用作人乳头瘤病毒抑制剂的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：用作人乳头瘤病毒抑制剂的哌啶衍生物的制作方法
专利说明用作人乳头瘤病毒抑制剂的哌啶衍生物 本发明涉及抗乳头瘤病毒的新型抗病毒化合物，含有上述化合物的药物组合物、其制备方法和中间体合成以及其在治疗或预防乳头瘤病毒感染中的用途。
乳头瘤病毒是非包装(non-encased)病毒，其基因组由约8kb的双链DNA组成。该病毒在自然界分布非常广泛，并导致人以及包括兔、马、犬和牛物种的许多动物内的上皮损害。已描述100种以上的人乳头瘤病毒(HPV)。根据其感染部位将其分类。已从肛门生殖器粘膜(子宫颈、阴道、外阴、阴茎、肛门、直肠)分离出约30种HPV。其它HPV与皮肤损害相关。具有侵害皮肤向性的HPV包括例如(i.a.)HPV1、HPV2、HPV3、HPV4、HPV5、HPV7、HPV8、HPV9、HPV10、HPV12、HPV14、HPV15、HPV17、HPV19、HPV20、HPV21、HPV22、HPV23、HPV24、HPV25、HPV26、HPV27、HPV28、HPV29、HPV38、HPV41、HPV47和HPV49。它们与例如疣(寻常疣、跖疣、深部掌跖疣、表面疣(surface wart)和扁平疣等)的损害和例如疣状表皮发育不良(epidermo-dysplasia verruciformis)等疾病相关。
生殖器粘膜(mucogenital)型HPV参与包括某些癌症的喉部和肛门生殖器疾病。参照与HPV相关的损害类型，往往将其分为高风险HPV和低风险HPV。低风险HPV包括例如HPV6、HPV11、HPV13、HPV32、HPV34、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV55、HPV57、HPV58、HPV74和HPV91。
低风险HPV与良性损害相关，如湿疣(生殖器疣如尖锐湿疣和扁平湿疣)，喉、结膜或口腔乳头状瘤或其他上皮损害，如低等级或复发性呼吸道乳头状瘤病的上皮内肿瘤和更少见的鲍温样丘疹病(bowenoid papuloses)或高等级上皮内肿瘤或癌。高危险HPV包括例如HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV59、HPV61、HPV62、HPV66、HPV67、HPV68和HPV72。它们参与低等级上皮内损害，其可发展成高等级损害直至癌症，特别是子宫颈癌和其他肛门生殖器癌症。
HPV造成的生殖器感染是世界上包括发达国家在内的最常见的性传播感染，在美国感染人数超过2千万。根据国家的不同，HPV感染患病率在3-42％间变动，并且在工业化国家影响10-20％的性活跃人口。在部分的该人群中，感染持续存在并且在高危HPV的情况下，可能导致癌症。
生殖器疣(湿疣)的患病率估计占工业化国家性活跃人口的1-2％，即，在这些国家，每年的新增病例约是3,500,000，在世界范围内则是28,000,000。在人体的包含肛门、外阴、阴道、子宫颈和阴茎部位或其周围躯体的许多部位可发现生殖器疣。
生殖器疣的治疗基于几个策略，从物理破坏(冷冻疗法、CO2激光、电外科手术、手术切除)、细胞毒制剂(TCA、鬼臼树脂、普达非洛)的应用直到免疫调节剂(干扰素、咪喹莫特)的应用。然而，这些方法中无一能够完全消除所有病毒颗粒，并且已观察到目前的治疗策略显著的再发率以及伴发的严重次级反应。这就更加需要新的控制或消除乳头瘤病毒感染的策略。
与其它病毒性疾病如HIV、疱疹病毒或流感病毒造成的疾病的治疗中存在的问题不同，至今尚无能以乳头瘤病毒病原体为特异性靶标的抗病毒治疗。
乳头瘤病毒感染多分层的(multistratified)上皮，其病毒周期与这些器官的器官发生和角蛋白形成细胞(karatinocytes)的分化密切相关。感染后，病毒基因组在上皮的少量基底细胞内存在并复制。随着细胞逐渐分化，病毒基因表达和病毒基因组拷贝数增加，直到在完全分化的角蛋白形成细胞中表达病毒衣壳蛋白基因和形成感染性病毒颗粒。
HPV基因组潜在编码约十种蛋白质。最早表达的蛋白质E1和E2参与病毒基因组的复制和病毒基因表达的调控。这些病毒的其它早期蛋白质(E4、E5、E6和E7)的功能与细胞增殖有关或扮演尚不能完全解释的角色。尚不能确定E3和E8蛋白质是否存在。晚期蛋白L1和L2是那些形成病毒衣壳的蛋白质。
足以进行HPV复制所需的仅有2种病毒蛋白质E1和E2。它们能够形成E1/E2复合体并能结合在病毒基因组中含有的带有E1和E2识别的紧密位点的HPV复制起始部位(Ori)上。E2能够以非常高的亲和力与E2位点结合，而E1单独存在时则不能与E1位点以非常高的亲和力结合。E1和E2间的相互作用通过协同结合到DNA上而增强了E1与Ori的结合。一旦结合到DNA上，E1则不再与E2相互作用而是形成六聚体。E1的解旋酶活性和ATP酶活性使得病毒DNA解折叠，其随后通过细胞复制机制复制。
本发明人寻求开发通过显著干扰E1和E2蛋白质间复合体的形成而抑制HPV，优选具有低危险性的HPV的复制的小分子。
通过精心制备新型衍生物发现了一个解决方法。
本发明的目标是这些新型衍生物、其合成以及其在能够用于预防和治疗与抑制下列HPV复制相关的病理学的药物组合物中的用途，例如HPV1、HPV2、HPV3、HPV4、HPV5、HPV7、HPV8、HPV9、HPV10、HPV12、HPV14、HPV15、HPV17、HPV19、HPV20、HPV21、HPV22、HPV23、HPV24、HPV25、HPV26、HPV27、HPV28、HPV29、HPV38、HPV41、HPV47、HPV49、HPV6、HPV11、HPV13、HPV32、HPV34、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV55、HPV57、HPV58、HPV74、HPV91、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV59、HPV61、HPV62、HPV66、HPV67、HPV68、HPV72，优选低风险HPV，如HPV6、HPV11、HPV13、HPV32、HPV34、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV55、HPV57、HPV58、HPV74和HPV91。
本发明的目标是具有抗乳头瘤病毒活性的新型衍生物。这些衍生物同样能够抑制E1/E2相互作用。
在本发明的范围之内，提供下列定义 “烷基”或“Alk”是指一价或二价的、直链或支链的饱和烃链，该烃链包含1-6个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、亚甲基、亚乙基和亚丙基等。
“酰基”是指-COR基团，其中R是之前定义的烷基或苯基，例如乙酰基、乙羰基和苯甲酰基等。
“酰胺基”是指-NHC(O)R基团，其中R是之前定义的烷基。
“酰胺烷基”是指-AlkNHC(O)R基团，其中Alk和R是之前定义的烷基。
“烷氧基”是-OAlk基团，其中Alk是之前定义的烷基。烷氧基包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和叔丁氧基等。
“芳香基”是指包含4-10个碳原子的芳香族单环或双环系统，应理解为在双环系统的情况下，其中一个环具有芳香性并且另一个环是芳香族的或不饱和的。芳香基包含例如苯基、萘基、茚基和苯并环丁烯基等。
“杂环”是指含有3-12元的饱和的、不饱和的或芳香族的、稠合的、螺环稠合的或桥接的单环或双环系统，其包含相同或不同的选自氧、硫或氮的1-4个杂原子，并可含有1或2个氧或硫氧基，应理解为在双环系统的情况下，其中一个环可具有芳香性并且另一个环是芳香族的或不饱和的。杂环包含例如哌啶基、哌嗪(piperazyl)基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基、吡二嗪基(pyradizinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基等。
“烷硫基”是指-SAlk基团，其中Alk是之前定义的烷基。烷硫基包含例如甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基等。
“芳香烷基”是指-Alk-Ar基团，其中Alk代表之前定义的烷基，Ar代表之前定义的芳香基。
“卤素原子”是指氟、溴、氯或碘原子。
“环烷基”是指包含3-12个碳原子的例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基(decalinyl)和降冰片基(norbornyl)等饱和、稠合或桥接的单环或双环系统。
“环烯基”是指包含3-12个碳原子的例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基等不饱和的、稠合或桥接的单环或双环系统。
“单烷氨基”是指-NHAlk基，其中Alk是之前定义的烷基。
“双烷氨基”是指-NAlkAlk’基，其中Alk和Alk’分别代表之前定义的彼此独立的烷基。
“单烷基酰胺”是指-C(O)NHAlk基，其中Alk是之前定义的烷基。
“二烷基酰胺”是指-C(O)NAlkAlk’基，其中Alk和Alk’分别代表之前定义的彼此独立的烷基。
“N-环烷基”是指之前定义的包含氮原子并通过该原子结合到分子残余部分上的环烷基。例如“N-环烷基”包含哌啶-1-基或吡咯-1-基。
“N-环烯基”是指之前定义的包含氮原子并通过该原子结合到分子残余部分上的环烯基。例如“N-环烯基”包含四氢吡啶-1-基基团。
“卤代烷基”是指包含1-6个碳原子并被1-6个卤素原子取代的支链或直链饱和烃链，比如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等的。
“卤代烷氧基”是指包含1-6个碳原子并被1-6个卤素原子取代的直链或支链的饱和烃链，所述烃链通过氧原子结合到化合物上，比如三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基等。
“卤代烷硫基”是指包含1-6个碳原子并被1-6个卤素原子取代的直链或支链饱和烃链，所述烃链通过硫原子联结，比如三氟甲硫基等。
“保护性基团”或“保护基”是指选择性阻断多功能化合物中的反应点以使化学反应在另一个未被保护的反应点上选择性进行的基团，通常意义上与化学合成中的后一位点相关。
“异构现象”是指分子式相同但其性质不同或其原子结合顺序不同或其原子空间排列不同的化合物。将其原子空间排列不同的异构体命名为“立体异构体”。将彼此不成镜像的立体异构体命名为“非对映异构体”，将在镜像上呈非可重叠的立体异构体命名为“对映异构体”或旋光异构体。“立体异构体”是指外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体。
“药学上可接受的”是指其一般是安全无毒的，不是生物学上非预期的，既可用于兽药也可用于人药用途。
化合物的“药学上可接受的盐”是指如此处定义的药学上可接受的并具有所期望的其母体化合物的药理学活性的盐。应理解成所有提及的药学上可接受的盐包含添加溶剂形式(溶剂化物)或例如此处定义的添加相同酸或碱的盐的结晶形式(多形形式)。药学上可接受的盐的综述详见J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
“药学上可接受的酸”是指无毒的来自有机酸或无机酸的酸性盐。在药学上可接受的酸之中，以非限制性方式提到的有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氟醋酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、苯甲酸和甲基苯磺酸等。
“药学上可接受的碱”是指无毒的来自有机或无机碱的碱性盐，是由母体化合物中的酸性质子被金属离子取代或与有机碱配位而形成。在药学上可接受的碱之中，以非限制性方式提到的有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、三乙胺、叔-丁基胺、二乙氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、二苄乙烯二胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、苄胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡糖胺和季铵盐氢氧化物等。
“前体药物”是指作为本发明的目标化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过与生理性介质发生自发化学反应特别是通过酶反应、光解和/或代谢反应产生所述化合物。
“具有酸性官能的前体药物基团”是指通过从本发明的目标化合物上通过与生理性介质发生自发化学反应，特别是通过酶反应、光解和/或代谢反应分离而在体内产生酸性官能的不稳定官能团。具有酸性官能的前体药物基团特别包含酯、新戊酰氧甲基(pivoyloxymethyl)、乙酰氧甲基(acetoxymethyl)、酞基、茚满基、甲氧基甲基或5-R-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基甲基。其它例子见T.Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)和“Bioreversible Carriers inDrug DesignTheory and Application”，E.B.Roche编，Pergamon PressNew York，14-21(1987)。
在本专利申请中，化合物基团据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)命名法命名。
本发明的目标是具有通式(I)的化合物
及其立体异构体， 其中 G1代表键或包含1-4个碳原子的、任选地被1或2个烷基，优选相同的烷基取代的饱和的或不饱和的支链或直链烃链， G2代表

或

基团，其中 ·R代表氢原子、烷基、卤代烷基或前体药物基团，例如氨基甲酸酯(盐)、乙酰基、二烷氨甲基或-CH2-O-CO-Alk， ·G代表键或包含1-4个碳原子的、任选地被1或2个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链， ·W代表氧原子、硫原子或NH， R1和R2相同或不同，每个均代表选自氢原子、卤素原子、羟基、硫、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、环烷基、烷基或卤代烷基的基团， R3代表酸性基团或具有酸性官能的前体药物基团，如酯，或其它的具有酸性官能的生物电子等排体，例如四唑、膦酸酯、碳磷酸酰胺、磺酸盐(酯)或氨苯磺胺， A代表芳香基、环烷基、环烯基或杂环，每个均任选地被取代，和 B代表芳香基或六元杂环，每个均任选地被取代， 及其药学上可接受的盐， 如之前定义的那样，A可被一个或两个相同或不同的基团取代，这些基团选自 ·氢原子、卤素原子， ·烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、羟基、硫、氰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基， ·-SOnR′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CONR′R＂、-NR′COR＂或-NR’SO2R＂基团，其中R′和R＂每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，n的值是1或2， ·烷基或卤代烷基，烷基任选地被氰基、氨基、单烷氨基、二烷氨基或酰胺基取代， ·芳香基、芳香烷基、-X-芳香基、-X-芳香烷基或-Alk-X-芳香基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每种可在芳香环部分被一或两个相同或不同的取代基取代，取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺基， √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R′和R＂每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基并且n的值是1或2， ·杂环、-Alk-杂环、-X-杂环、-X-Alk-杂环或-Alk-X-杂环基团，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每种可在杂环部分被一或两个相同或不同的取代基取代，取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺基，或 √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或NR’SO2R”基团，其中R′和R＂每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基并且n的值是1或2， ·环烷基、-Alk-环烷基、环烯基、-Alk-环烯基、-X-环烷基、-X-Alk-环烷基、-X-环烯基、-X-Alk-环烯基、-Alk-X-环烷基、-Alk-X-环烯基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每种任选地在环部分上被一个或两个或相同或不同的取代基取代，这些取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺基或氧代(oxo)，或 √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或NR’SO2R”基团，其中R′和R＂每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2， 正如之前定义的，B可是芳香基或6元杂环，在临位(ortho)被R4基团取代并任选地被R5基团取代，其中 ·R4代表 √烷基、-NHAlk、-NAlkAlk’、-NH环烷基或-NAlk环烷基，Alk和Alk’相同或不同， √环烷基、环烯基、N-环烷基或N-环烯基，每种都任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺、氧代或-X-芳香基，并且其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，或 √芳香基任选地由一个或两个或相同或不同的取代基取代，取代基可是氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺、氧代或-X-芳香基，并且其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-， ·R5代表 √氢原子或卤素原子 √羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、-NH酰基、氰基、酰基、酸、酯、酰胺、单烷酰胺或二烷酰胺基团， √烷基或卤代烷基，烷基可由氰基、羟基、烷氧基、酸或酯基团取代， √-SOnAlk、-SOnNH2、-SOnNHAlk或-SOnNAlkAlk’基团，其中n的值是1或2并且Alk和Alk’相同或不同，或者， √哌啶、氧代哌啶、吗啉基或别的哌嗪基任选地由烷基或酰基取代， 优选的化合物是具有通式(I)的化合物，其中 G1代表键或包含1-4个碳原子的、任选地由1或2种烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链， G2代表

或

基团，其中 ·R代表氢原子、烷基、卤代烷基或前体药物基团，如氨基甲酸、乙酰基、二烷氨基甲基或CH2-O-CO-Alk， ·G代表键或包含1-4个碳原子的、任选地由1或2种烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和直链或支链烃链，和 ·W代表氧、硫原子或NH， R1和R2相同或不同，每个均代表选自氢原子、卤素原子、羟基、硫、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、环烷基、烷基或卤代烷基的基团， R3代表酸性基团或具有酸性官能的前体药物基团，如酯，或具有酸性官能的其它生物电子等排体，如四唑、膦酸酯化合物、碳磷酸酰胺、磺酸盐或氨苯磺胺， A代表芳香基或杂环基团，每种均任选地由1或2个或相同或不同的基团取代，该基团选自 ·氢原子、卤素原子， ·烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、羟基、硫、氰基、氨基、单烷氨基、二烷氨基， ·-SOnR’、-COR’-、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2， ·烷基或卤代烷基，烷基任选地由氰基、氨基、单烷氨基、二烷氨基或酰胺基取代， ·芳香基、芳香烷基、-X-芳香基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-基团，每种任选在其芳香基部分由1或2种相同或不同的取代基取代，该取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺，或 √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2， ·杂环、-X-杂环基团，其中X代表-O-、-NH-、-N(alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每种任选地在其杂环部分由1或2种相同或不同的取代基取代，该取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺，或 √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，或 ·环烷基、环烯基、-X-环烷基、-X-环烯基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-基团，每个任选地在其环状部分由一种或两种相同或不同的取代基取代，该取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺或氧代，或 √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，和 B代表苯基或吡啶基 - 在临位由N-环烷基，如哌啶或由环己基取代，每种任选地由一种或两种相同或不同的取代基取代，该取代基选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-X-芳香基，此处X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，和/或 - 任选地由卤素原子或由烷基或卤代烷基取代。
更加优选的化合物是具有通式(I)的化合物，其中 G1代表键或包含1-4个碳原子、任选地由一种或两种烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链， G2代表

或

基团，其中 ·R代表氢原子、烷基、卤代烷基或前体药物基团，如氨基甲酸、乙酰基、二烷氨甲基或-CH2-O-CO-Alk， ·G代表键或包含1-4个碳原子、任选地由一种或两种烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链，和 ·W代表氧原子、硫原子或NH-， R1和R2相同或不同，每种代表选自氢原子、卤素原子、羟基、硫、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、环烷基、烷基或卤代烷基的基团， R3代表酸性基团或具有酸性官能的前体药物基团，如酯，或具有酸性官能的其它生物电子等排体，如四唑、碳磷酸、碳磷酸酰胺、磺酸盐、氨苯磺胺， A代表任选地由一种或两种相同或不同的基团取代的芳香基，该基团选自 ·氢原子、卤素原子 ·烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、羟基、硫、氰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基， ·-SOnR′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CONR′R＂、-NR′COR＂或-NR’SO2R＂基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2， ·烷基或卤代烷基，烷基任选地由氰基、氨基、单烷氨基、二烷氨基或酰氨基取代， ·芳香基、芳香烷基、-X-芳香基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每种可在其芳香基部分由一种或两种相同或不同的取代基取代，该取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基，或 √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2， ·杂环、-X-杂环基团，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每个任选地在杂环部分由一种或两种相同或不同的取代基取代，该取代基选自 √氢原子或卤素原子， √烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺，或， √-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，或 ·环烷基或-X-环烷基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每种任选地在其环状部分由一种或两种相同或不同的取代基取代，该取代基选自氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺或氧代基团，并且， B代表苯基或吡啶基 - 在临位由N-环烷基，如哌啶或由环己基取代，每种任选地由一种或两种相同或不同的取代基取代，该取代基选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-X-芳香基，此处X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-基团，和/或 - 任选地由卤素原子或由烷基或卤代烷基取代。
更优选的化合物是具有通式(I)的化合物，其中 G1代表键或包含1-4个碳原子的、任选地被1至2个烷基，优选相同的烷基取代的饱和的或不饱和的直链或支链烃链， 优选地，键或者包含1或2个碳原子的烃链， G2代表

基团，其中n是1至4的整数，m是值为1或2的整数，优选n的值是1或2， R1代表烷氧基，如甲氧基，优选位于相对于R3的临位上， R2代表氢原子或卤素原子，如氯或溴，或烷基，如甲基，优选位于相对于R3的间位上， R3代表酸或酯基团， A代表芳香基，如苯基，优选在下列位置被下列基团取代 -在间位或对位由下列基团取代 ·卤素原子或烷基、卤代烷基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氨烷基或-XR基团，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-基团，并且R代表芳香烷基、环烷基或芳香基，每种任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子、烷氧基、烷基、卤代烷基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺基或-SOnR′、-OCOR′、-NR’-COR”或-NR’SO2R”基团，其中R′和R＂每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，或 ·环烷基、芳香基、芳香烷基或杂环，优选N-环烷基，每个任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子、烷氧基、烷基、卤代烷基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基或-SOnR′、-OCOR′、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2， -和/或在临位或间位上由烷基取代，和 B代表芳香基，优选苯基， ·在临位上由优选N-环烷基，如哌啶基的杂环取代，和/或 ·在临位’上由如甲基的烷基取代。
更优选的化合物是具有通式(I)的化合物，其中 G1代表键或包含1-4个碳原子的、任选地由一个或两个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链， 优选键或包含1或2个碳原子的烃链， G2代表

基团， 其中n是1至4的整数，m是值为1或2的整数，优选n的值是1或2， R1代表烷氧基，如甲氧基，优选位于相对于R3的临位， R2代表氢原子或卤素原子，如氯或溴，或烷基，如甲基，优选位于相对于R3的间位， R3代表酸或酯基团， A代表芳香基，如苯基，优选在下列位置由下列基团取代 -在间位或对位由 ·卤素原子或氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基烷基或-XR基团，其中X代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CO-并且R代表芳香烷基、环烷基或芳香基，每个任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子、烷氧基或酰基，或 ·环烷基、芳香基或芳香烷基，每个任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自酰基或烷氧基，和 -和/或在临位或间位上由烷基取代，和， B代表芳香基，优选苯基， ·在临位由杂环，优选N-环烷基，如哌啶基取代，和/或 ·在临位’上由烷基如甲基取代。
更优选的化合物是具有通式(I)的化合物，其中 G1代表键或包含1-4个碳原子的、任选地由1或2个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链， 优选键或包含1或2个碳原子的烃链， G2代表

基团， 其中n是1至4的整数，优选n的值是1， R1代表烷氧基，如甲氧基，优选位于相对于R3的临位， R2代表氢原子或卤素原子，如氯或溴，或烷基，如甲基，优选位于相对于R3的间位， R3代表酸或酯基团， A代表芳香基，如苯基，优选在其间位或对位由下列基团取代 ·卤素原子或烷氧基、卤代烷氧基或-XR基团，其中X代表-O-并且R代表芳香烷基、环烷基或芳香基，每个任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子、烷氧基或酰基，或 ·环烷基、芳香基或芳香烷基，每个任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，如酰基，和 B代表芳香基，优选苯基， ·在临位由杂环，优选N-环烷基，如哌啶基取代，和/或 ·在临位’由烷基，如甲基取代。
更优选的化合物的分组见于表I 表I 本发明的目标还包含至少一种具有通式(I)的化合物连同药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可是经由任一给药途径将药给予到生物体的组合物。以非无遗漏的方式，根据本发明的药物组合物的给药途径可以是局部给药、肠内或胃肠外给药，优选含服、经结膜、经皮肤、气管内、真皮内、表皮内、肌内、血管内、经喉部、经鼻、经眼、口服、经直肠、经呼吸器官、皮下、经皮或阴道给药。通常方便地将药物组合物配制成单一剂量。然后，每一剂量包含预设量的活性成分连同载体、合适的赋形剂和/或佐剂，计算其用量是为了获得给定的疗效。片剂、明胶胶囊、颗粒剂、粉剂和口服液剂或混悬液可作为经口服途径给药的单一剂量的例子。胚珠剂(ovules)、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、溶液和贴剂可作为经局部途径给药的单一剂量的例子(尤其是对于阴外和肛周疣的局部治疗)。
选定剂型的合适配方是已知的，并描述在例如Remington，The Science andPractice of Pharmacy，第19版，1995，Mack Publishing Company)，因此本领域的技术人员可容易地制备。
已知不同个体之间剂量的不同取决于所患疾病的性质和强度、选定的给药途径、患者的体重、年龄和性别；相应地，治疗该病的专家可根据这些参数确定有效剂量。作为指示，每日有效剂量在1至500mg之间。
本发明的目标还包括具有通式(I)的化合物用于治疗或预防乳头瘤病毒的感染，优选人类中的乳头瘤病毒感染的用途。
本发明的目标还包括具有通式(I)的化合物用于通过抑制E1/E2蛋白质复合体形成而抑制乳头瘤病毒复制的用途。
本发明的目标进一步包括具有通式(I)的化合物用于制备治疗或预防乳头瘤病毒的感染，优选在人类中的乳头瘤病毒感染的药物的用途。
本发明的目标尤其包括具有通式(I)的化合物用于制备治疗或预防低危险性乳头瘤病毒如HPV6、HPV7、HPV11、HPV13、HPV32、HPV34、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV55、HPV57、HPV58、HPV74和HPV91的感染的药物的用途。
本发明的目标尤其包括具有通式(I)的化合物用于制备治疗或预防HPV6和/或HPV11感染的药物的用途。
因此，本发明的目标还包括具有通式(I)的化合物用于制备治疗或预防与乳头瘤病毒感染相关的损害和疾病的药物的用途。
本发明的目标尤其包括具有通式(I)的化合物用于制备治疗或预防下列损害或疾病的药物的用途肛门生殖器疣如尖锐湿疣和扁平湿疣，喉、结膜或口腔乳头瘤和其他上皮损害如呼吸器官复发性乳头瘤病和上皮内低级别和高级别瘤变，鲍温样丘疹病，疣(寻常疣、足底疣、深部掌跖疣、表面疣、扁平疣等)，疣状表皮发育不良，癌，尤其是肛门生殖器癌和所有与乳头状瘤病毒相关的损害。
本发明的目标尤其包括具有通式(I)的化合物用于制备治疗或预防下列损害或疾病的药物的用途肛门生殖器疣如尖锐湿疣和扁平湿疣，喉、结膜或口腔乳头瘤和其他上皮损害如呼吸器官复发性乳头瘤病和低级别的上皮内瘤变和所有与乳头状瘤病毒相关的损害。
本发明的目标化合物可根据下述合成途径进行制备。
化合物，其中 G2代表之前描述的

基团，可通过下列方式制备。
当W代表氧原子时，具有通式(I)的化合物的酯前体可从具有下列通式(II)和(III)的中间体获得
在通式(II)中，A、B和G1如之前所定义。在通式(III)中，R1、R2和G如之前所定义，并且P代表保护酸性官能的基团，如直链或支链(C1-C4)烷基。
在这种情况下，例如在EDCI存在条件下、在碱性和非极性介质中在化合物(II)和(III)之间进行肽偶合以形成具有通式(IV)的化合物
化合物(IV)也可通过下列方式获得。通过例如亚磺酰氯的作用将化合物(III)转化成具有通式(V)的相应酸性氯化物，
其中R1、R2、G和P如之前所定义并且其在化合物(II)上进行反应。
下一步，具有通式(IV)的化合物的-CO2P基团的脱保护通过水解作用进行，以获得具有通式(I)的化合物
其中W代表氧原子，R3如之前所定义。
如有必要，在完成脱保护步骤之后获得的具有通式(I)的化合物或其它具有通式(IV)的化合物与Lawesson’s试剂反应，以获得具有通式(VI)的化合物
在水解之后，其与当W代表通式(I)中的硫原子时的情况相符。Lawesson′s试剂可例如是[2，4-二(4-甲氧基苯基)1，3-二硫杂(dithia)-2，4-二磷酸烷基(diphosphetane)-2，4-二硫化物](Lawesson et al.Bull.Soc.Chim Belg.1978，87，229)。
当G1代表键时，具有通式(II)的化合物可从具有通式(VII)的化合物获得
其中B如之前所定义。
在碱性和极性介质中、在具有通式(VIII)的化合物存在条件下，将具有通式(VII)的化合物进行芳香亲核取代
其中A如之前所定义，G1代表键，并获得具有通式(IX)的化合物
其中A和B如之前所定义。
在当G1代表通式(I)所定义的烃链时的情况下，具有通式(X)的化合物在碱性和极性条件下与具有通式(XI)的化合物进行反应
其中A和G1如之前所定义并且X代表卤素原子
其中B如之前所定义，并获得具有通式(XII)的化合物
其中A、B和G1如之前所定义； 将具有通式(IX)和(XII)的化合物放入含有亚硝酸钠的酸性介质中，然后被例如氢化铝锂的氢化物还原(J Org.Chem.1953，18，971，J Org.Chem.1954，19，1157，和J Am.Chem.Soc.1952，74，3192)以获得如之前所定义的具有通式(II)的化合物。
在当R2代表氢或溴原子时的情况下，具有通式(III)的化合物可根据文献的方法获得(J Med.Chem.1998，41，5219或WO 0135900)。
在当R2代表氯原子时的情况下，具有通式(III)的化合物可通过与具有通式(XIII)的前体在酸性介质中反应生成磺酰氯而获得
其中R1、G和P如之前所定义。
具有通式(VII)、(VIII)、(X)和(XI)的化合物是商品化的化合物或根据本领域技术人员易于获得和易于理解的已知有机合成方法获得的化合物。
在优选情况下，当B是由哌啶取代的苯基时，具有通式(I)的化合物可根据下列合成途径制备。
在当G1代表键的情况下，具有通式(II)的化合物可从具有通式(XIV)的化合物获得
其中R5如之前所定义。
在碱性和极性介质中、在化合物(VIII)存在条件下，使具有通式(XIV)的化合物进行芳香亲核取代，获得具有通式(XV)的化合物
其中A和R5如之前所定义。
具有通式(XV)的化合物在极性介质中被氯化锡还原(Tet.Lett.1984，25(8)，839)，然后在碱性和非极性介质中与例如二溴戊烷的二溴烷烃发生反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6(5)，563)生成具有通式(XVI)的化合物
其中A和R5如之前所定义。
当G1代表如通式(I)中所定义的烃链时，具有通式(X)的化合物在碱性和极性条件下与具有通式(XVII)的化合物进行反应
其中R5如之前所定义，并获得具有通式(XVIII)的化合物
其中A、G1和R5如之前所定义。
将具有通式(XVI)和(XVIII)的化合物放入含有一氮化三钠的酸性介质中，然后被例如氢化铝锂的氢化物还原，以获得如之前所定义的具有通式(II)的化合物。
尤其当A代表取代的苯基并且G1是键时，具有通式(I)的化合物可根据下列合成途径制备。
具有通式(XIX)的化合物在碱性条件下为了偶合到钯上与具有通式(XX)的化合物进行反应
其中B、G、R1、R2和P如之前所定义，Y代表如溴或碘的卤素或三氟甲基磺酸基团
其中C代表以各种方式取代的芳香基或杂环，以生成具有下述通式的化合物(XXI)
其中B、C、G、R1、R2和P如之前所定义。
接着，化合物(XXI)在碱性皂化条件下反应以生成具有一般通式(I)的化合物。化合物，其中G2代表如之前所定义的

基团，可通过下列方式制备。
如前所述的具有通式(IX)或(XII)的化合物可与具有通式(XXII)的化合物反应
其中R1、R2、G和P如之前所定义， 或者直接在例如三光气存在条件下或通过将其中一个前体在先转化成为氨基甲酰氯化物。然后进行最终水解。
化合物(XXII)可通过使化合物(XXIII)在酸处理之后在存在六亚甲基四胺(HMTA)的非极性溶剂中发生反应从具有如下通式的化合物(XXIII)获得
其中R1、R2、G和P如之前所定义， 化合物，其中G2代表如之前所定义的

基团，也可通过下列方式制备。
当W代表氧原子时，具有通式(I)的化合物的酯前体可从具有通式(XXIV)和(V)的下述中间体获得
在通式(XXIV)中，A、B和G1如之前所定义。在通式(V)中，R1、R2和G如之前所定义，P代表保护酸性官能的基团，如直链或支链C1-C4烷基。
在这个情况下，化合物(V)与化合物(XXIV)在酸性介质中反应以生成具有通式(IV)的化合物
接着，具有通式(IV)的化合物的-CO2P基团的脱保护通过水解作用进行，以获得具有通式(I)的化合物
其中W代表氧原子，R3如之前所定义。
在优选情况中，当B是被哌啶取代的苯基时并且当G1代表键时，具有通式(XXIV)的化合物可从具有通式(XIV)的化合物获得
其中R5如之前所定义。
将具有通式(XIV)的化合物在含有商品化的Boc-肼的极性介质中进行芳香亲核取代反应，获得具有通式(XXV)的化合物
其中R5如之前所定义。
具有通式(XXV)化合物加入氧化锰(Org.Letters，2006，8，1，43)，然后使其进行N-芳香化反应以生成具有通式(XXVI)的化合物
其中A和R5如之前所定义。
具有通式(XXVI)的化合物被催化氢化作用还原，然后在碱性和非极性介质中与二溴代烷或例如5-溴戊酰氯化物的酸性氯化物发生反应，然后在碱性和极性介质中被环化如被二甲基甲酰胺中的氢化钠环化并最终被甲硼烷还原以生成具有通式(XXVII)的化合物
其中A和R5如之前所定义。
本发明的目标还包括合成与表(II)中分组的化合物对应的中间体。
表II 下列实施例解释了本发明，但绝不限制本发明。
所用的起始物是商业产品或根据已知的操作流程从商业化合物或本领域技术人员所知的化合物制备的产物。不同的制备过程导致用于制备本发明的化合物的不同合成中间体。
实施例和制备过程中描述的化合物的结构是根据通常的分光光度计技术(核磁共振(NMR)、质谱(MS)，包括电喷雾(ES)、熔点(MP)等)测定的，用高效液相色谱法(HPLC)测定纯度，并用元素分析进行确认。
操作流程中所用的缩写 ·AIBN2，2′-偶氮2(2-甲基丙腈) ·TLC薄层色谱法 ·EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳化二亚胺盐酸化物 ·DMAP4-二甲基氨基吡啶 ·DMSO二甲基亚砜 ·DIPEAN，N-二异丙基乙胺 ·HOBt1-羟基苯并三唑 ·TFA三氟乙酸 制备1甲基4-羧甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯 甲基4-羧甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯可根据J Med.Chem.1998，41，5219或专利WO 0135900所述的方法制备。
制备2甲基5-溴-4-羧甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯 甲基5-溴-4-羧甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯根据WO 0135900所述流程的制备1获得。
制备3甲基5-氯-4-羧甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯 将300mg来自制备1且置于6mL乙酸中的甲基4-羧甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯中加入110μL磺酰氯(1当量)。整个体系回流6小时。将溶剂(he solvent)蒸发后，将反应粗制物用硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯80/20，然后是60/40)生成165mg目的化合物。
产率47％ HPLC96％ MSMH+ 259/261 制备4甲基4-((E)-2-羧基-乙烯)-2-甲氧基-苯甲酸酯 阶段1甲基4-溴甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于20mL四氯化碳的5.38g甲基2-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯中在避免直接光的条件下加入5.3g N-溴代琥珀酰亚胺(1当量)和490mg AIBN(0.1当量)。整个体系通过加热过夜回流。在减压条件下将反应介质蒸发然后用硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯90/10)生成3.73g目的产物。
产率48％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.76(d，1H)，6.99(m，2H)，4.46(s，2H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H) HPLC96％ MSMH+ 259/261 阶段2甲基4-羟甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于25mL二噁烷的1.5g在上一阶段获得的产物中加入溶于25mL水中的2.55g(4.4当量)碳酸钙的混悬液。将整个反应体系在100℃加热6小时。将反应介质蒸发之后，粗制物吸收入二氯甲烷，用1N盐酸溶液酸化。反应介质用二氯甲烷抽提数次，然后将收集的有机相在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发，生成1.10g目的产物。
产率96％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.78(d，1H)，7.01(m，1H)，6.93(d，1H)，4.73(s，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H) 阶段3甲基4-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于20mL二噁烷的1.10g在前一阶段获得的产物中加入4.87g活化氧化锰(10当量)。将整个反应体系在室温下搅拌24小时，然后用硅粒制剂(celite)过滤。使滤出液在减压条件下蒸发，并将所得残留物通过色谱法用硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯90/10，然后是80/20)得到540mg目的产物。
产率50％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.02(s，1H)，7.89(d，1H)，7.48(m，2H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H) 阶段4甲基4-((E)-2-叔-丁氧基羰基-乙烯)-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于在惰性气体存在下冷却到0℃的3mL四氢呋喃的720μL叔丁基-二乙基磷乙酸(1.1当量)中加入307mg叔丁醇钠(1.15当量)。整个反应在0℃搅拌30分钟，然后置于室温1小时。将冷却到0-4℃的540mg在阶段3获得的并溶于1ml四氢呋喃的醛的溶液逐滴加到同样冷却到0℃的前一混合物中。在使温度回升至室温2小时前，在这个温度下持续搅拌30分钟。介质用饱和氯化铵溶液水解并用乙酸乙酯抽提数次。收集有机相，并用水洗涤，然后在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。反应粗制品通过色谱法用硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯95/5)得到500mg目的产物。
产率61％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)7.48-7.66(大量芳香氢(bulkaromatic)，3H)，6.70(d，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)，1.49(s，9H) HPLC93％ MSMH+ 293 阶段5甲基4-((E)-2-羧基-乙烯)-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于1.6mL二氯甲烷的在前一阶段获得的100mg二酯中加入0.8mL三氟乙酸。将整个反应体系在室温下搅拌1小时，然后在减压条件下将甲苯和二氯甲烷的混合物作为共溶剂使其蒸发。
产率99％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)7.57-7.67(m，2H)，7.47(s，1H)，7.32(d，1H)，6.67(d，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H) HPLC90％ 制备5甲基5-溴-4-((E)-2-羧基-乙烯)-2-甲氧基-苯甲酸酯 阶段1甲基5-溴-4-溴甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯 在室温下在溶于15mL乙酸的2.5g甲基2-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯中逐滴加入550μL溴(1.1当量)。将整个反应体系搅拌过夜直到起始物完全消失(TLC示踪)。将反应介质用1N碳酸钠溶液水解并用乙酸乙酯抽提。将有机相在减压条件下用硫酸镁干燥、浓缩，得到2.72g淡黄色结晶油状物。
产率83％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.98(s，1H)，7.06(s，1H)，4.55(s，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H) HPLC85％ MSMH+ 336/338/340 阶段2甲基5-溴-4-羟甲基-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(880mg)在1.7g碳酸钙存在条件下根据制备4阶段2的方法从1.3g前一阶段的产物获得。
产率83％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.96(s，1H)，7.20(s，1H)，4.75(s，2H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H) HPLC96％ MSMH+ 275/277 阶段3甲基5-溴-4-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(725mg)在2.8g活化氧化锰存在条件下根据制备4阶段3的方法通过使用875mg前一醇而获得。
产率83％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.33(s，1H)，8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H) HPLC96％ MSMH+ 273/275 阶段4甲基5-溴-4-((E)-2-叔-丁氧基羰基-乙烯)-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(860mg)在688μL叔丁基-二乙基磷乙酸和293mg叔丁醇钠存在条件下，根据制备4阶段4的方法，通过使用725mg前一醛获得。
估计产率87％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.00(s，1H)，7.89(d，1H)，7.13(s，1H)，6.34(d，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，1.55(s，9H) HPLC63％ MSMH+ 371/373 阶段5甲基5-溴-4-((E)-2-羧基-乙烯)-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(489mg)在5mL三氟乙酸存在条件下根据制备4阶段5的方法，通过使用860mg前一苯乙烯酯获得。
产率67％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)7.88(s，1H)，7.75(d，1H)，7.57(s，1H)，6.83(d，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H) HPLC89％ MSMH+ 315/317 实施例15-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(1) 阶段1(4-甲氧基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺 在3.7mL2-氟-硝基苯中加入8.73g4-甲氧基苯胺(2当量)。将整个反应加热到110℃过夜。介质用乙酸乙酯吸收并依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。用硅胶色谱法分离残留物(石油醚/乙酸乙酯90/10)，得到8.63g目的产物。
产率99％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)9.35(s，1H)，8.10(d，1H)，7.45(t，1H)，7.25(d，2H)，6.98(m，3H)，6.79(t，1H)，3.78(s，3H) HPLC100％ 阶段2N-(4-甲氧基-苯基)-苯-1，2-二胺 在溶于80mL乙醇的4g前一阶段获得的产物的溶液中加入18.5g氯化锡水合物(5当量)。将整个反应体系回流5小时，然后在室温下搅拌过夜。介质在寒冷条件下水解，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调整至8，并用乙酸乙酯抽提数次。收集的有机相用硫酸镁干燥，真空过滤和蒸发。获得的残留物通过硅胶色谱法纯化(甲苯，然后是甲苯/乙酸乙酯95/5)，得到2.9g目的产物。
产率82％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)6.89(d，1H)，6.75(m，7H)，6.50(t，1H)，4.67(s，2H)，3.67(s，3H) HPLC100％ 阶段3(4-甲氧基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 在溶于15mL甲苯的2.5g之前获得的苯胺的溶液中依次加入2.47g碳酸钠(2当量)和1.6mL二溴戊烷(1当量)。整个反应体系回流24小时。返回到室温之后，将碳酸钠通过过滤和用二氯甲烷洗涤去除。在减压条件下使滤出液蒸发。通过硅胶色谱法(石油醚，石油醚/乙酸乙酯98/2)纯化获得的残留物，得到1.72g目的产物。
产率52％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.10(m，4H)，6.92(m，3H)，6.78(m，1H)，6.52(s，1H)，3.81(s，3H)，2.86(m，4H)，1.71(m，4H)，1.60(m，2H) HPLC100％ 阶段4N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(a) 将806mg在前一阶段获得的产物溶于10mL乙酸。使该溶液冷却到5至15℃，逐滴加入溶于3mL水的1.14g一氮化三钠的溶液(5.8当量)。搅拌10分钟后，在反应介质中加入冰，将所形成的沉淀物过滤并用水洗涤然后真空干燥。获得与亚硝基中间体相应的棕色粉末(然后是TLC和NMR)。
将该未纯化的中间体用8mL二乙醚吸收，直接冷却到10℃。在该溶液中加入溶于2mL二乙醚的119mg氢化铝锂混悬液(1.1当量)。将整个反应体系搅拌1小时直到起始物(TLC示踪)完全消失。将该反应介质倒入1N碳酸钠溶液中并用二乙醚抽提数次。在减压条件下使有机相干燥、过滤并蒸发，生成残留物，其用色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯95/5)。获得382mg与肼对应的粉红色油状产物。
产率45％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.08(m，5H)，6.95(m，1H)，6.81(m，2H)，3.78(s，3H)，3.04(m，4H)，1.73(m，4H)，1.57(m，2H) 阶段5甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸酯 在溶于10mL二氯甲烷的367mg前一化合物溶液中加入412mg制备2的酸(1.1当量)、260mg EDCI(1.1当量)和45mg DMAP(0.3当量)。在室温下搅拌并加热(如有必要)反应介质，直到起始肼完全消失(时间>15小时)，然后将其水解并用二氯甲烷抽提数次。有机相依次用1N碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。获得的残留物用硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯72/25，然后是70/30)，得到546mg目的产物。
产率76％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)10.65(s，1H)，7.81(s，1H)，7.30(m，2H)，6.99(m，4H)，6.72(m，4H)，3.79(2s宽(broad)，8H)，3.69(s，3H)，2.50(s宽，4H)，1.12(m，6H)HPLC96％ 阶段65-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基-甲基]-苯甲酸盐酸(1) 在溶于2mL二噁烷的100mg阶段5获得的产物的溶液中加入343μL 1N碳酸钠溶液(2当量)。将反应介质在室温下搅拌4小时然后在减压条件下将其浓缩。获得的固体用最少量的水溶解，并用1N盐酸溶液进行酸化，直到pH为1。在当前情况下，用二氯甲烷抽提使得反应粗制物得以分离。蒸发后，残留物用醚溶解。过滤和洗涤形成的沉淀物，得到52mg盐酸化物形式的目的产物。
产率50％ MP109℃(分解温度) C28H30BrN3O5· 1HCl.1.5H2O的元素分析计算值C，53.22；H，5.42；N，6.65。
实测值C，52.84；H，5.08；N，6.24。
HPLC97％ MSMH+ 568/570 实施例25-溴-2-甲氧基-4[N-(2-哌啶-1-基-苯基)-N(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(2) 阶段1(2-硝基-苯基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺 在溶于2mL DMSO的374μL 2-氟-硝基苯中加入962μL 4-三氟甲氧基苯胺(2当量)和636mg叔-丁醇钾(1.6当量)。将整个反应于110℃加热3小时。一旦反应完成，将介质溶于最少量的二氯甲烷并水解随后抽提。依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。用硅胶色谱法分离残留物(环已烷，然后是环已烷/乙酸乙酯99/1)，得到575mg目的产物。
产率54％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.43(s，1H)，8.22(d，1H)，7.43(t，1H)，7.25-7.38(m，4H)，7.19(d，1H)，6.83(t，3H) HPLC97％ MSMH+ 299 阶段2N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯-l，2-二胺 该产物(600mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用570mg作为起始物的前一衍生物和含有2.16g水合氯化锡的10mL乙醇而获得。
产率定量1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.01-7.12(m，4H)，6.73-6.86(m，2H)，6.70(m，2H)，5.30(s宽，1H) HPLC96％ MSMH+ 269 阶段3(2-哌啶-1-基-苯基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺 该产物(350mg)根据实施例1阶段3的方法，在5mL甲苯中溶有405mg碳酸钠条件下，通过使用513mg作为底物的前一苯胺和261μL二溴戊烷而获得。
产率54％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.28(m，2H)，7.13(s，3H)，7.09(d，1H)，7.01(t， IH)，6.88(t，1H)，6.70(s，1H)，2.83(m，4H)，1.71(m，4H)，1.59(m，2H) 阶段4N-(2-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟-甲氧基-苯基)-肼(b) 该产物(180mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用345mg作为起始物的前一衍生物和4mL含有410mg亚硝酸钠的乙酸生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体被溶于4mL二乙醚的28mg氢化铝锂还原而获得。
产率50％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.04-7.22(大量的芳香氢，8H)，3.09(m， 4H)，1.83(m，4H)，1.59(m，2H) MSMH+ 352 阶段5甲基5-溴-2-甲氧基-4[N-(2-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸酯 该产物(250mg)根据实施例1阶段5的方法，在106mg EDCI和18mg DMAP存在条件下，通过使用176mg作为底物的前一肼和167mg作为共同底物的制备2的酸而获得。
产率78％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.32和9.35(2s以70/30的比例，1H)，7.93和7.99(2s以30/70的比例，1H)，6.74-7.50(m，9H)，3.70-4.07(3s，8H)，2.67(m，4H)，1.43-1.56(m，6H) HPLC98％ MSMH+ 636/638 阶段65-溴-2-甲氧基-4[N-(2-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸盐酸(2) 在溶于2mL二噁烷的100mg阶段5获得的产物的溶液中加入1.6mL1N碳酸钠溶液(10当量)。将反应介质在室温下搅拌4小时，然后在减压条件下浓缩。将获得的固体用最少量的水溶解并用1N盐酸溶液将其酸化，直至pH为1。沉淀物形成，将该沉淀物过滤，用醚溶解并洗涤得到52mg盐酸化物形式的目的产物。
产率69％ MP157℃(分解温度) C28H27BrF3N3O5· 1HCl.1H2O的元素分析计算值C，49.68；H，4.47；N，6.21。实测值C，50.01；H，4.62；N，5.91。
HPLC98％ MSMH+ 622/624 实施例35-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(3) 阶段1(3-甲氧基-苯甲基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 在溶于10mL DMF的1g2-哌啶苯胺中加入795μL 3-甲氧基苯甲基溴化物(1当量)和1.57g碳酸钾(2当量)。将整个反应于100℃加热2-3小时，直到起始苯胺消失。将介质倒到冰上，然后用乙酸乙酯抽提。将有机相用水洗涤，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。通过硅胶色谱法分离残留物(环已烷/乙酸乙酯99/1)得到1.46g目的产物。
产率87％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.26(m，1H)，6.99(m，4H)，6.81(d，1H)，6.68(t，1H)，6.57(d，1H)，4.35(s，2H)，3.80(s，3H)，2.86(s宽，4H)，1.69(宽，6H) HPLC97％ MSMH+ 297 阶段2N-(3-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(c) 根据实施例1阶段4的方法，通过使用353mg作为起始物的前一衍生物以及溶于3mL乙酸的477mg亚硝酸钠用乙酸乙酯从缓冲到pH7的反应介质中抽提而获得亚硝基中间体(376mg)。将溶于5mL二乙醚的180mg氢化铝锂混悬液(4当量)回流加入到该中间体中2h30得到138mg纯化的肼。
产率37％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.26(m，1H)，6.91-7.11(大量芳香氢，6H)，6.80(dd，1H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，3.12(m，4H)，1.59-1.79(m，6H) 阶段3甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸酯 该产物(183mg)根据实施例1阶段5的方法，在101mg EDCI和16mg DMAP存在条件下，通过使用137mg作为底物的前一肼和160mg作为共同底物的制备2的酸而获得。
产率70％ HPLC100％ MSMH+ 596/598 阶段45-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(3) 该产物(152mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的前一阶段获得的产物，以盐酸化物的形式获得。
产率82％ MP109-112℃ C29H32BrN3O5· 1HCl.1.5H2O的元素分析计算值C，53.92；H，5.62；N，6.50。实测值C，54.08；H，5.67；N，5.79。
HPLC100％ MSMH+ 582/584 实施例44-[N(4-苯甲氧基-苯基)-N(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(4) 阶段1(4-苯甲氧基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺 在溶于6mL DMSO的600μL 2-氟-硝基苯中加入1.7g 4-(苯甲氧基)苯胺(1.5当量)和1.02g叔-丁醇钾(1.6当量)。整个反应于110℃加热1h30。然后将介质水解并用乙酸乙酯抽提数次。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤然后浓缩。残留物用硅胶色谱法分离(环已烷/乙酸乙酯99/1)得到754mg目的产物。
产率41％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.40(s宽，1H)，8.18(d，1H)，7.23-7.45(m，6H)，7.17-7.21(m，2H)，7.05(m，3H)，6.71(t，1H)，5.09(s，2H) MSMH+321 阶段2N-(4-苯甲氧基-苯基)-苯-1，2-二胺 该产物(653mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用754mg作为起始物的前一衍生物和溶于12mL乙醇的2.66g水合氯化锡而获得。
产率95％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.68-7.37(大量芳香氢，13H)，5.01(s，2H) HPLC82％ MSMH+ 291 阶段3(4-苯甲氧基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 在溶于4mL甲苯的653mg先前获得的苯胺溶液中依次加入940μL DIPEA(2.4当量)和305μL二溴戊烷(1当量)。整个反应体系回流2小时，直至起始苯胺完全消失。在回到室温后，将反应介质水解并用乙酸乙酯抽提数次。用水洗涤有机相，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。获得的残留物用硅胶色谱法纯化(环已烷，然后是环已烷/乙酸乙酯99.5/0.5)，得到480mg目的产物。
产率60％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.31-7.41(m，5H)，7.05-7.15(m，4H)，6.95(m，3H)，6.78(t，3H)，6.53(s宽，1H)，5.06(s，2H) HPLC94％ MSMH+ 359 阶段4N-(4-苯甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(d) 该产物(202mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用488mg作为起始物的前一衍生物和溶于5mL乙酸的545mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于5mL二乙醚的74mg氢化铝锂(2当量)还原而获得。
产率40％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.73-7.40(大量芳香氢，13H)，4.94(s，2H)，2.90(m，4H)，1.61(m，4H)，1.43et1.50(m，2H) 阶段5甲基4-[N-(4-苯甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(193mg)根据实施例1阶段5的方法，在114mg EDCI和20mg DMAP存在条件下，通过使用202mg用作底物的前一肼和180mg作为共同底物的制备2的酸而获得。
产率54％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.37(s宽，1H)，7.98(d，1H)，7.30-7.37(m，5H)，7.05-7.30(m，2H)，6.70-6.84(m，5H)，4.99(d，2H)，3.68-4.08(3s，8H)，2.66(m，4H)，1.43-1.63(m，6H) 阶段64-[N-(4-苯甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(4) 该产物基团据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。通过反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式(isocratic mode)30％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，接着用1N盐酸溶液处理，目的产物能以盐酸化物形式分离(40mg)。
产率21％ MP114℃ HPLC98％ MSMH+ 644/646 实施例55-溴-4-{N[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(5) 阶段11-硝基-4-(4-氟-苯氧基)-苯 在溶于28mL二甲基甲酰胺的1.5mL 4-氟硝基苯溶液中依次加入1.75g4-氟硝基苯(1.1当量)和2.15g碳酸钾(1.1当量)。整个反应在150℃加热4h30。返回到室温后，将介质倒在冰上并搅拌30min。过滤、用水洗涤并干燥形成的沉淀物(3.02g)。
产率91％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.20(d，2H)，6.97-7.16(大量芳香氢，6H) 阶段24-(4-氟-苯氧基)-苯胺 在溶于50mL乙醇的3.02在前一阶段获得的产物中加入14.6g水合氯化锡(5当量)。整个反应体系回流1小时。返回到室温后，将介质倒在冰上，通过加入4N碳酸钠溶液的方式将其碱化到pH为10，并用乙酸乙酯抽提数次。收集的有机相在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发，生成2.6g目的产物。
产率定量 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.82-7.03(大量芳香氢，6H)，6.71-6.79(m，2H) MSMH+ 204 阶段3[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-(2-硝基-苯基)-胺 该产物(790mg)根据实施例4阶段1的方法，在溶于9mL DMSO的1.53g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用900μL 2-氟-硝基苯和2.6g在前一阶段获得的产物而获得。
产率28％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.46(s宽，1H)，8.25(d，1H)，7.42(t，1H)， 7.28(m，2H)，7.05-7.19(大量芳香氢，7H)，6.77(t，1H) HPLC92％ MSMH+ 325 阶段4N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-苯-1，2-二胺 该产物(637mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用750mg作为起始物的前一衍生物和2.61g溶于12mL乙醇的水合氯化锡而获得。
产率93％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.17-7.13(大量芳香氢，12H) HPLC92％ MSMH+ 295 阶段5[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(715mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用635mg作为起始物的前一衍生物、294μM二溴戊烷和溶于4mL甲苯的905μLDIPEA而获得。
产率91％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.79-7.26(大量芳香氢，12H)，6.63(s宽，1H)，2.84(m，4H)，1.74(m，4H)，1.60(m，2H) HPLC98％ MSMH+ 363 阶段6N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(e) 该产物(275mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用715mg作为起始物的前一衍生物和溶于7mL乙酸的791mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于7mL二乙醚的150mg氢化铝锂(2当量)还原而获得。
产率37％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.83-7.19(大量芳香氢，12H)，3.00(m，4H)，1.73(m，4H)，1.58(m，2H) 阶段7甲基5-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(336mg)根据实施例1阶段5的方法，在154mg EDCI和27mg DMAP存在条件下，通过使用275mg用作底物的前一肼和243mg作为共同底物的制备2的酸而获得。
产率69％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.35(s宽，1H)，7.98(d，1H)，6.73-7.50(大量芳香氢，13H)，3.69-4.13(3s，8H)，2.72(m，4H)，1.46-1.60(m，6H) HPLC95％ MSMH+ 662/664 阶段85-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(5) 该产物基团据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。通过分级反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式30％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)之后，用1N盐酸溶液处理使目的产物能以盐酸化物形式分离(43mg)。
估计产率44％ MP224-231℃ C33H31BrFN3O5· 1HCl.1H2O元素分析的计算值C，56.38；H，4.88；N，5.98。实测值C，56.28；H，4.91；N，5.78. HPLC98％ MSMH+ 648/650 实施例65-溴-2-甲氧基-4-{N-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-苯甲酸盐酸(6) 阶段1[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 在溶于10mLDMF的1g 2-哌啶苯胺中加入1.72mL 4-甲氧基苯乙基氯化物(2当量)和2.35g碳酸钾(3当量)。整个反应体系于100℃加热60小时，然后将其倒在冰上并用乙酸乙酯抽提。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。将残留物用硅胶色谱法分离数次(石油醚，石油醚/乙酸乙酯98/2)得到255mg目的产物。
产率14％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.17(d，2H)，6.99(m，2H)，6.86(m，2H)，6.66(m，2H)，4.77(s宽，1H)，3.80(s，3H)，3.36(t，2H)，2.90(t，2H)，2.72(s宽，4H)，1.57(m，6H) 阶段2N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(f) 该产物(160mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用250mg作为起始物的前一衍生物和溶于3mL乙酸的322mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于3mL四氢呋喃的103mg氢化铝锂(4当量)回流还原而获得。
产率61％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.80-7.38(大量芳香氢，8H)，3.77(s，3H)，3.42(t，2H)，3.08(t，2H)，2.93(m，4H)，1.55-1.70(m，6H) HPLC88％ MSMH+ 326 阶段3甲基5-溴-2-甲氧基-4-{N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-(2-哌啶-1基-苯基)-肼基-羰基甲基}-苯甲酸酯 在溶于3mL二甲基甲酰胺的160mg前一化合物溶液中加入164mg制备2的酸(1.1当量)、104mg EDCI(1.1当量)和73mg HOBt(1.1当量)。将反应介质在室温下搅拌30min，然后于40℃加热1h30。将反应粗制物倒在冰上并用乙酸乙酯抽提数次。收集的有机相在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。将残留物用硅胶色谱法首次分离(石油醚/乙酸乙酯95/5，80/20，然后是50/50)，然后其用反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式30％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，得到90mg TFA盐形式的目的产物。
产率25％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)12，15(s宽，1H)，11，53(s，1H)，8.06(d，1H)，7.92(s，1H)，7.54(t，1H)，7.42(m，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，3H)，6.76(d，2H)，3.86和3.83(2s，10H)，3.73(s，2H)，3.47(s，3H)，2.98(m，2H)，2.85(t，2H)，1.79(m，4H)，1.34(m，2H) HPLC99％ MSMH+ 610/612 阶段45-溴-2-甲氧基-4-{N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-苯甲酸盐酸(6) 盐酸化物形式的产物(63mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。
产率68％ MP162-176℃ C30H34BrN3O5· 1HCl.1.5H2O元素分析计算值C，54.59；H，5.80；N，6.37。
实测值C，54.65；H，5.31；N，5.85。
HPLC90％ MSMH+ 596/598 实施例75-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸盐酸(7) 阶段1(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺 该产物(487mg)根据实施例4阶段1的方法，在溶于9mL DMSO的1.16g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用1g 2-氟-3-甲基-硝基苯和1.19g 4-甲氧基苯胺而获得。
产率29％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.99(d，1H)，7.37(m，1H)，6.96(t，1H)，6.78(m，4H)，3.78(s，3H)，1.99(s，3H) 阶段2N2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-苯-1，2-二胺 该产物(428mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用487mg作为起始物的前一衍生物和溶于6mL乙醇的2.13g水合氯化锡而获得。
产率99％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.99(t，1H)，6.75(m，2H)，6.65(d，2H)，6.52 (m，2H)，3.74(s，3H)，2.17(s，3H) 阶段3(4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(250mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用425mg作为起始物的前一衍生物、253μL二溴戊烷和溶于8mL甲苯的778μL DIPEA而获得。
产率45％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.95(m，3H)，6.78(m，2H)，6.67(m，2H)，3.77(s，3H)，2.73(m，4H)，2.10(s，3H)，1.59(m，6H) 阶段4N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼(g) 根据实施例1阶段4的方法，亚硝酸中间体(270mg)通过使用250mg作为起始物的前一衍生物和溶于3mL乙酸的337mg亚硝酸钠用二氯甲烷从缓冲到pH7的反应介质中抽提而获得。溶于3mL四氢呋喃的126mg氢化铝锂混悬液(4当量)回流加入到该中间体中1小时能生成129mg纯化肼。
产率49％ MSMH+ 312 阶段5甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸酯(7a) 在溶于4mL二氯甲烷的129mg制备2获得的酸(1.1当量)中加入100μL亚磺酰氯(3.3当量)和1滴二甲基甲酰胺。整个反应体系在室温下搅拌1小时，然后在减压条件下蒸发。获得的酰基氯用4mL甲苯吸收并依次加入溶于3mL甲苯的129mg前一肼和65μL三乙基胺(1.1当量)。将介质于40℃加热过夜，然后在回到室温后将其水解并用乙酸乙酯抽提数次。收集的有机相用水洗涤，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。将获得的残留物用反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式35％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，生成110mg TFA盐形式的目的产物。
产率37％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.52(s宽，1H)，11.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.51(m，2H)，7.36(d，1H)，7.13(s，1H)，6.79(d，2H)，6.56(d，2H)，4.03(m，2H)，3，89(s，6H)，3.75(s，3H)，3.42(m，3H)，3.06(m，1H)，2.26(s，3H)，1.79-2.01(m，5H)，1，50(m，1H) HPLC93％ MSMH+ 596/598 阶段65-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸盐酸(7) 盐酸化物形式的产物(61mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。
产率53％ MP155-168℃ C29H32BrN3O5· 1HCl.1.75H2O元素分析计算值C，53.55；H，5.66；N，6.46。
实测值C，53.28；H，5.69；N，6.12。
HPLC100％ MSMH+ 582/584 实施例85-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(8) 阶段1(4-甲氧基-苯甲基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(644mg)根据实施例3阶段1的方法，通过使用1g 2-哌啶苯胺、982μL4-甲氧基苯甲基溴(1.2当量)和溶于10mL DMF的1.6g碳酸钾(2当量)而获得。
产率40％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.42(d，2H)，7.11(m，2H)，7.01(d，2H)，6.81(td，1H)，6.75(dd，1H)，4.41(s，2H)，3.88(s，3H)，2.99(s宽，4H)，1.82(m，6H) HPLC100％ MSMH+ 297 阶段2N-(4-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(h) 该产物(275mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用290mg作为起始物的前一衍生物和溶于3mL乙酸的392mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于4mL四氢呋喃中的140mg氢化铝锂(4当量)回流还原而获得。
产率90％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.23(m，2H)，7.10(m，1H)，7.00(m，3H)，6.87(m，2H)，4.47(s，2H)，3.82(s，3H)，3.10(m，4H)，1.59-1.77(m，6H) HPLC96％ MSMH+ 312 阶段3甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸酯 该产物基团据实施例7阶段5的方法，在一滴二甲基甲酰胺存在条件下，通过使用161mg制备2的酸、用以形成酰基氯的116μL亚磺酰氯和在用于偶合的74μL三乙胺存在条件下与150mg前一肼而获得。通过反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式35％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，80mg目的产物能以TFA盐的形式分离出来。
产率23％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.90(s宽)，10.57(s，1H)，8.13(d，1H)，7.87(s，1H)，7.63(t，1H)，7.48(t，1H)，7.34(d，1H)，7.12(d，2H)，6.76(m，3H)，4.47(m，2H)，3.89(m，1H)，3.78，3.86和3.89(3s，9H)，3.64(s，2H)，2.95-3.15(m，3H)，1.93和2.09(2m，5H)，1.49(m，1H) HPLC93％ MSMH+ 596/598 阶段45-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(8) 盐酸化物形式的产物(36mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。
产率43％ MP140-171℃ C29H32BrN3O5· 1HCl.1.75H2O元素分析计算值C，53.55；H，5.66；N，6.46。
实测值C，53.52；H，5.58；N，5.97。
HPLC98％ MSMH+ 582/584 实施例95-溴-4-[N-(4-环己基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(9) 阶段1(4-环己基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺 该产物(280mg)根据实施例4阶段1的方法，在溶于4mL DMSO的683mg叔-丁醇钾存在条件下，通过使用400μL 2-氟-硝基苯和1g 4-环己基苯胺而获得。
产率25％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.47(s宽，1H)，8.19(d，1H)，7.71(d，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，7.10-7.24(m，3H)，6.71(t，1H)，2.53(m，1H)，1.35-1.95(2m，10H) HPLC87％ MSMH+ 297 阶段2N-(4-环己基-苯基)-苯-1，2-二胺 该产物(154mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用280mg作为起始物的前一衍生物和溶于4mL乙醇中的1.07g水合氯化锡而获得。
产率61％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.95-7.12(m，4H)，6.68-6.82(m，4H)，2.40(m，1H)，1.40和1.80(2m，10H) HPLC91％ MSMH+ 267 阶段3(4-环己基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(395mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用700mg作为起始物的前一衍生物、357μL二溴戊烷和溶于10mL甲苯的1.1mL DIPEA而获得。
产率45％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.30(m，1H)，7.05-7.16(m，5H)，6.97(t，1H)，6.80(t，1H)，6.64(s宽，1H)，2.82(m，4H)，2.45(m，1H)，1.35-1.90(m，16H) 阶段4N-(4-环己基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(i) 该产物(80mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用200mg作为起始物的前一衍生物和240mg溶于3mL乙酸中的亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于3mL四氢呋喃的181mg氢化锂和铝(8当量)回流还原而获得。
产率38％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.75-7.25(大量芳香氢，8H)，4.75(s宽)，2.97(m，4H)，2.42(m，1H)，1.25-1.90(大量脂肪氢，16H) MSMH+ 350 阶段5甲基5-溴-4-[N-(4-环己基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物基团据实施例6阶段3的方法，在溶于3mL二甲基甲酰胺中的42mgEDCI和30mg HOBt存在条件下，通过使用70mg前一肼和67mg制备2的酸而获得。通过反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式50％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，可分离得到32mg TFA盐形式的目的产物。
产率21％ HPLC93％ MSMH+ 634/636 阶段65-溴-4-[N-(4-环己基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(9) 盐酸化物形式的产物(22mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的从前一阶段获得的产物而获得。
产率68％ MP163-181℃ C33H38BrN3O4· 1HCl.0.75H2O元素分析计算值C，59.11；H，6.09；N，6.27。
实测值C，59.23；H，6.25；N，6.03。
HPLC93％ MSMH+ 620/622 实施例105-溴-2-甲氧基-4-[N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(10) 阶段1(2-甲基-6-硝基-苯基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺 盐酸化物形式的产物(1.92g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于10mL DMSO的1.16g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用1g 2-氟-3-甲基-硝基苯和1.3mL 4-三氟甲氧基-苯胺而获得。
产率95％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.19(s宽)，7.97(d，1H)，7.45(d，1H)，7.10(m，3H)，6.74(d，2H)，2.11(s，3H) HPLC75％ MSMH+ 313 阶段23-甲基-N2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯-1，2-二胺 该产物(901mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用1.92g作为起始物的前一衍生物和6.94g溶于25mL乙醇中的水合氯化锡而获得。
产率52％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.07(m，3H)，6.73(m，2H)，6.53(d，2H)，5.10(s宽，1H)，3.99(s宽，2H)，2.18(s，3H) HPLC90％ MSMH+ 283 阶段3(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺 该产物(890mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用900mg作为起始物的前一衍生物、433μL二溴戊烷和溶于15mL甲苯中的1.3mL DIPEA而获得。
产率79％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.04(m，3H)，6.95(d，2H)，6.66(d，2H)，6.19(s宽，1H)，2.72(m，4H)，2.11(s，3H)，1.56(m，6H) HPLC96％ MSMH+ 351 阶段4N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼(j) 该产物(270mg)-被起始胺污染的-根据实施例1阶段4的方法，通过使用450mg作为起始物的前一衍生物和溶于4mL乙酸的514mg亚硝酸钠以生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于4mL四氢呋喃中的355mg氢化铝锂(8当量)回流还原而获得。
估计产率23％ MSMH+ 366 阶段5甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸酯 该产物基团据实施例6阶段3的方法，在溶于4mL二甲基甲酰胺中的231mgEDCI和163mg HOBt存在条件下，通过使用400mg前一肼和365mg制备2的酸而获得。通过反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式35％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，可能分离得到260mgTFA盐形式的目的产物。
产率36％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12，26(s宽，1H)，11，42(s，1H)，7.94(s，1H)，7.50(m，3H)，7.09(m，3H)，6.62(d，2H)，4.02(m，2H)，3.87(s，6H)，3.60(m，1H)，3.31(m，2H)，3.15(m，1H)，2.24(s，3H)，2.14(m，1H)，1.79-1.94(m，4H)，1.52(m，1H) HPLC95％ MSMH+ 650/652 阶段65-溴-2-甲氧基-4-[N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸盐酸(10) 盐酸化物形式的产物(166mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。
产率62％ MP128℃(分解) C29H29BrF3N3O5· 1HCl.1H2O元素分析计算值C，50.41；H，4.67；N，6.08。
实测值C，50.02；H，4.68；N，5.82。
HPLC96％ MSMH+ 636/638 实施例115-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸盐酸(11) 阶段1(4-溴-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺 该产物(6.49g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于120mL DMSO中的6.36g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用3.73mL 2-氟-硝基苯和7.31g 4-溴苯胺而获得。
产率62％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.38(s宽，1H)，8.19(d，1H)，7.51(d，2H)，7.38(t，1H)，7.17(t，3H)，6.81(t，1H) HPLC99％ MSMH+ 293/295 阶段2N-(4-溴-苯基)-苯-l，2-二胺 该产物(571mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用723mg作为起始物的前一衍生物和溶于7mL乙醇中的2.78g水合氯化锡而获得。
产率88％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.26(d，2H)，7.05(m，2H)，6.78(m，2H)，6.60(d，1H) HPLC97％ MSMH+ 263/265 阶段3(4-溴-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(1.03g)根据实施例4阶段3的方法，通过使用1.35g用作起始物的前一衍生物与溶于13mL甲苯中的698μL二溴戊烷和2.1mL DIPEA反应而获得。
产率61％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.36(m，2H)，7.26(m，1H)，7.01-7.10(m，4H)，6.89(m，1H)，6.56(s宽，1H)，2.82(t，4H)，1.57-1.74(m，6H) HPLC100％ MSMH+ 331/33 阶段4(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 在554mg之前获得的溶于14mL5050甲醇/甲苯混合物中的溴化衍生物溶液中依次加入380mg苯基硼酸(1.5当量)、96mg四钯(0.05当量)、212mg氯化锂(3当量)和4.17mL 1摩尔碳酸钙溶液。整个反应体系回流2小时。反应粗制物用乙酸乙酯数次抽提；收集的有机相水洗涤，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。
获得的残留物用硅胶色谱法纯化(石油醚，然后是石油醚/乙酸乙酯99/1)得到260mg目的产物。
产率43％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.53(m，4H)，7.38(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.97-7.10(m，3H)，6.88(td，1H)，6.76(s宽，1H)，3，86(s，3H)，2.87(t，4H)，1.52-1.78(m，6H) HPLC80％ MSMH+ 359 阶段5N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(k) 该产物(141mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用203mg作为起始物的前一衍生物与溶于1.5mL乙酸中的226mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于4mL四氢呋喃中的179mg氢化铝锂(8当量)回流还原而获得。
产率64％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.49(d，2H)，7.38(d，2H)，7.14(m，2H)，6.93(m，4H)，6.87(d，2H)，3.84(s，3H)，2.92(m，4H)，1.39(m，6H) HPLC90％ MSMH+ 374 阶段6甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸酯 该产物基团据实施例6阶段3的方法，在溶于6mL二甲基甲酰胺的79mg EDCI和56mg HOBt存在条件下，通过使用141mg前一肼和126mg制备2的酸而获得。通过反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式50％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，可分离得到9mgTFA盐形式的目的产物。
产率(未优化)3％ HPLC75％ MSMH+ 658/660 阶段75-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基-甲基]-苯甲酸盐酸(11) 盐酸化物形式的产物(7.3mg)根据阶段6或实施例2的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。
产率92％ HPLC80％ MSMH+ 644/646 实施例125-溴-4-[N-(4-环己氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(12) 阶段11-环己氧基-4-硝基-苯 在搅拌10分钟情况下，在加入2.12g氢化钠(1.5当量)的3.9g环己醇(1.1当量)中加入溶于75mL二甲基甲酰胺的5g 4-氟硝基苯溶液。将整个反应体系于60℃加热5小时。待其降至室温后，将介质水解并将反应粗制物用乙酸乙酯抽提数次。在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发有机相。残留物用硅胶色谱法分离(环已烷，然后是环已烷/乙酸乙酯98/2和90/10)，能得到6.06g目的产物。
产率78％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.16(d，2H)，6.92(d，2H)，4.37(m，1H)，1.98(m，2H)，1.81(m，2H)，1.35-1.65(m，6H) HPLC98％ MS[M+Na]+ 244 阶段24-环己氧基-苯胺 该产物(4.48g)根据实施例5阶段2的方法，通过使用6.06g用作起始物的前一衍生物和溶于59mL乙醇的30.9g水合氯化锡而获得。
产率87％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.76(d，2H)，6.62(d，2H)，4.06(m，1H)，3.42(s宽，2H)，1.95(m，2H)，1.78(m，2H)，1.28-1.60(m，6H) HPLC88％ MSMH+ 192 阶段3(4-环己氧基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺 该产物(4.27g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于108mL DMSO的4.18g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用2.95mL2-氟-硝基苯和4.48g在前一阶段获得的产物而获得。
产率59％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.40(s宽，1H)，8.20(d，1H)，7.35(m，1H)，7.18(m，2H)，6.95-7.05(m，3H)，6.72(m，1H)，4.06(m，1H)，2.05(m，2H)，1.82(m，2H)，1.35-1.60(m，6H) HPLC86％ MSMH+ 313 阶段4N-(4-环己氧基-苯基)-苯-l，2-二胺 该产物(3.43g)根据实施例1阶段2的方法，通过使用4.27g用作起始物的前一衍生物和溶于27mL乙醇的15.42g水合氯化锡而获得。
产率88％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.04(d，1H)，6.94(m，1H)，6.72-6.84(m，6H)， 4.14(m，1H)，1.97(m，2H)，1.80(m，2H)，1.30-1.60(m，6H)HPLC92％ MSMH+ 283 阶段5(4-环己氧基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(1.55g)根据实施例4阶段3的方法，通过使用3.43g用作起始物的前一衍生物和溶于49mL甲苯的1.65mL二溴戊烷和5.1mL DIPEA而获得。
产率36％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.07(m，4H)，6.80-6.98(m，3H)，6.78(m，1H)，6.52(s宽，1H)，4.21(m，1H)，2.86(m，4H)，1.35-2.05(m，16H)HPLC99％ MSMH+ 351 阶段6N-(4-环己氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(I) 该产物(118mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用500mg用作起始物的前一衍生物与溶于4mL乙酸的571mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于4mL四氢呋喃的431mg氢化铝锂(8当量)回流还原而获得。
产率23％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.00-7.18(m，5H)，6.94(m，1H)，6.90(m，2H)，4.77(s宽，1H)，4.09(m，1H)，2.98(m，4H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H)，1.24-1.67(m，12H) HPLC94％ MSMH+ 366 阶段7甲基5-溴-4-[N-(4-环己氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物基团据实施例6阶段3的方法，在溶于1.5mL二甲基甲酰胺中的29mgEDCI和20mg HOBt存在条件下，通过使用50mg前一肼和46mg制备2的酸而获得。通过分级反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式45％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)可分离57mg TFA盐形式的目的产物。
估计产率54％ HPLC92％ MSMH+ 650/652 阶段85-溴-4-[N-(4-环己氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(12) 盐酸化物形式的产物(61mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率85％ MP145-180℃ HPLC91％ MSMH+ 636/638 实施例135-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸盐酸(13) 阶段1(2-硝基-苯基)-(4-苯氧基-苯基)-胺 该产物(2.03g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于34mL DMSO的6.36g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用3.7mL2-氟-硝基苯和7.88g4-苯氧基苯胺而获得。产率18％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.44(s宽，1H)，8.20(d，1H)，7.37(m，3H)，7.25(m，2H)，7.05-7.18(m，6H)，6.76(m，1H) HPLC80％ MSMH+ 307 阶段2N-(4-苯氧基-苯基)-苯-l，2-二胺 该产物(709mg)在溶于40mL乙醇的203mg 10％钯碳存在条件下，通过催化加氢而获得。
产率38％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.30(m，2H)，6.90-7.12(m，7H)，6.70-6.85(m，4H) HPLC100％ MSMH+ 277 阶段3(4-苯氧基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(799mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用用作起始物的709mg前一衍生物和溶于10mL甲苯的350μL二溴戊烷和1.07mL DIPEA而获得。
产率82％ 1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)7.40(d，1H)，7.25(m，4H)，7.03(m，4H)，6.95(m，4H)，3.37(m，4H)，1.90(m，4H)，1.61(m，2H) HPLC100％ MSMH+ 345 阶段4N-(4-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(m) 该产物(185mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用用作起始物的400mg前一衍生物和溶于3mL乙酸的420mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于3mL四氢呋喃的319mg氢化铝锂(8当量)回流还原而获得。
产率49％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.92-7.26(m，13H)，4.82(s宽，2H)，2.97(m，4H)，1.55-1.69(2m，6H) HPLC97％ MSMH+ 360 阶段5甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸酯 该产物(270mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于3mL二甲基甲酰胺的108mg EDCI和76mg HOBt存在条件下，通过使用185mg前一肼和172mg制备2的酸而获得。
产率81％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.35(s宽，1H)，7.97(d，1H)，6.75-7.50(大量芳香氢，14H)，3.70-3.94(3s，8H)，2.68(m，4H)，1.46-1.59(m，6H) HPLC77％ MSMH+ 644/646 阶段65-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-盐酸苯甲酸(13) 该产物基团据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。通过分级反相色谱法纯化(条件C18柱，21.2 x 150mm，等度模式35％乙腈/H2O+0.05％TFA，流速15mL/min，波长220和254nm)，接着用1N盐酸溶液处理可得到盐酸化物形式的目的产物(89mg)。
产率32％ MP232-235℃ C33H32BrN3O5· 1HCl.1H2O元素分析计算值C，57.86；H，5.15；N，6.13。
实测值C，57.74；H，5.01；N，5.89。
HPLC97％ MSMH+ 630/632 实施例145-溴-4-{N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(14) 阶段1[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(2-硝基-苯基)-胺 该产物(609mg)根据实施例4阶段1的方法，在溶于20mL DMSO的1.43g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用840μL 2-氟-硝基苯和2.1g 4-(氯苯氧基)-苯胺而获得。
产率22％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.21(d，1H)，7.24-7.40(m，5H)，6.97-7.14(m，5H)，6.77(t，1H) HPLC97％ MSMH+ 341/343 阶段2N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯-l，2-二胺 该产物(524mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用用作起始物的609mg前一衍生物和溶于10mL乙醇的2g水合氯化锡而获得。
产率94％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.73-7.38(大量芳香氢，12H) HPLC100％ MSMH+ 311/313 阶段3[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(596mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用用作起始物的684mg前一衍生物和溶于15mL甲苯的300μL二溴戊烷和920μL DIPEA而获得。
产率71％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.80-7.28(大量芳香氢，12H)，6.66(s宽，1H)，2.86(m，4H)，1.72(m，4H)，1.61(m，2H) HPLC99％ MSMH+ 379/381 阶段4N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(n) 该产物(80mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用用作起始物的300mg前一衍生物和溶于3mL乙酸的317mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于5mL四氢呋喃的120mg氢化铝锂(4当量)还原而获得。
产率26％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.86-7.25(大量芳香氢，12H)，2.98(m，4H)，1.70(m，4H)，1.56(m，2H) HPLC83％ MSMH+ 394/396 阶段5甲基5-溴-4-{N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(86mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于3mL二甲基甲酰胺的43mgEDCI和30mg HOBt的存在条件下，通过使用80mg前一肼和68mg制备2的酸而获得。
产率62％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.35(s宽，1H)，7.97(d，1H)，6.75-7.52(大量芳香氢，13H)，3.67-3.91(3s，8H)，2.68(m，4H)，1.42-1.59(m，6H) HPLC94％ MSMH+ 678/680 阶段65-溴-4-{N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(14) 盐酸化物形式的该产物(52mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率62％ MP153.5-163.5℃ HPLC95％MSMH+ 664/666 实施例154-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(15) 阶段1[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺 该产物(790mg)根据实施例4阶段1的方法，在溶于80mL DMSO的2.36g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用900μL 2-氟-3-甲基-硝基苯和在实施例5阶段2中获得的2.6g4-(4-氟-苯氧基)-苯胺而获得。
产率40％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.38(s宽，1H)，1.98(d，1H)，7.40(d，1H)，6.87-7.06(大量芳香氢，7H)，6.76(d，2H)，2.08(s，3H) HPLC84％ MSMH+ 339 阶段2N2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-甲基-苯-l，2-二胺 该产物(1.58g)根据实施例13阶段2的方法通过加氢而获得。
产率87％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.83-7.01(大量芳香氢，7H)，6.67(d，2H)，6.55(d，2H)，4.92(s宽，1H)，3.89(s宽，2H)，2.18(s，3H) HPLC98％ MSMH+ 309 阶段3[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(1.16g)根据实施例4阶段3的方法，通过使用作为起始物的1.58g前一衍生物和溶于30mL甲苯的700μL二溴戊烷和2.14mL DIPEA而获得。
产率60％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.84-7.01(大量芳香氢，9H)，6.70(d，2H)，6.18(s宽，1H)，2.74(m，4H)，2.13(s，3H)，1.58(m，6H) HPLC98％ MSMH+ 377 阶段4N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼(o) 该产物(198mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用525mg用作起始物的前一衍生物和溶于4mL乙酸的558mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于4mL四氢呋喃的208mg氢化铝锂(4当量)还原而获得。
产率36％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.83-7.18(大量芳香氢，HH)，4.87(s宽，2H)，2.68和2.94(4H，2m)，2.12(s，3H)，1.50-1.64(m，6H) HPLC76％ MSMH+ 392 阶段5甲基4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(141mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于1.5mL二甲基甲酰胺的51mg EDCI和36mg HOBt存在条件下，通过使用95mg前一肼和60mg制备1的酸而获得。
产率97％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.76(s宽，1H)，7.74(d，1H)，6.50-7.22(大量芳香氢，13H)，3.87(s，3H)，3.70(m，5H)，2.72(m，2H)，2.44(s，3H)，2.30(m，2H)，1.30-1.42(2m，6H) HPLC97％ MSMH+ 598 阶段64-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(15) 盐酸化物形式的该产物(131mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率90％ MP155-168℃ HPLC100％ MSMH+ 584 实施例165-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(16) 阶段1甲基5-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸酯(16a) 该产物(154mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于1.5mL二甲基甲酰胺的51mg EDCI和36mg HOBt存在条件下，通过使用95mg实施例15阶段4的肼和81mg制备2的酸而获得。
产率94％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.86(s宽，1H)，7.98(s，1H)，6.84-7.23(大量芳香氢，10H)，6.57(d，2H)，3.87(s，3H)，3.76(s，2H)，3.71(s，3H)，2.80(m，2H)，2.44(s，5H)，1.37-1.48(2m，6H) HPLC91％ MSMH+ 676/678 阶段25-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(16) 盐酸化物形式的该产物(116mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率73％ MP155-168℃ C34H33BrFN3O5· 1HCl.1.5H2O元素分析计算值C，56.25；H，5.14；N，5.79。
实测值C，56.31；H，5.04；N，5.61。
HPLC98％ MSMH+ 662/664 实施例174-[N-(4-苯甲基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(17) 阶段1(4-苯甲基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺 该产物(621mg)根据实施例4阶段1的方法，在溶于30mL DMSO的1.63叔-丁醇钾存在条件下，通过使用958μL 2-氟-硝基苯和2g 4-苯甲基苯胺而获得。
产率22％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.46(s宽，1H)，8.19(d，1H)，7.71(d，1H)，7.44(m，1H)，7.10-7.40(大量芳香氢，9H)，6.74(m，1H)，4.01(s，2H) HPLC78％ MS[M+Na]+ 327 阶段2N-(4-苯甲基-苯基)-苯-l，2-二胺 该产物(291mg)根据实施例13阶段2的方法通过加氢而获得。
产率52％ HPLC100％ MSMH+ 275 阶段3(4-苯甲基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(213mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用291mg用作起始物的前一衍生物和溶于4mL甲苯的144μL二溴戊烷和444μL DIPEA而获得。
产率59％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.79-7.32(大量芳香氢，13H)，6.63(s宽，1H)，3.94(s，2H)，2.83(m，4H)，1.70(m，4H)，1.58(m，2H) HPLC96％ MSMH+ 343 阶段4N-(4-苯甲基-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(p) 该产物(60mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用213mg用作起始物的前一衍生物和溶于3mL乙酸的249mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于3mL四氢呋喃的189mg氢化铝锂(8当量)还原而获得。
产率27％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.92-7.31(大量芳香氢，13H)，4.75(s宽，1H)，3.91(s，2H)，2.96(m，4H)，1.66(m，4H)，1.54(m，2H) HPLC100％ MSMH+ 358 阶段5甲基4-[N-(4-苯甲基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(64mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于1mL二甲基甲酰胺的35mgEDCI和25mg HOBt存在条件下，通过使用60mg前一肼和56mg制备2的酸而获得。
产率59％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.33(s宽，1H)，7.98(d，1H)，6.71-7.51(大量芳香氢，14H)，3.95(s，6H)，3.70和3.76(2s，4H)，2.74(m，4H)，1.28-1.60(m，6H) HPLC90％ MSMH+ 642/644 阶段64-[N-(4-苯甲基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(l7) 盐酸化物形式的该产物(58mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率88％ MP137.5-162℃ HPLC97％ MSMH+ 628/630 实施例184-[N-(4-溴-苯基)-[N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(18) 阶段1N-(4-溴-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(q) 该产物(370mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用500mg用作起始物的实施例11阶段3获得的衍生物和溶于3mL乙酸的604mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于3mL四氢呋喃的458mg氢化铝锂(8当量)还原而获得。
产率71％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.98-7.25(大量芳香氢，8H)，4.77(s宽，2H)，2.92(m，4H)，1.66(m，4H)，1.55(m，2H) HPLC88％ MSMH+ 346/348 阶段2甲基4-[N-(4-溴-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(64mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于5mL二甲基甲酰胺的225mgEDCI和159mg HOBt存在条件下，通过使用370mg前一肼和304mg制备3的酸而获得。
产率89％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.34(s宽，1H)，7.78(d，1H)，6.63-7.49(大量芳香氢，9H)，3.87(2s，6H)，3.70(s，2H)，2.75(m，4H)，1.28et1.60(2m，6H) HPLC96％ MSMH+ 586/588 阶段34-[N-(4-溴-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(18) 盐酸化物形式的该产物(39mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率75％ MP177.2-189℃ HPLC95％ MSMH+ 572/574 实施例194-[N-(3′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(19) 阶段1甲基4-[N-(3′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于2mL 5050甲醇/甲苯混合物的在实施例18阶段2获得的200mg溴化衍生物溶液中依次加入84mg 3-乙酰基苯基硼酸(1.5当量)、20mg四钯(0.05当量)和85μL 1摩尔碳酸钠溶液。将整个反应体系回流3小时。将反应粗制物用水吸收，并用乙酸乙酯抽提数次，收集的有机相用1摩尔碳酸钠溶液洗涤，然后在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。获得的残留物用硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯90/10，然后是80/20直到50/50)生成110mg目的产物。
产率51％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.35(s，1H)，8.04(d，1H)，7.74(m，3H)，6.94-7.62(大量芳香氢，8H)，6.80(m，2H)，2.79-3.62(3s，8H)，2.56(m，4H)，2.05(s，3H)，1.18-1.53(m，6H) HPLC92％ MSMH+ 626/628 阶段24-[N-(3′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(19) 盐酸化物形式的该产物(69mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率66％ MP140.2-165.3℃ HPLC91％ MSMH+ 612/614 实施例204-[N-(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(20) 阶段1甲基4-[N-(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(167mg)根据实施例19阶段1的方法，通过使用用作底物的实施例18阶段2获得的产物和作为共同底物的4-乙酰基苯基硼酸而获得。
产率78％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.35(s，1H)，6.70-7.91(大量芳香氢，14H)，3.61-3.78(3s，8H)，2.60(m，4H)，2.28(s，3H)，1.20-1.51(m，6H) HPLC87％ MSMH+ 626/628 阶段24-[N-(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(20) 盐酸化物形式的该产物(82mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率47％ MP165.3-190.1℃ HPLC100％ MSMH+ 612/614 实施例215-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(21) 阶段1(2-硝基-苯基)-(3-苯氧基-苯基)-胺 该产物(2.08g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于10mL DMSO的2.13g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用1.23mL2-氟硝基苯和3.3g3-苯氧基苯胺而获得。
产率57％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.38(s宽，1H)，8.12(d，1H)，7.63(d，1H)，6.70-7.43(m，11H) HPLC79％ MSMH+ 307 阶段2N-(3-苯氧基-苯基)-苯-l，2-二胺 该产物(1.88g)在溶于40mL乙酸乙酯/乙醇(1:1)混合物的210mg10％钯碳存在条件下通过催化加氢而获得。
产率定量 HPLC91％ MSMH+ 277 阶段3(3-苯氧基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(1.22g)根据实施例4阶段3的方法，通过使用1.88g用作起始物的前一衍生物和溶于40mL甲苯的925μL二溴戊烷和2.84mL DIPEA而获得。
产率52％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.83-7.19(大量芳香氢，11H)，6.72(s，1H)，6.53(dd，1H)，2.81(m，4H)，1.50-1.74(m，6H) HPLC100％ MSMH+ 345 阶段4N-(3-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(r) 该产物(99mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用400mg用作起始物的前一衍生物和溶于3mL乙酸的465mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于4mL四氢呋喃的159mg氢化铝锂(4当量)回流还原而获得。
产率24％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.70-7.25(大量芳香氢，12H)，6.28(dd，1H)，4.68(s宽，2H)，2.85(m，4H)，1.46-1.63(m，6H) HPLC76％ MSMH+ 360 阶段5甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸酯 该产物(168mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于1mL二甲基甲酰胺的58mgEDCI和41mg HOBt存在条件下，通过使用99mg前一肼和92mg制备2的酸而获得。
产率95％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.35和9.40(2s宽，1H)，7.98(2s，1H)，6.41-7.40(大量芳香氢，14H)，3.70-3.95(3s，8H)，2.68(m，4H)，1.46-1.59(m，6H) HPLC96％ MSMH+ 644/646 阶段65-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(21) 盐酸化物形式的该产物(124mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率71％ MP142-159℃ C33H32BrN3O5.0.75HCl元素分析计算值C，60.25；H，5.02；N，6.39。
实测值C，59.98；H，5.11；N，6.27。
HPLC96％ MSMH+ 630/632 实施例225-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸盐酸(22) 阶段14-苯磺酰基(phenylsulfanyl)-苯胺 在溶于100mL乙醇/乙酸乙酯混合物(11)的5g 4-硝基苯基硫(sulfure)溶液中加入500mg10％钯碳。将整个反应体系置于氢气(P＝10bars)下过一夜。
将整个反应体系用硅粒制剂(celite)过滤，洗涤并将滤出液在减压条件下浓缩生成3.57g目的产物。
产率82％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.10-7.35(大量芳香氢，7H)，6.69(d，2H)，3.98(s宽，2H) HPLC86％ MSMH+ 202 阶段2(2-硝基-苯基)-(4-苯磺酰基-苯基)-胺 该产物(2.50g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于10mL DMSO的2.12g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用1.25mL 2-氟-硝基苯和3.57g前一阶段获得的产物而获得。
产率66％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.48(s宽，1H)，8.22(d，1H)，7.11-7.42(大量芳香氢，11H)，6.83(m，1H)， HPLC96％ MS[M+Na]+ 345 阶段3N-[4-苯磺酰基-苯基]-苯-l，2-二胺 该产物(2g)通过在溶于30mL乙醇/乙酸乙酯混合物(11)的250mg10％钯碳存在条件下催化加氢，使用2.50g之前获得的衍生物而获得。
产率88％ HPLC92％ MSMH+ 293 阶段4(4-苯磺酰基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(1.37g)根据实施例4阶段3的方法，通过使用2g用作起始物的前一衍生物和溶于40mL甲苯的932μL二溴戊烷和2.86mL DIPEA而获得。
产率55％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.87-7.41(大量芳香氢，13H)，6.78(s宽，1H)，2.84(m，4H)，1.74(m，4H)，1.60(m，2H) HPLC98％ MSMH+ 361 阶段5N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(s) 该产物(300mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用800mg用作起始物的前一衍生物和溶于5mL乙酸的888mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于5mL四氢呋喃的316mg氢化铝锂(4当量)还原而获得。
产率36％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.92-7.26(大量芳香氢，13H)，4.71(s宽，2H)，2.84(m，4H)，1.58(m，4H)，1.47(m，2H) HPLC90％ MSMH+ 376 阶段6甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸酯 该产物(340mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于2.5mL二甲基甲酰胺的168mg EDCI和118mg HOBt存在条件下，通过使用300mg用作底物的前一肼和用作共同底物的266mg制备2的酸而获得。
产率64％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.34(s宽，1H)，7.99(2s，1H)，6.79-7.53(大量芳香氢，14H)，3.70-3.92(3s，8H)，2.71(m，4H)，1.48和1.60(2m，6H) HPLC91％ MSMH+ 660/662 阶段75-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸盐酸(22) 盐酸化物形式的该产物(108mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率83％ MP158-166℃ C33H32BrN3O4S.1HCl.1H2O元素分析计算值C，56.54；H，5.03；N，5.99。
实测值C，56.59；H，4.96；N，5.84。
HPLC95％ MSMH+ 646/648 实施例23和244-[N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(23)和4-[N-(4-苯亚磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(24) 阶段1甲基4-[N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯和甲基4-[N-(4-苯亚磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于3mL二氯甲烷的100mg实施例22阶段6获得的产物溶液中加入过量间氯过苯甲酸(2当量和随时间的另外2当量)直到起始物完全消失(TLC示踪)。将反应粗制物过滤，滤出液用饱和亚硫酸钠溶液和碳酸氢钠洗涤。收集的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压条件下蒸发生成混合物，该混合物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯60:40)。获得分别为磺酰和亚磺酰形式的酯各35mg。
产率(磺酰形式)33％ HPLC83％ MSMH+ 692/694 产率(亚磺酰形式)34％ HPLC83％ MSMH+ 676/778 阶段24-[N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(23) 盐酸化物形式的产物(20mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的前一阶段获得的磺酰衍生物而获得. 产率55％ C33H32BrN3O6S.0.75HCl元素分析计算值C，56.15；H，4.68；N，5.95。实测值C，56.09；H，4.65；N，5.67。
HPLC84％ MSMH+ 678/680 阶段24-[N-(4-苯亚磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(24) 盐酸化物形式的产物(23mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的前一阶段获得的亚磺酰而获得。
产率63％ C33H32BrN3O5S.1HCl.1.5H2O元素分析计算值C，54.59；H，5.00；N，5.79。
实测值C，54.56；H，4.91；N，5.54。
HPLC85％ MSMH+ 662/664 实施例252-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基]-乙烯}-苯甲酸盐酸(25) 阶段1甲基2-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基]-乙烯}-苯甲酸酯 该产物(200mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于1.5mL二甲基甲酰胺的102mg EDCI和72mg HOBt存在条件下，通过使用150mg作为底物的实施例7中的肼和作为共同底物的125mg制备4的酸而获得. 产率78％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.47和10.10(2s宽，1H)，7.95(m，2H)，7.20-7.48(m，6H)，6.65-7.10(m，4H)，4.11(2s，6H)，3.98(s，3H)，2.91和3.11(m，3H)，2.61(m，4H)，1.85(m，6H) HPLC98％ MSMH+ 530 阶段22-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基]-乙烯}-苯甲酸盐酸(25) 盐酸化物形式的该产物(149mg)根据实施例2阶段6的方法通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率71％ C30H33N3O5· 1HCl.1.5H2O元素分析计算值C，62.22；H，6.44；N，7.26。
实测值C，62.45；H，6.34；N，7.12。
HPLC94％ MSMH+ 516 实施例265-溴-2-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基]-乙烯}-苯甲酸盐酸(26) 阶段1甲基5-溴-2-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基]-乙烯}-苯甲酸酯 该产物(234mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于2mL二甲基甲酰胺的81mgEDCI和57mg HOBt存在条件下，通过使用120mg用作底物的实施例7的肼和作为共同底物的134mg制备5的酸而获得。
产率定量 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.37和9.95(2s宽，1H)，8.02(m，2H)，7.00-7.29(m，5H)，6.43-6.88(m，4H)，3.95(3s，9H)，2.70和2.90(m，3H)，2.40(m，4H)，1.60(m，6H) HPLC87％ MSMH+ 608/610 阶段25-溴-2-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基]-乙烯}-苯甲酸盐酸(26) 盐酸化物形式的该产物(217mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率86％ MP192-206℃ C30H32BrN3O5· 1HCl.1H2O元素分析计算值C，55.52；H，5.44；N，6.47。
实测值C，55.43；H，5.51；N，6.37。
HPLC91％ MSMH+ 594/596 实施例274-[N-(4-苯甲基-苯基)-[N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(27) 阶段1(4-苯甲基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺 该产物(1.01g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于30mL DMSO的1.31g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用1.13g2-氟-3-甲基-硝基苯和2g4-苯甲基-苯胺而获得。
估计产率35％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.32(s宽，1H)，7.96(d，2H)，6.68-7.51(大量芳香氢，10H)，3.93(s，2H)，2.06(s，3H) HPLC79％ MSMH+ 319 阶段2N2-(4-苯甲基-苯基)-3-甲基-苯-l，2-二胺 该产物(530mg)根据实施例13阶段2的方法通过加氢而获得。
产率58％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.99-7.32(大量芳香氢，8H)，6.68(d，2H)，6.52(d，2H)，3.89(s，2H)，2.18(s，3H) 阶段3(4-苯甲基-苯基)-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(460mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用525mg作为起始物的前一衍生物以及溶于10mL甲苯的247μL二溴戊烷和760μLDIPEA而获得。
产率71％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.92-7.31(大量芳香氢，10H)，6.62(d，2H)，6.17(s宽，1H)，3.90(s，2H)，2.72(m，4H)，2.10(s，3H)，1.56(m，6H) HPLC98％ MSMH+ 357 阶段4N-(4-苯甲基-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼(t) 该产物(102mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用450mg用作起始物的前一衍生物和溶于3mL乙酸的505mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于5mL四氢呋喃的192mg氢化铝锂(4当量)还原而获得。
估计产率22％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.12-7.29(大量芳香氢，6H)，6.97(dd，4H)，6.75(d，2H)，3.88(s，2H)，2.80(m，4H)，2.08(s，3H)，1.52(m，6H) HPLC64％ MSMH+ 372 阶段5甲基4-[N-(4-苯甲基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(91mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于4mL二甲基甲酰胺的58mgEDCI和41mg HOBt存在条件下，通过使用101mg前一肼和91mg制备2的酸而获得。
产率51％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.97和9.79(s宽，1H)，7.97(s，1H)，6.75-7.27(大量芳香氢，11H)，6.51(d，2H)，3.87(s，6H)，3.72(s，4H)，2.74(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36(m，2H)，1.40(m，6H) HPLC96％ MSMH+ 656/658 阶段64-[N-(4-苯甲基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(27) 盐酸化物形式的该产物(74mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率84％ MP173-187℃ C35H36BrN3O4· 1HCl.1H2O元素分析计算值C，60.31；H，5.64；N，6.03。
实测值C，60.36；H，5.62；N，5.99。
HPLC98％ MSMH+ 642/644 实施例285-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(28) 阶段1(4-溴-苯基)-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺 该产物(2.44g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于20mL DMSO的2.09g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用1.8g2-氟-3-甲基-硝基苯和3g4-溴-苯胺而获得。
产率68％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.15(s宽，1H)，7.96(d，1H)，7.07-7.51(大量芳香氢，4H)，6.61(d，2H)，2.09(s，3H) HPLC90％ MSMH+ 307/309 阶段2N2-(4-溴-苯基)-3-甲基-苯-l，2-二胺 该产物(2.2g)根据实施例1阶段2的方法，通过使用2.44g用作起始物的前一衍生物和溶于30mL乙醇的9g水合氯化锡而获得。
产率定量 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.22(s，1H)，7.02(t，1H)，6.45(m，3H)，6.43(d， 2H)，4.98(s宽，1H)，2.14(s，3H) HPLC99％ MSMH+ 277/279 阶段3(4-溴-苯基)-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(2g)根据实施例4阶段3的方法，通过使用2.2g用作起始物的前一衍生物以及溶于40mL甲苯的1.08mL二溴戊烷和3.3mL DIPEA而获得。
产率73％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.26(m，2H)，7.03(t，1H)，6.94(d，2H)，6.56(d，2H)，6.14(s宽，1H)，2.70(m，4H)，2.10(s，3H)，1.55(m，6H) HPLC99％ MSMH+ 345/347 阶段4(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(248mg)根据实施例11阶段4的方法，在溶于6mL甲醇/甲苯混合物(11)的2.17mL 1M碳酸钙溶液存在条件下，通过使用300mg用作起始物的前一衍生物以及198mg苯基硼酸、50mg四钯和110mg氯化锂而获得。
产率76％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.48(d，2H)，7.39(d，2H)，6.92-7.03(m，5H)，6.74(d，2H)，6.24(s宽，1H)，3.84(s，3H)，2.74(m，4H)，2.16(s，3H)，1.56(m，6H) HPLC81％ MSMH+ 373 阶段5N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼(u) 该产物(92mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用247mg用作起始物的前一衍生物和溶于3mL乙酸的265mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于5mL四氢呋喃的101mg氢化铝锂(4当量)回流还原而获得。
产率35％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.48(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17(t，1H)，6.86-7.03(m，6H)，4.90(s宽，2H)，3.83(s，3H)，2.95(m，2H)，2.69(m，2H)，2.11(s，3H)，1.51-1.66(m，6H) HPLC95％ MSMH+ 388 阶段6甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸酯 该产物(24mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于2.5mL二甲基甲酰胺的50mgEDCI和35mg HOBt存在条件下，通过使用92mg前一肼和79mg制备2的酸而获得。
产率15％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.00(s，1H)，6.85-7.51(大量芳香氢，10H)，6.62(d，2H)，3.72-3.88(m，11H)，2.81(m，2H)，2.43(m，5H)，1.25-1.56(m，6H) HPLC87％ MSMH+ 672/674 阶段75-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸盐酸(28) 盐酸化物形式的该产物(13mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率52％ C35H36BrN3O5· 1HCl.1.5H2O元素分析计算值C，58.22；H，5.58；N，5.82。
实测值C，58.06；H，5.63；N，5.58。
HPLC82％ MSMH+ 658/660 实施例295-溴-4-[N-氰基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基苯甲酸盐酸(29) 阶段1叔丁基N-(2-甲基-6-硝基-苯基)-肼基-羧酸酯 在溶于5mL DMSO的250mg 2-氟3-甲基-硝基苯中加入1.065g商品化的叔-丁氧基羰基肼(5当量)。将整个反应体系微波加热到100℃并持续10min。将介质水解，然后用乙酸乙酯抽提数次。收集有机相，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发生成残留物，残留物用硅胶色谱法纯化(环已烷/乙酸乙酯80/20)。获得342mg与目的产物对应的产物。
产率80％ 1H NMR(CDCl3，250MHz)δ(ppm)7.86(d，1H)，7.35(d，1H)，6.97(t，1H)，6.40(s宽，1H)，1.34(s宽，9H) HPLC98％ 阶段2叔丁基N-(4-氰基-苯基)-N-(2-甲基-6-硝基-苯基)-肼基羧酸酯 在溶于10mL二氯甲烷的1.5g在前一阶段获得的产物中于0℃加入2.45g活化氧化锰(5当量)。将整个反应体系在室温下搅拌30分钟，直到起始物完全消失(TLC示踪)。将氧化中间体用硅粒制剂过滤，用二氯甲烷洗涤，然后在减压条件下浓缩而不经任何其他形式的纯化。将因此获得的叔丁基偶氮羧酸酯衍生物立刻置于10mL甲醇中，在其中依次加入1.27g 4-氰基苯基硼酸(1.6当量)和54mg醋酸铜水合物(0.05当量)。将整个反应体系回流24小时直到氧化中间体完全消失。将反应介质水解，然后用乙酸乙酯抽提数次。用水和盐水洗涤有机相，最后在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。获得的残留物用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/环已烷1/1)得到1.13g目的产物。
产率57％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.98(d，1H)，7.67(t，2H)，7.49(m，3H)，6.60(d，2H)，2.49(s，3H)，1.48(s，9H) HPLC78％ 阶段3叔丁基N-(2-氨基-6-甲基-苯基)-N-(4-氰基-苯基)-肼基羧酸酯 982mg该产物在溶于50mL乙醇的110mg 5％钯碳存在条件下，从1.13g前一阶段获得的产物通过催化加氢而获得。
产率97％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.48(d，2H)，7.09(m，1H)，6.62(m，4H)，4.78(s宽，2H)，4.40(s宽，1H)，2.02(s，3H)，1.50(s，9H) HPLC80％ 阶段4叔丁基N-[2-(5-溴-戊酰基氨基)-6-甲基苯基]-N-(4-氰基-苯基)-肼基羧酸酯 在820μL DIPEA(2当量)存在条件下，在溶于8mL二氯甲烷的980mg前一阶段获得产物的溶液中于室温逐滴加入388μL 5-溴戊酰氯。20分钟后，用1N盐酸溶液水解的反应粗制物用二氯甲烷抽提数次。将有机相在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤、浓缩生成1.4g目的产物。
产率(估计值)96％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.03(s，1H)，8.28(d，1H)，7.49(d，1H)，7.34(t，2H)，6.95-7.20(m，3H)，3.43(m，2H)，3.30(t，2H)，2.51(t，2H)，2.34(m，2H)，2.07(s，3H)，1.53(s，9H) HPLC56％ 阶段5叔丁基N-(4-氰基-苯基)-N-[2-甲基-6-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-肼基羧酸酯 在溶于5mL DMF的1.4g之前获得的产物的溶液中于0℃加入225mg氢化钠(2当量)。置于室温20分钟后，将反应粗制物水解，然后用乙酸乙酯数次抽提。收集的有机相用水和盐水依次洗涤，最后在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤、浓缩得到1.1g目的产物。
产率(估计值)定量 阶段6叔丁基N-[4-(氨基-甲基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羧酸酯 在溶于3mL THF的440mg前一阶段获得的产物的溶液中加入493μL硼烷二甲硫醚(5当量)。将整个反应体系回流1小时。将反应粗制物水解并用乙酸乙酯抽提数次。收集有机相，并依次用水和1N盐酸溶液洗涤。水相用饱和碳酸氢钠溶液吸收，然后用乙酸乙酯抽提。收集有机相，并在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤、浓缩得到308mg目的产物。
产率(估计值)71％ 阶段7叔丁基N-[4-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羧酸酯 在溶于10mL四氢呋喃的300mg前一阶段获得产物的溶液中在惰性气体条件下加入267μL DIPEA(2当量)和76μL乙酸酐(1.4当量)。将整个反应体系在室温下搅拌30分钟直到起始物完全消失(TLC示踪)。将吸收在乙酸乙酯中的反应介质用1N盐酸溶液水解和抽提数次。然后将水相再次用碳酸氢钠溶液吸收直到pH为8，并用乙酸乙酯抽提。收集有机相，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。获得的残留物用硅胶色谱法纯化(醚，然后是二氯甲烷)得到165mg目的产物。
产率(估计值)51％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.92(s宽，1H)，7.18(d，1H)，7.07(m，4H)，6.62(d，2H)，5.60(s宽，1H)，4.32(m，2H)，2.80(m，2H)，2.65(m，2H)，2.31(s，3H)，2.01(s，3H)，1.60(m，6H)，1.44(s，9H) 阶段8甲基4-{N-[4-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于2mL二氯甲烷的51mg在制备2中获得的酸(2当量)的溶液加入14.4μL乙二酰氯(2当量)和一滴二甲基甲酰胺。将整个反应体系在室温下搅拌20分钟，然后在减压条件下蒸发。将由此获得的酰基氯再次用1mL乙腈吸收并依次加入溶于1mL乙腈的38mg前一酯的溶液和溶于二噁烷的1mL4N盐酸。将整个反应体系于100℃微波加热10分钟。将反应介质水解，然后用乙酸乙酯抽提数次。然后将水相用1N碳酸钠溶液碱化并依次用乙酸乙酯和二氯甲烷抽提。收集有机相，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。残留物用硅胶色谱法分离(二氯甲烷/乙醇98/2)得到18mg目的产物。
产率34％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.05et9.83(2s宽，1H)，7.99(s，1H)，7.18(m，2H)，7.05(m，4H)，6.52(d，2H)，5.67(s宽，1H)，4.29(d，2H)，3.88(s，3H)，3.73(m，s，2H)，3.71(s，3H)，2.75(m，2H)，2.40(m，2H)，2.37(s，3H)，1.98(s，3H)，1.46(m，6H) HPLC97.3％ MSMH+ 637/639 阶段94-{N-[4-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基}-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(29) 盐酸化物形式的该产物(13.8mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率75％ HPLC91％ MSMH+ 623/625 实施例304-[N-(4-苯甲酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基苯甲酸盐酸(30) 阶段1(4-苯甲酰基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺 该产物(770mg)根据实施例4阶段1的方法，在溶于40mL DMSO的2.54g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用1.5mL 2-氟-硝基苯和4.2g 4-氨基二苯甲酮而获得。
产率17％ HPLC86％ MSMH+ 319 阶段2N-(4-苯甲酰基-苯基)-苯-l，2-二胺 该产物(880mg)根据实施例1阶段2的方法，通过使用770mg用作起始物的前一衍生物和溶于15mL乙醇的2.73g水合氯化锡而获得。
产率定量 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.74(t，4H)，7.36-7.53(m，3H)，7.13(m，2H)，6.70-6.85(m，4H)，5.63(s宽，1H)，3.80(s宽，1H) HPLC82％ MSMH+ 289 阶段3(4-苯甲酰基-苯基)-(2-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(530mg)根据实施例4阶段3的方法，通过使用697mg用作起始物的前一衍生物和溶于15mL甲苯的330μL二溴戊烷和1.01mL DIPEA而获得。
产率62％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.80(dd，4H)，7.45-7.56(m，4H)，6.96-7.18(m，6H)，2.84(m，4H)，1.60-1.74(m，6H) HPLC100％ MSMH+ 357 阶段4N-(4-苯甲酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼(v) 在溶于10mL DMF的100mg前一化合物的溶液中加入14mg氢化钠(1.2当量)，并将整个反应体系在室温下搅拌45分钟。加入2.3mL新鲜制备的溶于单氯胺醚(1.2当量)的0.15M溶液(J.Org.Chem.2004，69，1368-1371)。5分钟后，将介质用饱和Na2S2O3溶液处理，用水再次吸收，然后用醚抽提数次。有机相在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。获得的残留物用硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯95/5)得到75mg目的产物。
产率72％ 1H NMR(CDCl3，250MHz)δ(ppm)7.73(d，4H)，7.48(m，3H)，7.25(m，2H)，7.05-7.17(m，4H)，4.89(s宽，2H)，2.91(m，4H)，1.57(m，6H) HPLC100％ MSMH+ 372 阶段5甲基4-[N-(4-苯甲酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(83mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于1.5mL二甲基甲酰胺的41mgEDCI和28mg HOBt存在条件下，通过使用70mg在前肼和64mg制备2的酸而获得。
产率66％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.36(s宽，1H)，7.99(s，1H)，6.80-7.76(大量芳香氢，14H)，3.89(s，3H)，3.80(s，2H)，3.72(s，3H)，2.75(m，4H)，1.54(m，6H) HPLC100％ MSMH+ 656/658 阶段64-[N-(4-苯甲酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基苯甲酸盐酸(30) 该产物(31mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率37％ C34H32BrN3O5· 1HCl.1.5H2O的元素分析计算值C，57.84；H，5.14；N，5.95。
实测值C，58.04；H，5.13；N，5.55。
HPLC100％ MSMH+ 642/644 实施例315-溴-4-[N-氰基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基苯甲酸盐酸(31) 阶段1叔丁基N-(4-氰基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羧酸酯 在溶于2mL四氢呋喃的在实施例29阶段5获得的280mg产物中加入溶于四氢呋喃的3.3mL1M甲硼烷溶液(5当量)。整个反应体系回流3小时。将反应粗制物倒入1N盐酸溶液并用乙酸乙酯抽提数次。将水相用1N碳酸钠溶液碱化并用二氯甲烷抽提。收集不同有机相，并依次用水和饱和NaCl溶液洗涤，在减压条件下用硫酸镁干燥、过滤和浓缩。获得的残留物用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)得到82mg目的产物。
产率30％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.92(s宽，1H)，7.46(d，2H)，7.21(m，1H)，7.06(t，2H)，6.72(m，2H)，2.74(m，4H)，2.29(s，3H)，1.60(m，6H)，1.43(s，9H) 阶段2甲基5-溴-4-[N-(4-氰基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基-甲基]-2-甲氧基-苯甲酸酯 该产物(32mg)根据实施例31阶段8的方法，通过使用42mg用作底物的前一阶段获得的产物和用作共同底物的94mg制备2的酸而获得。
产率56％ 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.78(s，1H)，7.98(s，1H)，7.45(d，2H)，7.24(m，2H)，7.01(m，2H)，6.62(m，2H)，3.88(s，2H)，3.37(s，6H)，2.70(m，2H)，2.45(m，2H)，2.35(s，3H)，1.42(m，6H) HPLC94％ MSMH+ 591/593 阶段35-溴-4-[N-(4-氰基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(31) 盐酸化物形式的该产物(16.4mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的前一阶段获得的产物而获得。
产率49％ HPLC98％ MSMH+ 577/579 实施例324-[N-(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(32) 阶段1(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(1.35g)根据实施例11阶段4的方法，通过使用2.6g用作起始物的在实施例28阶段3获得的衍生物以及溶于150mL二噁烷的248g 4-乙酰基-苯基硼酸、307mg[1，1’-二(二苯基膦基)二茂络铁]-二氯钯(II)和4.58g氟化钯而获得。
产率47％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.98(d，2H)，7.65(d，2H)，7.51(d，2H)，7.03(m，3H)，6.76(d，2H)，6.29(s宽，1H)，2.75(m，4H)，2.63(s，3H)，2.17(s，3H)，1.58(m，6H) SMMH+ 385 阶段2[4′-(2-甲基-[l，3]二噻烷基-2-基)-二苯基-4-基]-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 在溶于14mL二氯甲烷的788mg在前一阶段获得的衍生物的溶液中依次加入用二乙醚混合的260μL丙二硫醇(1.25当量)和380μL三氟化硼。将整个反应体系在室温下搅拌2天，直到起始物消失。将反应介质倒入2N碳酸钠溶液，然后用二氯甲烷抽提数次。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在减压条件下用硫酸钠干燥、过滤和浓缩得到970mg目的产物。
产率定量 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.96(d，2H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.03(m，3H)，6.77(d，2H)，6.26(s宽，1H)，2.76(m，8H)，2.18(s，3H)，1.95(m，2H)，1.84(s，3H)，1.54(m，6H) 阶段3N-[4′-(2-甲基-[l，3]二噻烷基-2-基)-二苯基-4-基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼(w) 该产物(835mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用970mg用作起始物的前一衍生物和溶于6mL乙酸的1.11g亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于8mL醚的溶于醚的8.2mL1M氢化铝锂溶液(4当量)回流还原而获得。
产率83％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.92(d，2H)，7.57(d，2H)，7.46(d，2H)，7.19(d，1H)，7.05(t，2H)，6.90(d，2H)，2.70-2.95(m，8H)，2.12(s，3H)，1.96(m，2H)，1.82(s，3H)，1.65(m，6H) 阶段4甲基5-溴-2-甲氧基-4{N-[4′-(2-甲基-[l，3]二噻烷基-2-基)-二苯基-4-基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-苯甲酸酯 该产物(637mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于4mL二甲基甲酰胺的257mg EDCI和181mg HOBt存在条件下，通过使用600mg前一肼和406mg制备2的酸而获得。
产率67％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)9.87(s宽，1H)，7.96(m，3H)，7.50(m，5H)，7.20(d，1H)，7.03(m，2H)，6.65(d，2H)，3.88(s，3H)，3.70(2s，5H)，2.75(m，8H)，2.44(s，3H)，1.97(m，2H)，1.81(s，3H)，1.25-1.55(m，6H) MSMH+ 774/776 阶段5甲基4-[N-(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸酯 在溶于100μL四氢呋喃/水混合物(11)的30mg在前一阶段获得的衍生物的溶液中依次加入17mg氧化汞(II)(2当量)和用醚混合的10μL三氟化硼(2当量)。将整个反应体系在室温下搅拌1小时，直到起始物消失。将反应介质倒入2M碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯抽提数次。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在减压条件下用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。用硅胶色谱法(环已烷/乙酸乙酯70/30)分离得到19.5mg目的产物。
产率73％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)9.88(s宽，1H)，7.97(m，3H)，7.62(d，2H)，7.48(d，2H)，7.21(d，1H)，7.03(m，2H)，6.67(d，2H)，3.89(s，3H)，3.77(2s，5H)，2.80(m，2H)，2.62(s，3H)，2.42(m+s，5H)，1.30-1.50(m，6H) MSMH+ 684/686 阶段64-[N-(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸(32) 盐酸化物形式的该产物(115mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用用作底物的在前一阶段获得的产物而获得。
产率34％ 1H NMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)7.99(m，3H)，7.37-7.81(m，7H)，7.37(s，1H)，6.78(m，2H)，4.24(d，1H)，4.03(d，1H)，3.79(s，3H)，3.20-3.60(m，4H)，2.57(s，3H)，2.28(s，3H)，1.51-1.86(m，6H) HPLC96％ MSMH+ 670/672 实施例335-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-2-甲基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(33) 阶段1(4-溴-3-甲基-苯基)-(2-甲基-6-硝基-苯基)-胺 该产物(3.90g)根据实施例4阶段1的方法，在溶于70mL DMSO的3.22g叔-丁醇钾存在条件下，通过使用2.78g2-氟-3-甲基-硝基苯和5g4-溴-3-甲基-苯胺而获得。
产率68％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)8.15(s宽)，7.96(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(m，1H)，7.10(t，1H)，6.65(m，1H)，6.42(dd，1H)，2.33(s，3H)，2.10(s，3H) 阶段2N2-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-苯-l，2-二胺 该产物(3.2g)根据实施例1阶段2的方法，通过使用3.9g作为起始物的前一衍生物和溶于60mL乙醇的13.7g水合氯化锡而获得。
产率90％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.29(d，1H)，7.03(t，1H)，6.68(d，2H)，6.47(d，1H)，6.28(dd，1H)，4.94(s宽，1H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H) 阶段3(4-溴-3-甲基-苯基)-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-胺 该产物(3.21g)根据实施例4阶段3的方法，通过使用3.2g作为起始物的前一衍生物和溶于50mL甲苯的1.50mL二溴戊烷和4.30mL DIPEA而获得。
产率81％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.28(d，1H)，7.04(m，3H)，6.58(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.13(s宽，1H)，2.72(m，4H)，2.32(s，3H)，2.11(s，3H)，1.57(m，6H) 阶段4(4′-甲氧基-2-甲基-二苯基-4-基)-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基-胺 该产物(1.921g)根据实施例11阶段4的方法，在溶于60mL甲醇/甲苯混合物(11)的9mL 1M碳酸钠溶液存在条件下，通过使用3g作为起始物的前一衍生物和1.904g 4-甲氧基-苯基硼酸、392mg四钯、1.062g氯化锂而获得。
产率60％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)7.28(d，2H)，7.03(m，6H)，6.59(m，2H)，6.26(s宽，1H)，3.86(s，3H)，2.77(m，4H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.63(m，6H) 阶段5N-(4′-甲氧基-2-甲基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼(x) 该产物(385mg)根据实施例1阶段4的方法，通过使用490mg作为起始物的前一衍生物和溶于4mL乙酸的515mg亚硝酸钠生成亚硝酸中间体，该亚硝酸中间体用溶于4.5mL醚的溶于醚的4.8mL 1M氢化铝锂溶液(4当量)回流还原而获得。
产率80％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)6.907.27(大量芳香氢，10H)，6.78(s宽，1H)，6.57(d，1H)，3.83(s，3H)，2.92(m，4H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)，1.68(m，4H)，1.53(m，2H) 阶段6甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-2-甲基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸酯 该产物(450mg)根据实施例6阶段3的方法，在溶于3.8mL二甲基甲酰胺的200mg EDCI和144mg HOBt存在条件下，通过使用381mg前一肼和316mg制备2的酸而获得。
产率69％ 1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)10.06et9.84(2s宽，1H)，8.01(s，1H)，7.20(m，4H)，6.89-7.02(m，5H)，6.50(s，1H)，6.38(d，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.76(m，2H)，3.72(s，3H)，2.80(m，2H)，2.45(m，5H)，2.18(s，3H)，1.30-1.58(m，6H) 阶段75-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-2-甲基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸(33) 盐酸化物形式的该产物(264mg)根据实施例2阶段6的方法，通过使用作为底物的在前一阶段获得的产物而获得。
产率67％ 1H NMR(DMSO，200MHz)δ(ppm)11.79(s宽，1H)，11.44(s宽，1H)，7.96(d，1H)，7.81(s，1H)，7.70(m，2H)，7.34(s，1H)，7.23(d，2H)，6.99(d，1H)，6.75(d，2H)，6.44(s，1H)，6.42(d，1H)，4.10(m，2H)，3.78(s，6H)，3.40(m，4H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53-1.86(m，6H) HPLC98，5％ MSMH+ 672/674 生物活性结果 可通过不同的体外和细胞试验(见如Chiangetal.(1992)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，895799-5803或进一步的如White et al.(2003)，Journal of BiologicalChemistry，27826765-26772)来评价分子抗乳头瘤病毒的活性。
实施例34在细胞试验中进行的本发明化合物对HPV病毒DNA复制作用的药理学研究 这些试验测定了病毒基因组DNA在人类细胞中的复制。这些试验以含有病毒复制起始区(ori)的报告载体和编码HPV的E1和E2蛋白质的表达载体的共转染为基础。通过这些试验，可能跟踪复制HPV基因组所必需的E1和E2的整个生物学功能。
构建含有HPV11/HPV6病毒复制起始区(也称为LCR，其带有HPV的E1和E2蛋白质的结合位点)和在SV40启动子转录调控下的编码萤火虫荧光素酶基因的报道分子‘复制子’载体。证实了HPV复制起始区的存在在病毒E1或E2蛋白质存在或缺如时对荧光素酶基因的表达均无任何转录上的影响。该复制子载体和表达HPV E1和E2蛋白质的载体的共转染导致取决于E1和E2的存在和报道分子载体数目表达增加的荧光素酶活性增强。这归因于使含有病毒复制起始区的该复制子载体在哺乳细胞中复制的病毒E1和E2蛋白质的活性。
通过在源于肾脏上皮细胞或宫颈癌细胞的人类细胞系中共转染复制子-报道分子载体和成对HPV11/HPV6 E1和E2表达载体，在细胞试验中评价了化合物对依赖于HPV11/HPV6的E1和E2的病毒复制的抑制活性。在转染后，将各种剂量的化合物在细胞培养基中孵育2-6天，通过发光计测定荧光素酶活性以评价化合物对HPV基因组复制的IC50。
实施例中显示的所有化合物在细胞中抑制了依赖于HPV11/HPV6的E1和E2的复制，其IC50均低于20μM。优选的化合物是那些IC50低于750nM的化合物。
补充细胞试验可表明，上述实施例中的化合物抑制HPV11和HPV6E1/E2的相互作用。
权利要求
1、具有通式(I)的化合物
及其立体异构体，
其中
G1代表键或包含1-4碳原子的、任选地由一或二个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的支链或直链烃链，
G2代表
基团，其中
·R代表氢原子、烷基、卤代烷基或前体药物基团，如氨基甲酸酯、乙酰基、二烷氨甲基或-CH2-O-CO-Alk，
·G代表键或包含1-4个碳原子的、任选地由一或二个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链，
·W代表氧、硫原子或NH，
R1和R2相同或者不同，每个代表选自氢原子、卤素原子、羟基、硫、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、环烷基、烷基、或卤代烷基的基团，
R3代表酸性基团或具有酸性官能的前体药物基团，如酯，或其它具有酸性官能的生物电子等排体，如四唑、膦酸酯、磷酰胺、磺酸酯或氨苯磺胺，
A代表芳香基、环烷基、环烯基或杂环，每个均任选地被取代，和
B代表芳香基或六元杂环，每个均任选地被取代，
及其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于A由一或二个相同或不同的基团取代，该基团选自
·氢原子、卤素原子，
·烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、羟基、硫，氰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基，
·-SOnR′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CONR′R＂、-NR′COR＂或-NR’SO2R＂基团，其中R′和R＂每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，
·烷基或卤代烷基，烷基任选地由氰基、氨基、单烷氨基、二烷氨基或酰胺基取代，
·芳香基、芳香烷基、-X-芳香基、-X-芳香烷基或-Alk-X-芳香基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每个均在其芳香基部分由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自
√氢原子或卤素原子，
√烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫，烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基，
√-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，
·杂环、-Alk-杂环、-X-杂环、-X-Alk-杂环或-Alk-X-杂环基团，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每个任选地在其杂环部分由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自
√氢原子或卤素原子，
√烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫，烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基，或
√-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或NR’SO2R”基，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，
·环烷基，-Alk-环烷基、环烯基、-Alk-环烯基、-X-环烷基、-X-Alk-环烷基、-X-环烯基、-X-Alk-环烯基、-Alk-X-环烷基、-Alk-X-环烯基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每个任选地在其环状部分由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自
√氢原子或卤素原子，
√烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫，烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺或氧代，或
√-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或NR’SO2R”基，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，
且G1、G2、R1、R2、R3和B如权利要求1所定义。
3、根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于B是在其临位上由R4基取代和任选地由R5基取代的芳香基或六元杂环，其中
·R4代表
√烷基、-NHAlk、-NAlkAlk’、-NH环烷基或-NAlk环烷基，Alk和Alk’相同或不同，
√环烷基、环烯基、N-环烷基或N-环烯基，每个任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺、氧代或-X-芳香基，并且其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，或
√芳香基，其任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷基酰胺或-X-芳香基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，
·R5代表
√氢原子或卤素原子，
√羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、-NH酰基、氰基、酰基、酸、酯、酰胺、单烷基酰胺或二烷基酰胺基，
√烷基或卤代烷基，烷基可由氰基、羟基、烷氧基、酸或酯基团取代，
√-SOnAlk、-SOnNH2、-SOnNHAlk或-SOnNAlkAlk’基团，其中n的值是1或2并且Alk和Alk’相同或不同，或，
√哌啶、氧代哌啶、吗啉基或哌嗪基，其任选地由烷基或酰基取代，且G1、G2、R1、R2、R3和A如权利要求1或2所定义。
4、根据权利要求1至3中任意所述的化合物，其特征在于
G1代表键或包含1-4碳原子的、任选地由一或二个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链，
G2代表
基团，其中
·R代表氢原子、烷基、卤代烷基或前体药物基团，如氨基甲酸酯、乙酰基、二烷氨甲基或-CH2-O-CO-Alk，
·G代表键或包含1-4碳原子的、任选地由一或二个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链，和
·W代表氧、硫原子或NH，
R1和R2相同或不同，每个均代表选自下列基团的基团氢原子、卤素原子、羟基、硫、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、环烷基、烷基或卤代烷基，
R3代表酸性基团或具有酸性官能的前体药物基团，如酯，或其它具有酸性官能的生物电子等排体，如四唑、膦酸酯、磷酰胺、磺酸酯或氨苯磺胺，
A代表芳香基或杂环，每个均任选地由一或二个相同或不同的取代基取代，该取代基选自
·氢原子、卤素原子，
·烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、羟基、硫、氰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基，
·-SOnR’、-COR’-、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，
·烷基或卤代烷基，该烷基任选地由氰基、氨基、单烷氨基、二烷氨基或酰胺基取代，
·芳香基、芳香烷基、-X-芳香基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-基团，每个均在其芳香基部分由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自
√氢原子或卤素原子，
√烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基，或
√-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基和卤代烷基，并且n的值是1或2，
·杂环、-X-杂环基团，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，每个均任选地在其杂环部分由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自
√氢原子或卤素原子，
√烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基，或
√-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基和卤代烷基，并且n的值是1或2，或
·环烷基、环烯基、-X-环烷基、-X-环烯基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-基团，每个均任选地在其环状部分由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自
√氢原子或卤素原子，
√烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硫、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺，或氧代基，或
√-SOnR’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CONR’R”、-NR’COR”或-NR’SO2R”基，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，和
B代表苯基或吡啶基
-在其临位上由如哌啶的N-环烷基或由环己基取代，每个均任选地由一或两个相同或不同取代基取代，该取代基选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-X-芳香基，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-，和/或
-任选地由卤素原子或由烷基或卤代烷基取代。
5、根据权利要求1至4任意所述的化合物，其特征在于
G1代表键或包含1-4碳原子的、任选地由一或二个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链，
优选地，键或包含1或2个碳原子的烃链，
G2代表
基团，
其中n是1至4的整数，并且m是1至2的整数，优选n的值是1或2，
R1代表烷氧基，如甲氧基，优选位于相对于R3的临位，
R2代表氢或卤素原子，如氯或溴或烷基，如甲基，优选位于相对于R3的间位，
R3代表酸或酯基团，
A代表芳香基，如苯基，优选在下列位置由下列基团取代
-其间位或对位上
·卤素原子或烷基、卤代烷基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺烷基或-XR基团，其中X代表-O-、-NH-、-N(Alk)-、-N(COCH3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-或-CONH-基团，R代表芳香基烷基、环烷基或芳香基，每个均任选地由一或两个相同或不同的基团取代，该取代基选自卤素原子、烷氧基、烷基、卤代烷基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基，或-SOnR′、-OCOR′、-NR’COR”或-NR’SO2”基团，其中R′和R＂每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，
·环烷基、芳香基、芳香基烷基或优选N-环烷基的杂环，每个均任选地由一或两个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子、烷氧基、烷基、卤代烷基、氰基、酰基、氨基、单烷氨基或二烷氨基、酸、酯、酰胺、单-或二烷酰胺基，或-SOnR′、-OCOR′、-NR’COR”或-NR’SO2R”基团，其中R’和R”每个彼此独立地代表氢原子、烷基、卤代烷基，并且n的值是1或2，
-和/或在其临位或间位由烷基取代，和
B代表芳香基，优选苯基，
·在其临位上由杂环，优选N-环烷基，如哌啶基取代，和/或
·在其临位’由烷基，如甲基取代。
6、根据权利要求1至5任意所述的化合物，其特征在于
G1代表键或包含1-4碳原子的、任选地由一或二个烷基，优选相同的烷基取代的饱和或不饱和的直链或支链烃链，
优选地，键或包含1或2碳原子的烃链，
G2代表
基团，
其中n是1至4的整数，m是1或2的整数，优选n的值是1或2，
R1代表烷氧基，如甲氧基，优选位于相对于R3的临位，
R2代表氢或卤素原子，如氯或溴或烷基，如甲基，优选位于相对于R3的间位，
R3代表酸或酯基团，
A代表芳香基，如苯基，优选在下述位置由下列取代基取代
-其间位或对位
·卤素原子或氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺烷基或-XR基团，其中X代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、或-CO-，并且R代表芳香基烷基、环烷基或芳香基，每个均任选地由一或两个相同或不同的基团，如卤素原子、烷氧基或酰基取代，或者
·环烷基、芳香基或芳香基烷基，每个均任选地由一或两个相同或不同的取代基，如酰基或烷氧基取代，和
-和/或在其临位或间位上由烷基取代，和
B代表芳香基，优选苯基，
·在其临位由优选N-环烷基，如哌啶基的杂环取代，和/或
·在其临位’由烷基，如甲基取代。
6、根据权利要求1至6任意所述的化合物，选自下列基团
1)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
2)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(2-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
3)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
4)4-[N-(4-苯甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
5)5-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
6)5-溴-2-甲氧基-4-{N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-苯甲酸盐酸
7)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸盐酸
7a)甲基5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基-甲基]-苯甲酸酯
8)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
9)5-溴-4-[N-(4-环己基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
10)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼基-羰基甲基]-苯甲酸盐酸
11)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
12)5-溴-4-[N-(4-环己氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
13)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
14)5-溴-4-{N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
15)4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
16)5-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
16a)甲基5-溴-4-{N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基-甲基}-2-甲氧基-苯甲酸酯
17)4-[N-(4-苯甲基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-
肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
18)4-[N-(4-溴-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-
肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
19)4-[N-(3′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
20)4-[N-(4′-乙酰-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
21)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(3-苯氧基)-苯基]-N-(2-
哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
22)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4-苯磺酰基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸
23)4-[N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
24)4-[N-(4-苯亚磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
25)2-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基]-乙烯}-苯甲酸盐酸
26)5-溴-2-甲氧基-4-{(E)-2-[N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基]-乙烯}-苯甲酸盐酸
27)4-[N-(4-苯甲基-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
28)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基-羰基-甲基]-苯甲酸盐酸
29)4-[N-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
30)4-[N-(4-苯甲酰)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
31)5-溴-4-[N-(4-氰基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
32)4-[N-(4′-乙酰基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲氧基-苯甲酸盐酸
33)5-溴-2-甲氧基-4-[N-(4′-甲氧基-2-甲基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼基羰基甲基]-苯甲酸盐酸。
8、一种用于合成权利要求7所述的化合物的中间体，选自下列基团
a)N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
b)N-(2-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-肼
c)N-(3-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
d)N-(4-苯甲氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
e)N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
f)N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
g)N-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼
h)N-(4-甲氧基-苯甲基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
i)N-(4-环己基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
j)N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-N-(4-三氟-甲氧基-苯基)-肼
k)N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
l)N-(4-环己氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
m)N-(4-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
n)N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
o)N-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼
p)N-(4-苯甲基-苯基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
q)N-(4-溴-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
r)N-(3-苯氧基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
s)N-(4-苯磺酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
t)N-(4-苯甲基-苯基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼
u)N-(4′-甲氧基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼
v)N-(4-苯甲酰基-苯基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-肼
w)N-[4′-(2-甲基-[1，3]二噻烷基-2-基)-二苯基-4-基]-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)-肼
x)N-(4′-甲氧基-2-甲基-二苯基-4-基)-N-(2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基)肼。
9、一种制备权利要求1至7任意所述的具有通式(I)化合物的方法，其中
G2代表如权利要求1所定义的
基团，
其特征在于进行下列步骤
1)具有通式(II)的化合物的肼的官能团
其中A、B和G1如权利要求1所定义，
与具有通式(III)化合物的酸性官能团反应
其中R1、R2和G如之前所定义，并且P代表酸性官能团的保护基，
以获得具有通式(IV)的化合物
2)具有通式(IV)的化合物的-CO2P基团通过水解脱保护以获得具有通式(I)的化合物
其中W代表氧原子，并且R3如之前所定义，
3)如必要，在步骤2)中获得的具有通式(I)的化合物或在步骤1)中获得的具有通式(IV)的化合物与Lawesson试剂反应，以获得具有通式(I)的化合物，其中W代表硫原子。
10、一种制备权利要求1至7任意所述的具有通式(I)的化合物的方法，其中
G2代表如权利要求1所定义的
基团，
其特征在于进行下列步骤
1)在酸性介质中，具有通式(V)的化合物
其中R1、R2和G如权利要求1所定义，并且P代表酸性官能团的保护基，如直链或支链(C1-C4)烷基，
与具有通式(XXIV)的化合物反应
其中A、B和G1如权利要求1所定义，
以获得具有通式(IV)的化合物
2)具有通式(IV)的化合物的-CO2P基团通过水解脱保护以获得具有通式(I)的化合物
其中W代表氧原子，并且R3如之前所定义。
11、一种包含至少一种权利要求1至7任意所述的具有通式(I)的化合物连同药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
12、一种根据权利要求1至7任意所述的具有通式(I)的化合物用作药物的用途。
13、一种权利要求1至7任意所述的具有通式(I)的化合物用于制备治疗或预防乳头瘤病毒感染的药物的用途。
14、根据权利要求13所述的用途，其用于治疗或预防与乳头瘤病毒感染相关的损害或疾病。
15、根据权利要求13或14所述的用途，其用于治疗或预防肛门-生殖器疣如尖锐湿疣和扁平湿疣，喉、结膜或口腔乳头状瘤或其他上皮病变如复发性呼吸道乳头状瘤病和低等级和高等级上皮内肿瘤、鲍温样丘疹病、疣(寻常疣、跖疣、深部掌跖疣疣、表面疣和扁平疣等)、疣状表皮发育不良和癌，特别是肛门-生殖器癌以及所有与乳头瘤病毒相关的损害。
全文摘要
具有通式(I)的HPV抑制剂和药学上可接受的盐，其中G1代表可被一或两个烷基取代的烃键(hydrocarbonated bond)或链，G2代表一个基团(见通式Ia+Ib)或R代表氢、烷基、卤代烷基或前体药物基团，如氨基甲酸酯、乙酰基或二烷氨基甲基，G代表可能被一或两个烷基取代的键或烃链，W代表氧或硫，R1和R2各自代表选自氢、卤素、羟基、硫、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、环烷基、烷基或卤代烷基的基团，R3代表酸或具有酸性官能的前体药物基团或具有酸性官能的生物电子等排体，A代表每个均可被取代的芳香基、环烷基、环烯基或杂环，并且B代表每个均可被取代的芳香基或六元杂环。
文档编号C07D295/12GK101466693SQ200780021861
公开日2009年6月24日 申请日期2007年5月18日 优先权日2006年5月19日
发明者M·布卢门菲尔德, D·孔佩尔, J-M·戈捷 申请人:阿纳孔达药业公司