使用经口因子xa抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物和方法
【专利说明】使用经口因子XA抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物 和方法
[0001] 本申请是申请日为2007年11月15日、申请号为200780050362. X、发明名称为"使 用经口因子XA抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物和方法"的发明专利申请的分案申 请。
[0002] 优先权的主张
[0003] 本申请案根据35 U. S. C. § 119(e)主张2006年12月8日申请的临时专利申请 案第60/873, 792号和2007年7月2日申请的60/947,629的权益，这些申请案都是以引用 的方式全部并入本文中。
技术领域
[0004] 本发明针对使用特定剂量的因子Xa抑制剂来抑制凝血的方法。本发明还针对测 量血液中的凝血酶产生从而评估测试化合物的抗血栓形成活性的检定。
【背景技术】
[0005] 止血即对出血加以控制，其通过手术方式或通过血管收缩和凝血的生理学特性进 行。尽管恢复止血和血栓形成疾病中都涉及血小板和血液凝固，但凝血级联的某些组分主 要负责扩增和加速血小板聚集和纤维蛋白沉积中所涉及的过程，所述血小板聚集和纤维蛋 白沉积是血栓形成和止血中的主要事件。
[0006] 凝块形成涉及将血纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白在损伤后聚合成网 络来恢复止血。在血栓形成疾病中类似过程导致血管堵塞。血纤维蛋白原转化为纤维蛋 白由凝血酶催化，其中纤维蛋白是凝血级联中一系列反应的最终产物。凝血酶也在血小板 活化中的起关键作用，从而在动脉和静脉血流的情况下促成血栓形成。因此，假设有效调 节凝血酶可产生对血栓形成的有效调节。目前使用的数种抗凝剂会直接或间接影响凝血 酶（即，普通肝素、低分子量肝素、肝素样化合物、五糖和华法林（warfarin))。对凝血酶活 性的直接或间接抑制也是临床研发中多种抗凝剂的焦点（由艾瑞克森（Eriksson)和奎伦 (Quinlan),药物学（Drugs) 11:1411-1429, 2006 评论）。
[0007] 凝血酶原是凝血酶的前驱体，其经因子Xa (fXa)转化成活性酶。组织因子/因子 Vila介导的因子Xa产生的局部活化由因子IXa/因子VIIla复合物扩增，且使得凝血酶原 酶在经活化血小板上装配。因子Xa作为凝血酶原酶复合物的一部分，是负责在血管结构中 持续形成凝血酶的唯一酶。因子Xa是丝氨酸蛋白酶，是其前驱体因子X的经活化形式，且 为钙离子结合、含T羧基谷氨酸（GLA)、维生素K依赖性和凝血因子的一员。和对包括血纤 维蛋白原和PAR受体（蛋白酶活化受体，考芙林（Coughlin),血栓止血期刊（J. Thrombosis Haemostasis) 3:1800-1814, 2005)的多种蛋白质底物起作用的凝血酶不同，因子Xa似乎具 有单一生理底物，即凝血酶原。因为一分子因子Xa可能能够产生超过1000个分子的凝血 酶（曼恩（Mann)等人，血检止血期刊（J. Thrombosis. Haemostasis) 1:1504-1514, 2003)，所 以直接抑制因子Xa作为间接抑制凝血酶形成的方式可能是有效抗凝策略。此断言是基于 凝血酶原酶在凝血酶合成中的关键作用和抑制凝血酶原酶将对整体血小板聚集和凝结路 径具有显著作用的事实。
[0008] 诸如因子Vila、因子IXa或因子Xa的经活化蛋白酶对其自身具有低蛋白水解活 性。然而，其经装配成辅因子依赖性、膜结合复合物显著增强其催化效率。此作用对因子Xa 最显著，其中所述功效增强IO 5倍（曼恩（Mann等人），血液学（Blood) 76 (1) : 1-16, 1990)。 由于血液中存在较高浓度的酶原（I. 4 y M凝血酶原相比于150nM因子Xa)和活化动力学， 因此实现抗凝作用所需抑制的因子Xa的量少于凝血酶的量。在预防深静脉血栓形成的临 床试验中还发现因子Xa相较于凝血酶而言作为治疗目标的优势的假设的间接证据。磺达 肝素（Fondaparinux)是抗凝血酶III依赖性因子Xa抑制剂，已在4例矫形手术试验中证 实其胜过依诺肝素（enoxaparin)(-种抑制凝血酶和因子Xa的低分子量肝素）（图尔佩 (Turpie)等人，内科档案（Archives Internal Medicine) 162 (16) :1833-1840, 2002)。因 此，已表明选择性抑制因子Xa的化合物可以用作活体外诊断剂或用于在某些血栓形成病 症中治疗性投药，例如参看WO 94/13693。
【发明内容】
[0009] 对凝血酶原酶活性相对抗血栓形成功效水平的改变程度的比较模拟已使得发现 因子Xa抑制剂在人类中的治疗活性。本发明针对使用凝血抑制量的因子Xa抑制剂在人类 患者中抑制凝血的方法。具体来说，可经口使用的因子Xa的直接抑制剂在以患者总体重计 介于每公斤体重约〇. 01与约2. 0毫克之间的总计每日量（"mg/kg"）向患者投与时，会有 效抑制人类患者中的凝血。预期此剂量将对特异性抑制因子Xa的任何化合物都有效，且对 下文所述的式I、II、III、IV或V的因子Xa抑制剂尤其有效。
[0010] 本发明还针对评估患者的凝血状态的方法。预期除因子Xa抑制剂之外，还可使用 评估凝血状态的此方法测试多种不同类别的抗凝剂。
[0011] 在本发明的一方面，所述方法包含向患者投与凝血抑制量的式I化合物：
[0012] A-Q-D-E-G-J-X
[0013] I，
[0014] 其中：
[0015] A选自：
[0016] (a) C1-C6 烷基；
[0017] (b)C3-Cf^烷基；
[0018] (c) -N (R1，R2)、N (R1，R2) -C ( = NR3) -、N (R1，R2) -C ( = NR3) -N (R4) -、R1-C ( = NR3)-、 R1-C ( = NR3)-N (R4)-；
[0019] (d)独立地经0-2个R取代基取代的苯基；
[0020] (e)独立地经0-2个R取代基取代的萘基；和
[0021] 具有5-10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中环系统的1-4个环原子选自 N、0和S，且其中环系统可经0-2个R取代基取代；
[0022] R 选自：
[0023]H、卤基、-CN、-CO2R1'-C( = 0)-NO?1，R2)、-(CH2)n-CO2R1'-(CH 2)n-C( = 0)-N = NR3)-R\-(CH2) n-C(= NR3)-N(R1，R2)、- (CH丄-N(R4)-C( =NR3)-N(R1，R2)、侧接于含有 1-4 个选自N、O和S的杂原 子的3至6元杂环的-(CH2) ^NR1基团、-Ci4烷基、-C2 6烯基、-C2 6炔基、-C3 8环烷基、-C。4 亚烷基-C3 8环烷基、-CF3、-0R2和含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂环系统，其 中杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1-C4烷基、-Ci4烷基-CN、-C2 6烯 基、-C2 6炔基、-C3s环烷基、-C。4亚烷基-C3s环烷基和-NO2组成的群组的成员置换；
[0024] m是0-2的整数；
[0025] R1、R2、R3和R 4独立地选自由以下组成的群组：
[0026] H、-OR5、-N(-R5, -R6)、-C1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烧 基-C3 8环烷基、-Cid4烷基苯基和-C。4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4 个氢原子可独立地经选自由卤基、-C 1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷 基-C3 8环烷基、-CN和-NO 2组成的群组的成员置换；或R 1和R2,或R2和R3-起可形成3-8 元环烷基或杂环系统，其中杂环系统可具有3至10个环原子，其中在环系统中具有1至2个 环且含有1-4个选自N、0和S的杂原子，其中杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自 由齒基、C 1-C4;^!基、_CN、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 8环烷基和-NO 2 组成的群组的成员置换；
[0027] R5和R6独立地选自由以下组成的群组：
[0028] K1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 8环烷基、-C。4烧 基苯基和-C。4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可独立地经选自 卤基、-C 1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 8环烷基、-CN和-NO 2 组成的群组的成员置换；或R5和R6-起可形成3-8元环烷基或杂环系统，其中所述杂环系 统可具有3至10个环原子，其中在环系统中具有1至2个环且含有1-4个选自N、0和S的 杂原子，其中杂环系统上的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C 1-C4烷基、-CN、-C 2 6烯 基、-C2 6炔基、-C 3 s环烷基、-C。4亚烷基-C 3 s环烷基和-NO 2组成的群组的成员置换；
[0029] Q是选自由以下组成的群组的成员：
[0030] 直接键结、-CH2-、-C( = 0)-、-0-、-N(R7)-、-N(R7)CH2-、-CH 2N(R7)-、-C(= NR7)_、 _C ( = 0) _N (R7)_、_N (R7) _C ( = 0)_、_S_、_S0_、 _S02_、_S02_N (R7)_ 和-N (R7) _S02_ ;
[0031] R7选自：
[0032] K1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 8环烷基、-C。4亚 烷基苯基和-C。4亚烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可独立地经 选自由卤基、-C 1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 8环烷基、-CN 和-NO2组成的群组的成员置换；
[0033] D是直接键结或选自由以下组成的群组的成员：
[0034] (a)独立地经0-2个Rla取代基取代的苯基；
[0035] (b)独立地经0-2个Rla取代基取代的萘基；和
[0036] (c)具有5-10个环原子的单环或稠合双环杂环系统，其中环系统的1-4个环原子 选自N、0和S，且其中环系统可经0-2个R la取代基取代；
[0037] Rla选自：
[0038] 齒基、-C1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 8环烧 基、-CN、-N02、- (CH2) nNR2aR3a、- (CH2) nC02R2a、- (CH2) nC0NR2aR3a、-SO2NR2aR' -SO2R' -CF3、-OR2a 和含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-6元芳香族杂环系统，其中所述芳香族杂环系统上 的1-4个氢原子可独立地经选自由卤基、-C1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4 亚烷基-C3 8环烷基、-CN和-NO 2组成的群组的成员置换；
[0039] R2IP R 33独立地选自由以下组成的群组：
[0040] K1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 8环烷基、-C。4亚 烷基-苯基和-C。4亚烷基-萘基，其中所述苯基和所述萘基部分的环原子上的1-4个氢原 子可独立地经选自由卤基、-C 1 4烷基、-C 2 6烯基、-C 2 6炔基、-C 3 8环烷基、-C。4亚烷基-C 3 s 环烷基、-CN和-NO2组成的群组的成员置换；
[0041] n是0-2的整数；
[0042] E是直接键结或选自由以下组成的群组的成员：
[0043] -C1 2亚烷基-0-、-S-、-S0 -、-S0 2-、-C。丨亚烷基-C ( = 0)、-C。丨亚烷基-C (= 0) -N (-R8) -C。冗烷基-、-C。冗烷基-N (-R 8) -C ( = 0) -C。冗烷基-、-N (-R 8) -C (= 0) -N (-R8)-和-C。i亚烷基-N (-R 8)-;
[0044] R8是选自由以下组成的群组的成员：
[0045] H 4烷基「C。4亚烷基芳基；-C。 4亚烷基-杂芳基「C i 4亚烷基-C(= 0) -OH、-C1 4亚烷基-C ( = 0) -O-C 丨 4烷基和-C 丨 4亚烷基-C ( = 0) -N (-R2b，-R3b);
[0046] 俨和R %各自是独立地选自由以下组成的群组的成员：
[0047] H、-C1 4烷基、-C。4亚烷基-芳基；-C。4亚烷基-杂环基，且R %和R 3b连同其所连 接的N原子一起可形成含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-8元杂环，其中所述杂环可 经0-2个俨基团取代；
[0048] Rle是选自由以下组成的群组的成员：
[0049] 卤基；-C1 4烷基；-CN ;-N0 2;-C ( = 0) -N (-R 2c，-R3c) ;-C ( = 0) -OR2c;- (CH 2) q-N (-R2 c，-R3c) ;-SO2-N (-R2c, -R3c) ;-SO2R2c;-CF 3;和-(CH 2) q-0R2c;
[0050] 俨和R &各自独立地是选自由以下组成的群组的成员：
[0051] H ^C1 4烷基；和-C i 4亚烷基-芳基；
[0052] q是0-2的整数；
[0053] G是选自由以下组成的群组的成员：
[0054] (a) C2烯基或C3 s环烯基，其中烯基和环烯基连接点是烯基碳原子且其中-C 2烯基 或-C3 8环烯基经0-4个R ld基团取代；
[0055] (b)苯基，其中亚苯基的环碳原子经0-4个Rld基团取代；
[0056] (c)含有1-4个选自N、0和S的杂原子的3-8元杂环系统，其中所述杂环的0-2个 环原子可经0-4个R ld基团取代；和
[0057] (d) 8-10元稠合杂环双环系统，其含有1-4个选自N、0和S的杂原子，其中所述稠 合双环系统的0-2个环原子可经0-4个R ld基团取代；
[0058] Rld是选自由以下组成的群组的成员：
[0059] H、卤基；C16烷基、芳基、-CN ;-N02;-(CH2)。6-NR2dR3d;-S02NR 2dR3d;-S02R2d;-CF3;-(CH 2 )0 6-0R2d;-0- (CH2)丄60R2d;-0- (CH2)丄6-C ( = 0) -0-R2d;-0- (CH2)丄6-C ( = 0) -N (R2d，R3d) ;-N (R5a) -(CH2)! 6-0R2d;-N (R5a) - (CH2)! 6-N (R2d，R3d) ;-C ( = 0) -N (R2d，R3d) ;-N (R5a) - (CH2)! 6-C ( = 0) -N (R2d，R3d) ;-N (- (CH2)! 6-0R2d) 2;-N(R5a) - (CH2)! 6-0R2d;-N(R5a) -C ( = 0) -R2d;-N (R5a) -SO2-R2d;-( CH2)。6-C ( = 0) -O-R2d;- (CH 2)。6-C ( = 0) -N (R2d，R3d) (CH2)。6-C ( = NR2d) -N (R3d，R4d) (CH2 )。6-N(R5a) C ( = NR2d) -N(R3d，R4d);含有 1-4 个选自 N、0 和 S 的杂原子的-(CH2)。6-N(R3d) C56 元杂环和含有1-4个选自N、0和S的杂原子的-(CH2)。6-5-6元杂环；
[0060] R5a、R2d、1^和R &各自独立地是选自由以下组成的群组的成员：
[0061] H A 6烷基；C16烷基芳基；-CN5-NO2;碳环芳基；-CN ;-勵2;或R %和R ^连同其所 独立连接的N原子一起形成5-7元杂环；或R3$P R &连同其所连接的N原子一起形成含有 1-4个选自N、0和S的杂原子的5-8元杂环；
[0062] J是直接键结或选自由以下组成的群组的成员：
[0063] -N (-R9)-C ( = 0)-；-C( = 0)-N (-R9)-；-0-；-S-；-SO-；-SO2-；-CH2-；-N (-R9)-； 和-N (-R9)-SO2-;
[0064] R9是选自由以下组成的群组的成员：
[0065] H 4烷基；-C。4烷基-碳环芳基；含有1-4个选自N、0和S的杂原子 的-(CH 2)。4_5_6 兀杂环；-(CH2)丨 6_C ( = 0) -O-C1 4-烷基；和-(CH2)丨 6_C ( = 0) -N (R6a, R6b);
[0066] R6IP R &各自是独立地选自由以下组成的群组的成员：
[0067] H 和-C1 6烷基；
[0068] X是选自由以下组成的群组的成员：
[0069] (a)经0-3个俨基团取代的苯基；
[0070] (b)经0-3个Rle基团取代的萘基；和
[0071] (c) 6元芳香族杂环系统，其含有1-3个N原子且具有0-3个经0-3个Rle基团取 代的环原子；和
[0072] (d)含有1-4个选自N、0和S的杂原子的8-10元稠合芳香族杂环双环系统，且所 述稠合杂环双环系统的0-3个环原子经0-3个R 1