专利名称:光照法合成2-氯-8-乙基-5-氧-5，8-二氢吡啶(2，3-d)骈嘧啶-6-羧酸烷基酯工艺的制作方法
本发明属于与药物制造有关的化合物合成工艺。
制取2-氯-8-乙基-5-氧-5，8-二氢吡啶(2，3-d)骈嘧啶-6-羧酸烷基酯〔Alkyl-(2-chloro-8-ethyl-5-oxo-5，8-dihydropyrido 2，3-d)pyrimidine-6-carboxylate)〕的方法，即
＊R＝CH3;C2H5;C3H7;(CH3)2CH;C4H9;(CH3)2CHCH2.
已有技术，如Roche公司(US pat 3 950 338，1976)和(Ger Offen 2 715 675，1977)提出化合物(Ⅰa)经溴化，随后加三乙胺(Triethylamine)脱溴化氢而制得，反应在苯或氯仿等中性有机溶剂中进行，收率78%。
该工艺的缺点是1.需耗用三乙胺作脱酸剂，反应后还需要增加三乙胺的回收工序。
2.该法后处理步骤较繁，反应毕，蒸除溶剂，加水溶解分离生成的三乙胺溴氢酸盐，此时，化合物(Ⅲa)析出结晶，易粘结成团，甚至出现油状物。此现象在放大生产上更为明显，影响质量和产率。
本发明的目的是克服上述工艺的缺点。
经过试验，我们发现，当上述反应在自然光下，部分中间产物(Ⅱa)自动脱去溴化氢，生成化合物(Ⅲa)。
本发明设计了在光照下进行制取化合物(Ⅲ)的工艺路线，免去了加三乙胺脱溴化氢的步骤。为使反应趋向完全，反应可在混合溶剂(中性有机溶剂和水)中进行，脱出的溴化氢转入水层，生成的化合物(Ⅲ)溶解转入有机溶剂层。反应毕，蒸除有机溶剂，化合物(Ⅲ)均匀混悬析出于水层中，产率90～95%。
光照的光源，可以是自然光，或选用波长在400～700mμ区间的人工光源，两者结果相同。
混合溶剂中，中性有机溶剂与水的重量比为1∶1～10。中性有机溶剂可以是苯。甲苯、环己烷或氯仿。
反应温度为18～50℃。
反应时间为4～10小时。
分析结果质谱法测得分子量与计算值相等。
紫外吸收光谱图，出现三个吸收峰Max224nm，258nm，和333～335nm，此结果与三乙胺法脱溴化氢法制得的化合物(Ⅲ)，结果相同。
〔实施例〕化合物(Ⅰ)的甲酯，混悬于氯仿-水液中，光照下，滴加溴液，加毕，继续搅拌数小时，取下层液行薄层层析。展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1，上相展开，于荧光灯下(波长360nm)观察，待6-溴化甲酯Rf0.8斑点完全消失，仅呈现化合物(Ⅲ)的甲酯Rf0.4斑点，此时光照反应已趋于完全。回收氯仿，化合物(Ⅲ)的甲酯均匀混悬于水液中，过滤、洗涤、干燥。紫外分析，含量≥98%，MP178～182℃，产率90～95%。
权利要求
1.一个制取2-氯-8-乙基-5-氧-5.8-二氢吡啶(2.3-d)骈嘧啶-6-羧酸烷基酯的方法，其特征是反应于混合溶剂中，在光照下进行。
2.根据权利要求
1所述的方法，其特征是反应所用溶剂为中性有机溶剂与水的混合溶剂，其重量比为1∶1～10。
3.根据权利要求
1和2所述的方法，其特征是所用中性有机溶剂可以是苯、甲苯、环己烷或氯仿等。
4.根据权利要求
1～3所述的方法，其特征是光照反应的光源可以是自然光或波长在400～700mμ区间的人工光源。
5.根据权利要求
1～4所述的方法，其特征是反应温度为18～50℃。
6.根据权利要求
1～5所述的方法，基特征是反应时间为2～10小时。
专利摘要
光照法合成2-氯-8-乙基-5-氧-5，8-二氢吡啶(2，3-d)骈嘧啶-6-羧酸烷基酯工艺。本发明属于与药物制造有关的化合物合成工艺，即
文档编号C07D471/00GK86105080SQ86105080
公开日1987年2月11日 申请日期1986年8月9日
发明者郑俊民, 关志远 申请人:山东新华制药厂导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan