙基或异丙基，并且'烷基(Cw)，指'曱基、乙基、正-丙基、 异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或2-甲基-正-丙基，。术语'芳基，包 括单环或稠合的二环芳香族或杂芳香族基团，包括但不限于呋喃基、 噻吩基、吡咯基、鳴唑基、噢唑基、咪唑基、咪唑并[2，l-bHl，3噢唑 基、吡唑基、异喁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒噪基、嘧啶基、吡溱 基、1，3，5-三*基、苯基、吲唑基、吲哚基、P引溱基、异吲哚基、苯并 [b呋喃基、1，2，3，4-四氢-萘基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、茚满基、茚基、 苯并[b噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二-恶英-5-基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、苯并[l，2，5噻-二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞噪基、 喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、萘基、蝶啶基或奠基。'卣代， 或'卤素，指氯、氟、溴或碘；如在'杂烷基、杂芳香基，等中的'杂，指包含一个或多个N、 O或S原子。'杂烷基，包括在任意位置具有杂原子 的烷基，因此包括N-结合的、O-结合的或S-结合的烷基。如本文使用 的作为另一个基团一部分的术语，，氧，，"硫"和"羰"分别指氧原子、硫原 子和羰基(C-O)，它们起两个基团之间连接基的作用，所述基团例如 羟基、氧烷基、硫代烷基、羧基烷基等。如本文单独或作为另一个基 团 一部分使用的术语"氨基，，指可以是末端或两个其它基团之间的连接 基的氮原子，其中所述基团可以是伯、仲或叔(分别为两个氢原子结合 到氮原子、 一个氢原子结合到氮原子，和没有氢原子结合到氮原子) 胺。如本文作为另一个基团一部分使用的术语"亚磺酰基"和"磺酰基" 分别指-SO-或-S02-基团。
除非另有说明，如本文使用的术语"离去基"应指在取代或置换反 应期间离去的带电的或不带电的原子或基团。适宜的实例包括，但不
限于Br、 Cl、 I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
上文提及的化合物的N-氧化物属于本发明。叔胺可以或不可以产 生N-氧化物代谢物。N-氧化发生的程度是变化的，从痕量到接近定量 转化。N-氧化物可以比其相应叔胺的活性更高，或活性更低。虽然N-氧化物可以通过化学方法容易地被还原成其相应的叔胺，但在人体中 这以不同程度发生。某些N-氧化物经历几乎定量还原转化为相应的叔 胺，在其它情况下，转化仅仅为痕量反应，或者甚至完全不存在(Bickel， 1969)。
为了提供更简洁的说明，本文给出的某些定量表达并不用术语 "约"限定。应当理解，无论是否明确地使用术语"约"，本文中给出的 每个量意指真实的给定值，其也意指该给定值的近似值，基于本领域 中的普通技术将合理地推断出该近似值，包括该给定值的由于试验性 和/或测量条件的近似值。在本申请的整个说明书和权利要求中，词语 "包括(包含)"和该词的变化(例如"comprising"和"comprises")并不是想排除其它的添加剂、组分、整数或步骤。
任何在体内被代谢以提供生物活性药剂(即式(I)的化合物)的化合 物为本申请的范围和精神内的前药。前药为治疗剂，本身为非活性的， 但被转变成一种或多种活性代谢物。因此，在本发明的治疗方法中， 术语"给药，，应当包括用具体公开的化合物、或者用没有具体公开、但 在给予患者后在体内转化成指定的化合物的化合物治疗所述的各种障 碍。前药为用于克服母体药物分子效用的某些屏障的药物分子的生物 可逆性衍生物。这些屏障包括，但不限于溶解度、渗透性、稳定性、
系统前代谢和靶向局限性(Bww^^"/y/, " 5; Z/wg， S&〃"， 2M《
^"附^w，2^^;/^Wwew，2卯5j。前药，即当通过任意已知的途径给予 人类时被转化成具有式(I)的化合物的化合物，属于本发明。特别地， 这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这些化合物可以与有机酸反 应，获得具有其中存在另一个在给药后易于除去的基团的式(I)的化合 物，例如，但不限于脒、烯胺、曼尼西碱、羟基亚甲基衍生物、O-(酰 氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基曱酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
如本文使用的术语"组合物"包括包含预定量或比例的指定成分的 产品，以及直接地或间接地从以指定量组合指定成分得到的任意产品。 关于药物组合物，该术语包括含有一种或多种活性成分和任选的包含 惰性成分的载体的产品，以及任何直接地或间接地从组合、络合或聚 集任意两种或更多种成分、或由离解一种或多种成分、或由一种或多 种成分其它类型的反应或相互作用得到的产品。通常，通过均匀地和 密切地将所述活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者结合，然 后，如有必要，将所述产品形成期望的制剂，来制备药物组合物。所 述药物组合物包括对疾病进程或病症足够产生期望效果的活性目标化 合物。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药 学上可接受的载体制备的任何组合物。
在本申请的上下文中，术语'组合制剂，包括两种真实的组合，指本发明的化合物及其它药物物理组合在一个制剂，例如片剂或注射液
中，以及'成套的部件盒(kit-of-parts)'，其包括在单独剂型中的本发明
的化合物和脂(肪)酶抑制剂，连同使用说明书，任选地含有促进给予
所述组分化合物的顺应性的其它工具，例如标签或图案。关于真实的
组合，定义的药物疗法为同时的。'成套的部件盒，的内容物可以同时
给予或以不同的时间间隔给予。同时的或依次序的治疗将取决于使用
的其它药物的特性(如作用的起始和持续时间、血浆水平、清除率等)，
以及疾病、其阶段和个体患者的特征。
"药学上可接受的"指栽体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成
分相兼容并且对其接受者无害。
本发明的化合物对大麻素受体的亲和力按如下所述的进行测定。 根据对给定的式(I)的化合物测定的结合亲和力，可估计理论最低有效 剂量。在等于测定的Ki值两倍的化合物浓度下，几乎100%的大麻素 -CBi受体有可能被所述化合物占据。假定具有理想的生物利用度，将 该浓度转化为每千克患者的毫克化合物，产生理论最低有效剂量。药 物动力学、药效学及其它需要考虑的事项可改变实际给药剂量至更高 值或更低值。方便给药的剂量为0.001-1000 mg/kg，优选0.1-100 mg/kg 患者的体重。
如本文使用的术语"治疗有效量"指治疗剂用于治疗或预防通过 给予本发明的组合物可治疗的病症的量。该量为足够表现出可检测的 治疗、预防或改善组织系统、动物或人中应答的量。所述效果可包括， 例如治疗或预防本文列出的病症。用于受试者的精确有效量将取决于 受试者的尺寸和健康状态、被治疗的病症的性质和程度、治疗医师(研 究人员、兽医、医疗医生或其它临床医师)的推荐、和给药所选择的治 疗剂或治疗剂的组合。因此，预先指定精确的有效量是没有用的。
术语"药学上可接受的盐"指在充分医学判断范围内，适用于接触 人和低等动物的组织，而没有过度毒性、刺激、变态反应等，并且具 有合理的利益/风险比例的那些盐。药学上可接受的盐为本领域熟知 的。当最后分离和纯化本发明的化合物时，可以在原位制备它们，或分别通过与药学上可接受的无毒的碱或酸反应来制备它们，所述碱或 酸包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸。
如本文使用的术语"治疗"指哺乳动物，优选地为人类的病症或疾
病的任何处理，并且包括(l)预防易患所述疾病，但是仍然未被诊断 为患有所述疾病的受试者中的疾病或病症的发生，(2)抑制疾病或病 症，即阻止其发展，(3)緩解所述疾病或病症，即引起所述病症退化， 或(4)终止所述疾病的症状。
如本文使用的术语"医学治疗，，指包括对人类或其它哺乳动物在体 内或离体进行的预防、诊断和治疗方案。如本文使用的术语"受试者，， 指动物，优选地为哺乳动物，最优选地为人类，其为治疗、观察或试 验的对象。
具体实施例方式
实施例i :分析方法
NMR光谱记录在Bruker 400 MHz或300 MHz仪器上，使用 CDCl3作为溶剂，用四曱基硅烷作为内标。13C NMR光语记录在 Bmker仪器(100MHz)上，使用CDCl3作为溶剂。化学位移以四甲基 硅烷的ppm (6值)低磁场给出。耦合常数(J)以Hz表示。急骤色语法 是利用硅胶60 (0.040-0.063 mm, Merck)进行的。柱色谱法是利用硅胶 60 (0.063-0.200 mm，Merck)进行的。将熔点记录在Btichi B-545熔点测 定器上。
实施例2 :合成的一般方面
具有式(i)化合物的合成概括在方案i中。具有式(ii)的中间体的合
成以类4以于开的方法进4亍(丄"w， J5^力7^tfw"'5TO， 20^2，. 《"^^-/ 。"^2^3)。在惰性有机溶剂例如二氯曱烷中，使用溴化剂例如溴，可以将其中&和R2具有上述含义的通式(II)的羧酸溴化成相应 的4-溴代衍生物(111)。可以在惰性无水有机溶剂例如四氢呋喃中，用 强碱例如正丁基锂处理该其中R,和R2具有上述含义的溴代衍生物 (III),接着，与硫衍生的亲电子试剂YSSY反应，其中Y表示甲基或 乙基，得到通式(IV)的化合物，其中Rp R2和Y具有上述的含义， R4为氢原子，X表示硫原子。可将该通式(IV)的化合物转化成相应的 通式(V)的酯，其中Ri、 R2和Y具有上述的含义，R3表示直链Cw烷 基(甲基、乙基或正-丙基)，并且X表示硫原子。可用一摩尔当量的氧 化剂例如间氯过苯甲酸氧化该通式(V)的酯，得到相应的亚磺酰基类似 物。或者，通式(V)的化合物与两摩尔或更多摩尔当量的间氯过苯甲酸 的反应可将硫烷基部分转化成相应的磺酰基部分。优选在酸性条件下， 可以水解通式(V)的酯，其中Rp R2和Y具有上述含义，X表示亚砜 或砜部分，得到相应的羧酸(VI)。在存在活化试剂或偶合试剂的情况 下，得到的通式(VI)的化合物可以与胺偶合，得到通式(I)的化合物， 其中Ri、 R2、 Y和n具有上述含义，X表示亚砜(S二0)部分或砜(S02) 部分。或者，在存在活化试剂或偶合试剂的情况下，通式(IV)的化合 物可以与胺偶合，其中Rp R2和Y有上述含义，X表示^5充原子，得 到通式(I)的化合物，其中Rp R2、 Y和n具有上述的含义，X表示硫 原子。或者，具有式(V)的酯^f生物可在所谓的Weinreb酰胺化反应 中与胺反应，得到通式(I)的化合物，其中Rp R2、 Y和n具有上述的 含义，X表示硫原子或亚砜(S-0)部分或砜(S02)部分。可以通过利用 三甲基铝A1(CH3)3来促进这些Weinreb酰胺化反应(Levin， 1982)。将 胺活化和偶合成羧酸的方法是^L充分证明的W^/flWM/^， "W;爿A:fl力'， 7，，.庙c/do， i"7;胁w感""'，細5入!^一 x = s (V)其中X是亚磺酰基或磺缺.泉都分 (I)其中X是亚磺酰基或磺耽基部分
'I~X = s(o)
I- x = s
g i~ x=s(。2)
a 试剂和条件(a)Bn, CH,Ch; (b)n-BuLi， THF; (c) YSSY; (d)胺衍生物，偶联试剂，二氯甲烷，室温； (e) R广OH,酸催化剂或亚硫酰氯；(f) l当量m-CPBA, CH,Ch,室温； (g) 2或更多当量m-CPBA, CH,Ch，室温；(h)含水碱；(i)胺，A1(CH,),
具有式(I)的化合物的另一种合成法概括在方案2中。在惰性有机 溶剂例如甲醇中，其中R2具有上述含义的通式(VII)的溴代乙酰苯衍 生物可以与通式NaS-Y的化合物反应，得到相应的l-芳基-2-(烷硫基) 乙酮衍生物(VIII)。在惰性无水有机溶剂中，在存在碱例如烷酸钠的 情况下，其中R2具有上述含义的l-芳基-2-(烷硫基)乙酮衍生物(VI11) 可以与通式(IX)的草酸酯衍生物反应，接着与其中Ri具有上述含义的 芳基肼(X)或其盐反应，得到通式(V)的酯，其中Rp R2和Y具有上述 的含义，R3表示直链Cw烷基(甲基、乙基或正-丙基)，X表示硫原子。 在碱性条件下，例如可以用氢氧化锂水解通式(V)的这种酯，得到通式 (IV)的相应羧酸或其碱性要素(例如锂、钠或钾)盐。在惰性有机溶剂例 如二甲基曱酰胺中，在存在活化试剂或偶合试剂的情况下，将通式(IV) 的羧酸或羧酸碱性要素盐与胺偶合，其中Rp R2和Y具有上述含义， X表示硫原子，得到通式(I)的化合物，其中Rp R2、 Y和n具有上述 的含义，X表示硫原子。可以用一摩尔当量的间氯过苯曱酸将通式(I) 的该化合物氧化，其中R。 R2、 Y和n具有上述的含义，X表示硫原 子，得到相应得亚磺酰基类似物(X表示S-O基团)。或者，其中X表示硫原子的通式(I)的化合物与两摩尔或更多摩尔当量的间氯过苯曱 酸反应，可将(I)中的硫烷基部分转化成相应的磺酰基部分。
方案2a
(VII) (v川)
(x) '(i)其中x代表s
(I)其中x代表s
a试剂和条件(a)胺，A1(CH,),; (b)含水碱；
(c)胺衍生物，偶联试剂，室温；(d) l当量m-CPBA, CH:Ch，室温； (e) 2或更多当量m-CPBA, CH2Ch, 室温，
特定合成方法的选择取决于本领域技术人员已知的多种因素，例 如官能团与使用的试剂的相容性、使用保护基的可能性、催化剂、活 化和偶合试剂及在制备的最终化合物中存在的最后的结构特点。
药学上可接受的盐可以利用本领域众所周知的标准方法获得，例 如通过将本发明的化合物与适宜的酸混合，所述酸例如无机酸例如盐 酸或有机酸。水合物可以通过使用本领域众所周知的标准方法获得， 例如通过从包含水的(非无水的)有机溶剂中结晶或蒸发获得。
实施例3 :特定化合物的合成 化合物15-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸
在碱性条件(甲醇、含水KOH)下，经由酯水解从5-(4-氯苯 基)-l-(2，4-二氯-苯基)-lH-吡唑-3-甲酸甲酯获得5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二 氯苯基)-lH-吡唑-3-羧酸(m.p. 185-187°C)。
4- 溴-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸
向5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸(20.0 g， 54.5 mmol)在二氯曱烷(400 ml)中磁搅拌的溶液中慢慢地加入溴(5.62 ml， 109mmo1),在室温下4吏得到的混合物反应16小时。连续加入二乙醚 (400ml)和过量的饱和NaHC03水溶液。分离有机层，用饱和的 NaHC03水溶液洗涤两次，接着用盐水洗涤，用MgS04千燥，过滤并 浓缩，得到4-溴-5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸(19.77 克，产率81%)。熔点222-224°C。
5- (4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱硫基-111-吡唑-3-甲酸
向4-溴-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸(5.00 g， 11.2 mmol)在无水四氢呔喃(THF) ("O ml)中磁搅拌的溶液中加入正 丁基锂(15.75ml， 1.6M溶液，25.2 mmol),在N2和-78。C下搅拌得到 的溶液15分钟。用注射器加入二曱二石克化物(CH3S)2 (3.16 g， 33.6 mmol)在无水THF (20 ml)中的溶液，在-78。C搅拌得到的溶液过夜。 用过量的水淬灭反应混合物，用二乙醚萃取得到的溶液。用水洗涤二 乙醚层，用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到粗制的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-曱硫基-lH-吡唑-3-曱酸，利用急骤色谱法(洗脱剂二氯 甲烷/曱醇=95/5 (v/v))将其进一步纯化，接着用另外的急骤色谱法纯化 (洗脱剂二氯曱烷/乙醇-95/5(v/v))，得到5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯 基)-4-甲硫基-lH-吡唑-3-甲酸(2.75 g)，在下一反应步骤中将其立即转 化。
5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-曱硫基-N-(哌啶-l-基)-lH-吡唑 -3-甲酰胺向5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲硫基-lH-吡唑-3-甲酸(4.69 g, 11.3 mmol)在二氯甲烷(100 ml)中磁搅拌的溶液中连续加入7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt) (2.2 g， 16.0 mmol)、 (l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸基(EDCI) (3.1 g, 16.1 mmol)和l-氨基哌啶(1.6克，16.0 mmoI)。在搅拌16小时后，用水(3 x)连续洗涤得到的混合物，用Na2S04 干燥，过滤并浓缩，得到粗制的固体。进一步用急骤色谱法(硅胶， EtOAc /庚烷=22/78(> ))纯化该粗制的固体，用正庚烷/甲醇研磨，得 到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-曱硫基-]\-(哌啶-1-基)-111-吡唑-3-甲酰胺化合物1 (0.55克，10 %收率)。熔点172.4-174.5 。C。 ^-醒R (CDC13， 400 MHz) S 1.41-1.49 (m， 2H)， 1.72-1.81 (m， 4H)， 2.40 (s， 3H)， 2.83-2.95 (m， 4H)， 7.15 (br d， J=8 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m， 4H)， 7.42 (br d, J=2 Hz， 1H)， 7.94 (br s， 1H)。 "C-NMR (CDC13， 100 MHz) S 20.03，
23.32, 25.29， 57.02， 113.66， 126.20， 127.99， 128.74， 130.36， 130.48， 131.24， 132.85， 135.59， 135.64， 136.41， 147.08, 147,30， 158.62。
化合物2
l-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)乙酮
向溴-4-氯苯乙酮(16.8 g， 72 mmol)在曱醇(200 ml)中石兹搅拌的溶液 加入NaSCH3(5.23g，72mmo1)，发生放热反应。在室温下使得到的混 合物反应2小时，浓缩，并悬浮在二氯甲烷(150ml)中，用水洗涤，用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-氯苯基)-2-(曱硫基)乙酮(5.1克)。 iH-NMR (CDC13， 400 MHz) 5 2.13 (s， 3H)， 3.72(s， 2H)， 7.44 (br d， J=8 Hz， 2H)， 7.92 (br d， J=8 Hz， 2H)。
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-曱硫基-111-吡唑-3-甲酸乙酯
将金属钠(2克，87 mmol)溶于乙醇(80 ml)中。将得到的溶液加入 草酸二乙酯(6克，41 mmol)和1-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)乙酮(8.0 g, 40 mmol)的磁搅拌的溶液中。在室温下使得到的混合物反应20小时，接 着，倾入含水盐酸(200 ml， 1N)中。用甲基-叔丁基醚(MTBE) (200 ml) 萃取得到的混合物两次，用MgS04干燥，过滤并浓缩。将得到的残余 物溶于醋酸(200 ml)中，加入2，4-二氯苯基肼.HCl(8.6克，40 mmol)， 在60。C加热得到的混合物3小时。使反应混合物达到室温，浓缩至约 50 ml，倾入水(200 ml)中，接着用MTBE (每次150 ml， 3次)萃取。 用5。/。的含水NaHC03洗涤混合的有机层，用MgS04干燥，过滤并浓 缩。利用柱色语法(硅胶;洗脱剂庚烷/乙酸乙酯=90/10 (v/v))进一步纯 化，得到5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲硫基-lH-吡唑-3-甲酸乙酯 (4.9克,产率27%)。 Rf 0.4 (庚烷/乙酸乙酯=90/10 (v/v))。 ^NMR (CDC13， 300 MHz) 3 1.44 (t， J=7 Hz， 3H)， 2.32 (s， 3H)， 4.46 (q， J=7， 2H)， 7.10-7.45 (m， 7H)。
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲硫基-111-吡唑-3-甲酸锂
向5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲硫基-111-吡唑-3-甲酸乙酯 (4.9克，llmmol)在四氢呋喃(IOO ml)中磁搅拌的溶液中加入 LiOH.H20 (0.47克，11 mmol)，使得到的混合物在35。C反应20小时， 接着真空浓缩。将得到的粗制的5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲硫 基-lH-吡唑-3-曱酸锂用于下一步中。5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲硫基-N-(吡咯烷-l-基)-lH-吡 哇-3-曱酰胺(化合物2)
向5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱硫基-lH-吡唑-3-曱酸锂(最 多1.2克，3 mmol)在二甲基甲酰胺(35 ml)中磁搅拌的溶液中连续加 入O-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N，-四甲基脲铕四氟硼酸盐(TBTU) (1.25 g 3.9 mmol)、三乙胺(1.3 ml)和1-氨基吡咯烷盐酸盐(0.410克，3.35 mmol)。在50。C搅拌18小时后，使得到的混合物达到室温，真空浓缩。 用水研磨剩余的残余物，连续进一步用急骤色谱法(硅胶，EtOAc /庚 烷=20/80 (v/v))纯化，得到5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-疏烷 基-N-(吡咯烷-l-基)-lH-吡唑-3-曱酰胺化合物2(0.78克，54 %收率)。 iH画NMR (CDC13， 400 MHz) S 1.88-1.96 (m， 4H)， 2.39 (s, 3H)， 3.02-3.08 (m， 4H)， 7.15 (br d， J=8 Hz， 2H)， 7.29-7.33 (m， 4H), 7.42 (br s， 1H)， 7.98 (br s， 1H)。
5-(4-氯苯基)-1-(2，4- 二氯苯基)-4-曱硫基-N-(氮杂环庚烷-1-基)-lH-吡唑-;3-甲酰胺(化合物3)
类似于如在上文对化合物2描述的，由粗制的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲硫基-lH-吡唑-3-甲酸锂、氮杂环庚烷-l-基胺、TBTU 和E^N在DMF中制备化合物3，产率为52%。
^-匪R (CDC13， 400 MHz) S 1.64-1.68 (m， 4H)， 1.72-1.79 (m， 4H)， 2.38 (s， 3H)， 3.18-3.22 (m， 4H)， 7.15 (br d， J=8 Hz， 2H)， 7.29-7.33 (m， 4H)， 7.42 (br t， J 2 Hz， 1H)， 8.43 (br s， 1H)。 13C-NMR (CDC13， 100 MHz) 6 20.17， 26.30， 26.99， 58.10， 113.31， 126.26， 127.96, 128.75, 130.36, 130.49， 131.23， 132.86， 135.62， 135.65， 136.36, 147.26， 147.31， 158.87。
5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基-N-(哌啶-l-基)-lH-吡 唑-3-曱酰胺(化合物4)
向5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲硫基-N-(哌啶-l-基)-lH-吡 唑-3-甲酰胺(0.70克，1.41 mmol)的磁搅拌溶液中加入间-CPBA(2.2克 的70%水溶液，9mmo1)。在室温下使得到的混合物反应70小时，接 着倾入水(25ml)中。用二氯曱烷(25 ml)萃取得到的混合物。分离有机 层，用MgS04干燥，过滤并浓缩。柱色谦法(硅胶，二氯甲烷/甲醇=95/5 (v/v)),得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲磺酰-1^-(哌啶-1-基)-lH-吡唑-3-曱酰胺(380 mg，产率51 %，化合物4)。
'H-NMR (CDCI3， 400 MHz) 8 1.70-2.10 (m， 6H)， 2.47 2.63 (m， 2H)， 3.31 (s， 3H)， 3.55-3.62 (m， 1H), 3.82-3.90 (m， 1H)， 7.12 (br d， J=8 Hz， 2H)， 7.31-7.36 (m， 4H)， 7.42 (d， J=2， 1H)， 10.80 (br s， 1H)。
5-(4-氯苯基)-1-(2，4- 二氯苯基)-4-甲基亚磺酰基-N-(哌啶-1-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(化合物5)
向5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲硫基-N-(哌啶-l-基)-lH-吡 唑-3-曱酰胺(0.70克，1.41 mmol)的磁搅拌溶液中加入间-氯过苯甲酸 (m-CPBA )(0.50克的70 %水溶液，2.0 mmol)。在室温下，使得到的 混合物反应20小时，接着倾入水(25 ml)中。用二氯甲烷(25 ml)萃取 得到的混合物。分离有机层，用MgS04干燥，过滤并浓缩。柱色谱法 (硅胶、二氯曱烷/曱醇=95/5 (v/v)),得到5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯 基)-4-甲基亚磺酰基-N-(哌啶-l-基)-lH-吡唑-3-曱酰胺(150 mg，产率 21%)(化合物5)。
'H-NMR (CDC13， 400 MHz) S 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m， 4H)， 2.84-2.96 (m， 4H), 3.11 (s， 3H)， 7.15 (br d， J=8 Hz， 2H)， 7.27-7.32 (m， 4H), 7.43 (br s， 1H)， 8.70 (br s， 1H)。 13C-NMR (CDC13， 100 MHz) S
23.28, 25.22, 41.84, 56.97, 122.91， 124.67, 128.03， 128.66， 130.41， 130.63， 131.60， 133.01， 134.54， 136.51， 136.98， 144.62， 144.85， 157.60。
实施例4 :药理学方法
对人类大麻素-CBi受体的体外亲和力
本发明的化合物对大麻素CBi受体的亲和力可以利用中国仓鼠卵 巢(CHO)细胞的膜制备物来测定，其中将人类大麻素CB,受体与作为 放射性配体的311CP-55，940 —起稳定地转染。在用[3司配体培养新制 备的细胞膜制备物时，加入或没有加入本发明的化合物，然后通过用玻璃纤维过滤器过滤进行结合的和游离的配体的分离。通过液体闪烁 计数来测量在过滤器上的放射性。
对人类大麻素-CB2受体的体外亲和力
本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲和力可以利用中国仓鼠卵 巢(CHO)细胞的膜制备物来测定，其中将人类大麻素CB2受体与作为 放射性配体的[311CP-55，940 —起稳定地转染。在用[3司-配体培养新 制备的细胞膜制备物时，加入或没有加入本发明的化合物，通过用玻 璃纤维过滤器过滤进行结合的和游离的配体的分离。通过液体闪烁计 数来测量在过滤器上的放射性。
体外大麻素-CB,受体的拮抗作用
可以用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中克隆的人类受体评价体 外CB,受体拮抗作用。在Dulbecco，s改良的Eagle，s培养基(DMEM) 培养基中生长CHO细胞，该培养基补充入10%加热灭活的胎牛血清。 吸出培养基，用不含胎牛血清但包含pH-花生四烯酸的DMEM替换， 在细胞培养加热炉(5。/。C02/95。/。空气；37°C;水饱和的大气)中培养过 夜。在该期间，卩HI-花生四烯酸结合到膜磷脂中。在试验当天，吸出 培养基，使用0.5ml包含0.2。/。牛血清清蛋白(BSA)的DMEM洗涤细 胞三次。用WIN 55，212-2刺激CBi受体，引起PLA2活化，然后将[3H]-花生四烯酸释放入所述培养基中。该WIN 55，212-2-诱导的释放被CB! 受体拮抗剂浓度依赖性地拮抗。
CP-55，940 i秀导的大鼠低血压
用戊巴比妥(80 mg/kg, i.p)麻醉雄性正常血压的大鼠(225-300 g; Harlan， Horst,荷兰)。经由插入到左颈动脉中的插管，利用SpectramedDTX-plus压力传感器(Spectramed B.V.， Bilthoven，荷兰)测量血压。在 由Nihon Kohden载波it大器(AP-621G类型；Nihon Kohden B.V.， Amsterdam，荷兰)放大后，在个人计算机(Compaq Deskpro 386s)上， 用Po-Ne-Mah数据获取程序(Po隱Ne画Mah Inc., Storrs， USA)记录血压 信号。心率由搏动的压力信号得到。在给药CB!受体激动剂CP-55，940 之前60分钟诱导麻醉前30分钟，口服给予在1%甲基纤维素中呈微 悬浮液的所有化合物。注射体积为10 ml/kg。在血液动力学稳定后， 给予CB!受体激动剂CP-55，940 (0.1 mg/kg i.v.),并产生了低血压效 应。
实施例5 :药理学实验结果
在下表中给出了利莫那班和化合物1-5对人类大麻素CB,和CB2 受体的亲和力数据(至少三次独立实验的平均结果，根据上述给出的试 验设计进行)。这些数据说明了 口服后由形成本发明基础的结构修饰获 得的对CBi和CB2受体亲和力、CB^受体选择性比以及它们的体内 效价的影响，并且也说明了 S-氧化的化合物4和5对CBi受体的亲和 力。
hCBihCB2CB!/CB2
^f勿XYnKj(nM)Ki(nM)比ED邻(mg/kg，p.0.)
利莫那班CH2H22515806332
SCH32106686715
sCH31<10340>341.9
sCH3320500253.1
soCH3213-wrf
^4勿5so2CH32250- </表l.在CB受体介导的大鼠模型中，利莫那班和本发明的化合物 1-3对CBi和CB2受体的亲和力和体内活性，以及S氧化的化合物4 和5对CB，受体的亲和力；ndN没有测定。
实施例6:药物制剂
为了临床用途，将式(I)的化合物制剂成药物组合物，其是本发明 重要的和新的实施方案，因为它们包含所述化合物，更特别是本文公 开的具体化合物。可以使用的药物组合物的类型包括，但不限于片剂、 咀嚼片、胶嚢(包括微胶嚢)、溶液、肠胃外溶液、软膏(乳膏剂和凝胶
和本领域的二Z常识中显而易见-其它类i。所述组合物用于n服、、 静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺部、透皮、经颊、直肠、肠 胃外或其它方式给药。所述药物制剂包含至少一种式(l)的化合物与药 学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体的混合物。活性成分的总量适宜
地为约0.1% (w/w)至约95% (w/w)的制剂，适宜地为0.5%至50% (w/w)，优选地为1%至25% (w/w)。
本发明的化合物可以利用常规方法，利用辅助物质制成适于给药 的形式，所述辅助物质例如液体或固体、粉末状成分，例如药学上常 用的液体或固体填充剂和膨胀剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、 着色剂和/或緩冲剂物质。通常使用的辅助物质包括碳酸镁、二氧化钛、 乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇及其它糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白、明 胶、淀粉、支链淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油例如鱼肝油、 向日葵油、落花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元醇 或多元醇例如甘油，以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钩、 硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后可将所述混合物加工成颗粒剂或 压制成片剂。
在混合形成制剂前，可分别将所述活性成分与其它非活性成分预 混合。也可在与非活性成分混合形成制剂前，将活性成分互相混合。软明胶胶嚢可以用包含下述混合物的胶囊制备本发明活性成分、 植物油、脂肪或其它适宜用于软明胶胶嚢的载体。硬明胶胶嚢可包含 活性成分的颗粒剂。硬明胶胶嚢也可包含活性成分与固体粉末状成分， 例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀 粉、纤维素衍生物或明胶。用于直肠给药的剂量单元可以以如下形式 制备(i)栓剂形式，其包含所述活性物质与中性脂肪基质的混合物； (ii)明胶直肠胶嚢形式，其包含活性物质与植物油、石蜡油或其它适宜 用于明胶直肠胶囊的载体的混合物；(iii)制备好的微灌肠剂形式；或(iv) 干的微灌肠剂制剂形式，用于就在给药前用适宜的溶剂重构。
液体制剂以制剂成糖浆、酏剂、浓缩滴剂或混悬液形式，例如包 含活性成分和其余成分的溶液或混悬液，所述其余成分由例如糖或糖 醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要， 这些液体制剂可包含着色剂、调味剂、防腐剂、糖精和羧曱基纤维素 或其它的增稠剂。液体制剂也可以制备成干燥粉末的形式，在使用前 用适宜的溶剂重构。用于肠胃外给药的溶液可以制备成本发明的制剂 在药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液也可包含使稳定的成分、 防腐剂和/或緩冲成分。用于肠胃外给药的溶液也可以制备成干制剂， 使用前用适宜的溶剂重构。
根据本发明也提供制剂和包括一 个或多个用 一种或多种本发明的 药物组合物的成分填充的容器的'部件的药剂盒，、其用于医学治疗中。 与这些容器有关的可以是各种书面材料例如使用说明书、或管理药物 产品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的通知，该通知反映了 该机构批准生产、使用或销售，用于人类或兽医给药。本发明的制剂 在制备用于治疗其中大麻素-CB！受体的拮抗是需要的或想要的病症 的药物中的用途，及医学治疗的方法或包括向患有或易患其中大麻素 -CBi受体的拮抗是需要的或想要的病症的患者给予治疗有效总量的 至少一种式(I)的化合物(本身或为前药时，给药后转化成所述化合物) 的方法。参考文献
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引用的专利和专利申请
EP 0876350， US 2006/0100208
WO 98/43635， WO 98/43636， WO 2004/099157, WO 2005/000820， WO2006/03012权利要求
1. 通式(I)的化合物，及其互变异构体、立体异构体、前药和N-氧化物，以及同位素标记的式(I)的化合物，以及所述式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、前药、N-氧化物或同位素标记的类似物的药理学上可接受的盐、水合物及溶剂合物，其中-R1表示H、Cl或Br，-R2表示Cl或Br，-X表示硫原子、亚砜(S＝O)或砜(SO2)部分，-Y表示甲基或乙基，-n可以具有值1、2或3。
2. 权利要求l中要求保护的通式(I)的化合物，其中！^和R2表示 Cl， Y表示甲基，n为l或2，并且X具有权利要求1中所给出的含义。
3. 权利要求1中要求保护的化合物，其由下式表示
4. 药物组合物，它除了包含药学上可接受的栽体和/或至少一种 药学上可接受的辅助物质以外，还包含作为活性成分的药理学活性量 的至少一种权利要求1的化合物或其盐。
5. 根据权利要求4的药物组合物，它进一步包含至少一种另外的治疗剂。
6. 制备权利要求4或权利要求5中要求保护的药物组合物的方 法，其特征在于将权利要求1的化合物形成适于给药的形式。
7. 用作药物的权利要求1中要求保护的化合物。
8. 通式(IV)的化合物其中，Rp R2和Y具有权利要求l中所给出的含义，R4表示氢、 锂、钾或钠原子，并且X表示石危原子、亚砜(S-O)部分或砜(S02)部 分，该化合物可用于合成通式(I)的化合物。
9. 通式(V)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(v)其中，R，、 R2、 X和Y具有权利要求1中所给出的含义，并且 R3表示曱基、乙基或丙基，该化合物可用于合成通式(I)的化合物。
10. 权利要求1中要求保护的化合物在制备药物组合物中的用 途，所述药物组合物用于治疗精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺陷、 记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖，特别是青少年肥胖和药物诱 发的肥胖、成疯、强烈的欲望、药物依赖和神经障碍例如神经变性障 碍、痴呆、张力障碍、肌痉挛状态、震颠、癫痫症、多发性硬化症、 外伤性脑损伤、中风、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫症、亨廷顿舞 蹈病、图雷特综合征、脑局部缺血、脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓 损伤、神经炎症障碍、斑块硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关障碍，以 及用于治疗疼痛障碍，包括神经病性疼痛障碍，以及其它涉及大麻素 神经传递的疾病，包括治疗败血症性休克、青光眼、癌症、糖尿病、 呕吐、恶心、孝喘、呼吸疾病、胃肠障碍、胃溃疡、腹泻、性功能障 碍和心血管障碍。
11. 权利要求l中要求保护的化合物在制备用于治疗食欲障碍， 特别是肥胖、青少年肥胖和药物诱发的肥胖的药物组合物中的用途。
12. 权利要求ll中要求保护的的用途，其中所述药物组合物还包 含至少 一种脂肪酶抑制剂。
13. 权利要求12中要求保护的用途，其特征在于所述的脂肪酶抑其中，R,具有根据权利要求1的含义，得到通式(V)的酯， 制剂为奥利斯特或利普司他汀。
14.制备权利要求1中要求保护的化合物的方法，其中，在惰性 无水有机溶剂例如甲醇、乙醇或丙醇中，在存在碱例如烷酸钠(NaOR3) 的情况下，使式(VIII)的l-芳基-2-烷硫基-乙酮衍生物(vili)其中R2和Y具有根据权利要求1的含义，连续与通式(IX)的草酸酯4汙生物反应O OF^Ql (IX) 0 OR，其中R3表示线性Cw烷基(曱基、乙基或正-丙基)，然后与通式(X) 的芳基肼衍生物反应，其中Rp R2和Y具有权利要求1中所给出的含义，并且Rs表示线性Cw烷基。
全文摘要
本发明涉及作为具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的选择性大麻素CB₁受体拮抗剂的含硫的吡唑衍生物及其S-氧化的活性代谢物、制备这些化合物的方法、适用于合成所述吡唑衍生物的新中间体、包含作为活性成分的一种或多种这些吡唑衍生物的药物组合物以及这些药物组合物用于治疗精神和神经障碍的用途。所述化合物具有通式(I)，其中所述符号具有在说明书中给出的含义。
文档编号C07D231/18GK101454291SQ200780019586
公开日2009年6月10日 申请日期2007年5月29日 优先权日2006年5月31日
发明者B·J·范福利特, C·G·克鲁斯, J·H·M·朗格 申请人:索尔瓦药物有限公司