一种利伐沙班的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班，英文名Rivarox油an, CAS号；366789-02-8。利伐沙班片由拜耳医药公 司于2011年7月在美国推出上市，是一种高选择性的可W直接口服的Xa因子抑制剂，通过 抑制凝血因子Xa中断凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶的产生和血栓形 成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子II )，也并未证明其对于血小板有影响。
[0003] 利伐沙班主要用于择期髓关节或膝关节置换手术成年患者，W预防静脉血栓栓塞 (VTE)。静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成值VT)和肺栓塞（P巧，是人类主要的死亡原因 之一。深静脉血栓是骨科大手术后常见的并发症，其主要危害可使患肢肿胀，影响活动，严 重时可致残；更重要的是90%的肺栓塞源于DVT栓子脱落，严重时可致命。对于全髓关节 置换，置换后极易发生DVT。随着全髓关节置换技术在国内的普及，置换后DVT问题日益突 出。
[0004] 现有的利伐沙班制备方法中，有将4- (4- (5-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基） 苯基）吗晰基-3-丽与2-氯-甲醜-5-氯喔吩进行取代反应得到利伐沙班的，如中国专利 00818966. 8,反应中用到甲胺，甲胺具有毒性，与空气混合能形成爆炸性混合物，不利于安 全生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种利伐沙班的合成方法，提高反 应收率，降低成本，并兼顾生产安全。
[0006] 本发明的技术方案是：
[0007] -种利伐沙班的合成方法，化学反应式如下：
[0008]
123 将4-(4-巧-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基）苯基）吗晰基-3-丽与丙丽混 合，在揽拌下加入碳酸钢溶液，然后冷却至5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯的甲苯溶 液，滴加完毕，加入丙丽，于室温揽拌，再于40~6(TC揽拌至反应完全，冷却至15C W下，揽 拌，过滤，滤饼洗涂后，抽干，干燥，得利伐沙班。 2 上述合成方法中，揽拌反应的温度优选为50~55 °C。 3 上述合成方法中，在40~6(TC揽拌反应之前，反应混合物先在室温下揽拌1小时 W上；冷却至15°C W下后，再揽拌I小时W上，然后过滤。
[0012] 上述合成方法中，滤饼先后用水和丙丽洗涂。
[0013] 上述合成方法优选的，将4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基）苯基）吗 晰基-3-丽和丙丽于20~25°C混合均匀；揽拌下加入质量百分比浓度为5~10%的碳酸 钢溶液；冷却至5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯的甲苯溶液，滴加完毕，加入丙丽， 室温下揽拌；于50~55C揽拌至反应完全，冷却至15C W下，揽拌，过滤，滤饼依次用水洗、 丙丽洗涂，抽干，干燥，得利伐沙班。
[0014] 本发明的优点是；反应条件温和，反应所需试剂价廉易得，对操作人员和环境无 害，反应收率高。
[0015] 现有技术中，中国专利00818966. 8实施例44合成利伐沙班，反应条件是溶剂采用 己醇，碱采用有机胺，即甲胺。而本发明利伐他班的合成方法中，反应条件是：溶剂采用丙 丽，碱采用无机碱碳酸钢。
[0016] 相比较，本发明采用的有机溶剂丙丽更有利于反应的充分进行，并且更有利于进 行过滤操作。
[0017] 甲胺价格较高，造成生产成本高，甲胺与空气混合能形成爆炸性混合物，储存要求 高，甲胺有低毒，后续需要完全除去，不能有残留，对工艺要求较高。而本发明的碳酸钢价格 较低，降低生产成本，储存使用安全，无毒。
[0018] 综上，本发明优于现有技术。
【具体实施方式】
[0019] W下通过实施例对本发明作进一步说明，但送并非是对本发明的限制，本领域技 术人员根据本发明的基本思想，可W做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本 思想，均在本发明的范围之内。
[0020] 实施例1 :
[0021] 将4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基）苯基）吗晰基-3-丽1.5kg投 入5化反应瓶中，加入IOkg丙丽，于20~25°C揽拌lOmin，揽拌下加入碳酸钢溶液（Ikg碳 酸钢溶解于IOkg水里），加毕后，冷却至5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯的甲苯溶 液，其中含5-氯-喔吩-2-甲醜氯化g，滴加完毕，加入4kg丙丽，加毕后于室温揽拌60min 后，于50~55°C揽拌2小时，反应毕，冷却至15°C W下，揽拌1小时后，过滤，滤饼用IOkg 水洗，IOkg丙丽洗涂，抽干，鼓风干燥10小时，得利伐沙班1. 82kg，收率；91 %。
[002引 对比例：
[0023] 根据中国专利00818966. 8实施例44的方法，将4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基 嗯哇焼-3-基）苯基）吗晰基-3-丽1.5kg投入5化反应瓶中，加入IOkg己醇，于20~ 25C，揽拌lOmin，揽拌下加入甲胺溶液，加毕后，减压浓缩，加入200血化巧溶液，冷却至 5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯溶液化g，滴加完毕，加毕后于室温揽拌60min后，加 入水，揽拌2小时，加入4kg二氯甲焼，萃取，分相，有机相减压浓缩，得利伐沙班1. 05kg，收 率；52. 5%。
【主权项】
1. 一种利伐沙班的合成方法，反应式如下：将4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基噁唑烷-3-基）苯基）吗啉基-3-酮与丙酮混合，在 搅拌下加入碳酸钠溶液，冷却至5~10°C，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完 毕，加入丙酮，于室温搅拌，再于40~60°C搅拌至反应完全，冷却至15°C以下，搅拌，过滤， 滤饼洗涤后抽干，干燥，得利伐沙班。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，搅拌反应的温度为50~55°C。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在40~60°C搅拌反应之前，反应混合 物先在室温下搅拌1小时以上；冷却至15°C以下后再搅拌1小时以上，然后过滤。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，滤饼先后用水和丙酮洗涤。5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将4- (4- (5-(氨基甲基）-2-氧基噁唑 烷-3-基）苯基）吗啉基-3-酮和丙酮于20~25°C混合均匀；搅拌下加入质量百分比浓 度为5~10 %的碳酸钠溶液；冷却至5~10°C，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液， 滴加完毕，加入丙酮，室温下搅拌；于50~55°C搅拌至反应完全，冷却至15°C以下，搅拌，过 滤，滤饼依次用水洗、丙酮洗涤，抽干，干燥，得利伐沙班。6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用物料比例为：4-(4-(5-(氨基甲 基）-2-氧基噁唑烷-3-基）苯基）吗啉基-3-酮1. 5kg ;5_氯-噻吩-2-甲酰氯1. 5~ 10kg ;碳酸钠0· 75~2kg ;丙酮15~25kg ;水15~25kg。7. 如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所用物料比例为：4-(4-(5-(氨基甲 基）-2-氧基噁唑烷-3-基）苯基）吗啉基-3-酮1. 5kg ;5_氯-噻吩-2-甲酰氯5kg ;碳 酸钠 0· 75kg ;丙酮 18. 2kg ;水 17. 7kg。
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班的合成方法。该方法反应条件温和，反应所需试剂价廉易得，对操作人员和环境无害，反应收率高。
【IPC分类】C07D413/14
【公开号】CN105669662
【申请号】
【发明人】易崇勤, 李育巧, 刘秀洁, 邹明琛, 谢小飞, 郭欲晓
【申请人】北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司, 北大医疗产业集团有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2014年11月21日