稠合环凝血酶受体拮抗剂的制作方法

专利名称：稠合环凝血酶受体拮抗剂的制作方法
稠合环凝血酶受体拮抗剂 相关申请的交叉参考
本申请要求于2006年4月13日提交的US临时申请60/791,748 的优先权。
背景技术：
本发明涉及himbacine衍生物，其可以作为凝血酶受体拮抗剂用于 治疗与血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、 心力衰竭、脑局部缺血、中风、神经变性疾病和癌症相关的疾病。凝 血酶受体拮抗剂还已知为蛋白酶活化受体-1 (PAR-1)拮抗剂。本发明化 合物还可以作为大麻素(CB2)受体抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、 全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、 脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎症和呼吸道病症例如可 逆气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎。本发明还涉及包含所述化合物的 药物组合物。
已知凝血酶在不同的细胞类型中具有多种不同活性。凝血酶受体 已知存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞 这样的细胞类型中。因此预期凝血酶受体拮抗剂将会在血栓形成、炎 症、动脉粥样硬化和纤维增生病症以及其他其中凝血酶和其受体发挥 病理作用的病症的治疗中是有用的。
基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研究已经鉴定了 凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等，J. Med. Chem.. 39(1996), 4879-4887页中公开了四肽和五肽，是有效的凝血酶受体拮抗剂，例如 N-反式-肉桂酰基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰 基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在出版于1994年2月17 日的WO 94/03479中也公开了肽类凝血酶受体拮抗剂。
大麻素受体属于G-蛋白偶联受体超家族。它们4皮分为神经元为主 的CB:受体和外周为主的CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶 和Ca^和K+流而发挥它们的生物学作用。由于CB!受体的作用主要与 中枢神经系统相关，据信CB2受体具有与支气管收缩、免疫调节和炎症相关的外周作用。由此，选择性CB2受体结合剂预期在控制与以下
相关的疾病中具有治疗效用类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多
发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺 血、肾炎、肺和胃肠道的炎症，和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、
慢性哮喘和支气管炎(R. G. Pertwee,Curr. Med. Chem. 6(8)， (1999)， 635; M. Be歸id, Molecular Pharmacology, 63 (4), (2003), 908.)。 Himbacine,为下式的。底。定生物石咸<formula>formula see original document page 14</formula>
已经鉴定为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-himbacine的全合成在 Chackalamanml等，J. Am. Chem. Soc, 118 (1996), p. 9812-9813中公开。
取代的三环凝血酶受体拮抗剂公开在US 6,063,847、 US 6,326,380 和U.S. 09/880222 (WO 01/96330)以及10/271715中。
发明概述
本发明涉及式I代表的化合物:<formula>formula see original document page 14</formula>
或所述化合物的可药用盐，其中^^代表双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当与R"相连的
碳是双键的一部分时，R^不存在；
B为-(CH2)n3-、 -(CH2)-0-、 -(CH2)S-、 -(CH2)-NR6-、 -C(0)NR6-、 -NR6C(0)-、、 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5"l-(CH2)n4C=C(CH2)n5-，其中n3为0-5, ri4和n5独立地为0-2,且R"和R"独立地选自氬、烷基和卣素；
A、 E、 G、 J和M独立地选自-N(R54)-、 -(CR^R2)" -O画、-C(O)-、 -S-、-S(0)-和-S(0)2-;条件是A、 E、 G、 J和M的选择不导致氧或石克原子的相邻；
每个n为0、 1或2,条件是n变量的总和为1 、 2或3;X是-O-、 -C(0) \-N(R15)-;Y是-C(0)-或-S02-;
Het为5至14个原子的单环、二环或三环杂芳族基团，其包含1至13个碳原子和1至4个独立地选自N、 O和S的杂原子，条件是在杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het通过碳原子环成员与B相连，并且其中Het基团被1至4个部分W取代，其中每个W独立地选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R"-芳基烷基；R"-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基(thioalkyl);烷氧基；烯基氧基；卣素；-NR4R5; -CN ; -OH ; -C(O)OR17; -COR16; -OS(02)CF3;-CH2OCH2CF3;烷硫基；-C(0)NR4R5; -OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16; -NHC(O)OR16、 -NHS02R16;联苯基；-OC(R6)2COOR7;-〇C(R6)2C(0)NR4R5;被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；R21-芳基；R"-杂芳基;任选被-NR1112、 -NRiCOR2、 -NRiCONR^R2 、-NRiC(0)OR2、 -NRiS(0)2R2、 -NR^SCO^NR1!^ -C(O)OR1、 -CONRW杂芳基、羟基烷基或-S(0)2-烷基取代的烷基；或-C(0)NR411、其中在H e t环上相邻的碳可以任选与亚甲二氧基形成环；
W和RM虫立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或者当连接于氮上时，W和W—起形成4至10个原子的单或双环杂环，
其具有1-3个选自下列的杂原子-0-、-N-、-S-、-S(0)-、-S(0)24^C(0)-，
条件是环原子S和O彼此不相邻，其中所述杂环是未取代的或者被一个或多个选自烷基、卣素、羟基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基团取代；
RS是H、任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；n7是0或1;W是氢、烷基或苯基；R"是氬或烷基；
RS和R"独立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、
烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟
基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；
每个R13独立地选自氢、烷基、环烷基、卣代烷基、卣素、
-(CH2)n6NHC(0)OR16b、 -(CH2)n6NHC(0)R16b、 -(CH2)n6NHC(0)NR4R5 、
-(CH2)n6NHS02R16、 -(CH2)n6NHS02NR4R^p-(CH2)n6C(0)NR2SR29,其中
116是0-4;
每个R"独立地选自氬、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣素、卣代烷基、-(CH2)n6NHC(0)OR1，-(CH2)n6NHC(0)R16b 、 _(CH2)n6NHC(0)NR4R5 、 -(CH2)n6NHS02R16 、-(CH2)n6NHS02NR4R5和-(CH2)n6C(0)NR28R29,其中！16是0-4;其中R4和W独立地选自氩、烷基、苯基、爷基和环烷基，或者，114和115可以与它们所连接的氮一起形成环，其中所述由114和RS所形成的环任选被=0、 OH、 OR!或-C(0)OH取代；或者
R"和R"—起形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2至5个碳环原子和1或2个选自O、 S和N的杂环原子；R"独立地选自氢、烷基、苯基和千基；R"a独立地选自氬、烷基、苯基和节基；
R励是氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R"-OC(0)-烷基-、环烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、卣代烷基、烯基、囟素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R"-杂芳基、(R"-杂芳基)-烷基-、(R"-杂环烷基)-烷基-、R28R"N-烷基-、R28R29N-C(0)-烷基-、R2SR29N-C(0)0-烷基-、11280。(0戸(1129)陽烷基-、R2SS(0)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(0)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(0)2N(R29)-烷基-、R28-C(0)N(R29)-烷基隱、R28R29N-S(0)2-烷基-、HOS(0)2-烷基-、(OH)2P(0)2-烷基誦、R28-S-烷基-、R"-S(0)2-烷基-或羟基烷基；R卩独立地选自氬、烷基、苯基和节基；
R"和R"为氪、烷基、芳基、R"-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、囟代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(0)2-烷基、-C(NH)NR'R2或被一个或两个选自下列的部分取代的烷基环烷基、卣素、羟基、-NRiR2、-NRiC(0)R2 、 -NR'C(0)NR1112 、 -NR'QCOOR2 、 -NR^OhR2 、-NR'S(0)2NR1112、 -C(O)OH、 -C(O)OR1和-C(0)NR11^或者R18和R19与它们所连接的氮一起形成4至10个原子的单或双环杂环，其含有l-3个选自-O-、 -N-、 -S-、 -S(O)-、 -8(0)2-和-(:(0)-的杂原子，条件是S和O原子互不相邻，所述环是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代烷基、由素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1112 、 -NR1 COR2 、 -NR'C(0)NR1112 、 -NR'CCCOOR2 、 -NR1 S(0)2R2 、-NRS(02)NR1112、 -C(O)OR1、 -CONR1！12以及被下列基团取代的烷基:-NR!R2、 -NR'COR2、 -NR&ONR1^ .NRC(0)OR2、 -NR^OhR2,-NRiS(0)2NR1112、 -C(O)OR1或-CONRR2;
R"为l至3个部分，并且每个R"独立地选自氬、-CN、 -CF3、 -OCF3、卣素、-N02、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、 -COR17、 -NHCOR16、 -NHS(0)2R16、-C(NH)-NH2、 -NHS(0)2CH2CF3、 -C(0)NR25R26、 -NR25-C(〇)-NR25R26、-S(O)R16、 -S(〇)2R16、 -SR16; -S02NR4R5和-。0服4115;或者两个相邻的R"部分可以形成亚甲二氧基；
R"为氢、烷基、苯基、千基、-COR16、 -CONR18R19、 -COR23、 -S(O)R31、-S(0)2R31、 -S(02)NR24R25或-C(0)OR27;
NH2
436 ，其中R"和R"独立地选自氢、烷基和R"-取代的烷基，R"选自HO-、 HS-、 CH2S-、 -NH2、苯基、对羟基苯基和吲咮基；R"是烷基；卣代烷基；烯基；卣代烯基；炔基；环烷基；环烷基;被1-3个选自下列的取代基取代的环烷基烷氧基烷基、烷基、
~中者基
R 其或貌卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1112、 -NR^CCCOR^ -NR^CCCONRiR2 、 -NI^CCCOOR2 、 -NR^SCO^R2 、 -NR^SCOhNR^R2 、 -C(O)OR1和-CONR111^芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被以下基 团取代的烷基-NR1112、 -NRiCOR2、 -NRCONR1112、 -NR^C(0)OR2、 擺 、 -NI^SCOONRW -C(O)OR1、 -CONR^R^-SC^H; R24、 R"和R"独立地选自氬、烷基、卣代烷基、烯基、炔基、芳基、 芳烷基、环烷基、囟代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基； R"为1至3个部分，并且每个R"选自氬、烷基和环烷基，其中R27 任选被-OH、 -C(O)OH、囟素和烷氧基取代；
R"和R"独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卣代烷基；或 者
R"和R"—起形成具有3-6个环原子的螺环或有杂螺环； R"和R"独立地选自氢、R气烷基、R"—烯基、R气炔基、R气杂环烷基、 R38-芳基、R38-芳烷基、R"-环烷基、1142-环烯基、-OH、 -OC(O)R43、 -C(O)OR43 、 -C(O)R43 、 -C(0)NR43R44 、 -NR43R44 、 -NR43C(0)R44 、 -NR43C(0)OR44、 -NR43C(0)NR44R45、 -NHS(0)2R43、 -OC(0)NR43R44 、 R"-烷氧基、R"-烯基氧基、R"-炔基氧基、R，杂环烷基氧基、R"-环 烷基氧基、R"-环烯基氧基、R"-环烷基-NH-、 -NHS02NHR16和 -CH(=NOR17);
或者R"和R"合并以形成如下的环结构Q,
其中
W为氬、OH、烷氧基、卣素或囟代烷基；
Q为稠合的R-取代的芳基，R-取代的杂芳基，R-取代的含有1-3个选 自O、 S、 S(O)、 S(0》和NR"的杂原子的4-8个原子的杂环，条件是
18S和O彼此不能相邻；或者 Q是
<formula>formula see original document page 19</formula>
或
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中R1。和R"独立地选自R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、 环烷基氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、杂芳基烷氧基、 杂芳基烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳基氧 基和硫代烷氧基，条件是当环Q是芳环并且携带R^和R"的碳原子 是通过双键连接的时，则R"和R"是不存在的； R为1至5个部分，并且每个R独立地选自氩、烷基、卣素、羟基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、 -C(O)OR17、 -C(0)NR4R5、
-SOR16、 -S(02)R16
-NR16COR16a、
-NR16C(0)OR16a、
-NR16CONR4R5、
-NR16S(02)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳 基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、 芳基和硫代烷基；
R"为l至3个部分，并且每个R"独立地选自氢、卣素、-OH、烷氧 基、R"-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R，环烯基、-OC(O)R43、 -C(O)OR43、 -C(O)R43、 -C(0)NR43R44、
.NR43R44 、-NR43C(0)R44 、-NR43C(0)NR44R45 、 -NHS02R43
42
-OC(0)NR43R44、 R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R，杂环烷基氧基、R' 环烷基氧基、R"-环烯基氧基、R"-环烷基-NH-、 -NHS02NHR16和 -CH(=NOR17);
R化为l至3个部分，并且每个R化独立地选自氢、杂环烷基、卤素、
-C(O)OR48、 -CN、 -C(O)NR49R50、 -NR51C(0)R52、 -OR48、环烷基、环 烷基烷基、烷基环烷基烷基、卣代烷基环烷基烷基、羟基烷基、烷氧 基烷基和R"-杂芳基；或者在相邻的环碳上的两个R38基团形成稠合的 亚甲二氧基；
R"为l至3个部分，并且每个R"独立地选自氢、卣素和烷氧基；R犯为l至3个部分，并且每个R化独立地选自氬、R"-烷基、R"-烯基 和R"-炔基；
R"是氢、-OH或烷氧基；
R"为1至3个部分，并且每个R"独立地选自氬、烷基、-OH、烷氧
基和卤素；
R43、 R"和R"独立地选自氬、烷基、烷氧基烷基、R"-芳基烷基、R46-环烷基、R53—环烷基烷基、R"-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷 基和杂芳基烷基；
R"是氬、烷基、羟基烷基或烷氧基；
R"为l至3个部分，并且每个R"独立地选自氢、烷基、-OH、卣素、 -CN、烷氧基、三卣代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟 基烷基、-CHO、 -C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、 -NHC(O) 烷基和-N(烷基)C(O)烷基；
R"为氢、烷基、卣代烷基、二卣代烷基或三氟烷基；
R"和R^独立地选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或者R"和
R50 —起是-,2)4-、 -(CH2)5"V(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并且与他们所连
接的氮一起形成环；
R51和R"独立地选自氩、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或者基团 -NR39C(0)R4Q中的R"和R"与它们所连接的氮原子一起形成具有5-8 个环成员的环内酰胺；
R"为氬、烷氧基、-SOR16、 -S02R17、 -C(O)OR17、 -C(0)NR18R19、烷基、 卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基 烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫代 烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；且
R"选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1-3个 选自下列的取代基取代的环烷基烷氧基烷基、烷基、卣素、羟基、 烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NI^R2, -NI^CCCOR2, -NR^C(0)NR1112、 -NR'C(O)OR2、 -NRS(0)2R2、 -NR^O^NR'R2、 -C(O)OH、 -C(O)OR1 和-CONRW烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；杂芳基烷基；杂 芳基烯基；羟基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基； 杂芳基；硫代烷基和被1-3个选自下列的取代基取代的烷基脲、磺酰 胺、甲酰胺(carboxamide)、羧酸、羧酸酯和磺酰基脲。本发明还提供了包含至少一种式I化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明化合物可以用作凝血酶受体拮抗剂，还称为PAR-1拮抗剂，
或为大麻素(CB2)受体拮抗剂。本发明凝血酶受体拮抗剂化合物可以具
有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄、抗凝血
和/或抗炎症活性。本发明的CB2受体抑制剂化合物可用于治疗类风湿
性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、 肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症， 和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、慢性。孝喘和支气管炎。
本发明化合物可以用于治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高 血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病
或病症、心力衰竭、急性冠脉综合征(ACS)、心肌梗塞、肾小球肾炎、 血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、深部静脉血栓症、 静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥散性血管内凝 血综合征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障碍、类风湿性关节炎、风湿 病、星形胶质细胞增殖，肝、肾、肺或肠道的纤维病症，全身性红斑 狼疮、多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、 肾血管体内平衡、肾局部缺血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神经病 变、脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、 恶性肿瘤、神经变性和/或神经中毒疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏 病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣，肝、肾或 肺的内皮机能障碍病症，肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、 辐射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤，或脊髓损伤或由此导 致的症状或结果，以及其他其中凝血酶和其受体发挥病理作用的病症。
特别地，本发明化合物可用于治疗急性冠脉综合征、心肌梗塞或 血栓形成性中风。
本发明化合物还可以用于治疗或预防与心肺旁路外科手术(CPB) 相关的病症的方法中，包括给所述外科手术的个体施用有效量的至少 一种凝血酶受体拮抗剂。CPB外科手术包括冠状动脉旁路外科手术 (CABG)、心脏瓣膜修复和替换外科手术，心包和大动脉修复外科手术。 特別地，本发明涉及与CABG外科手术相关病症的治疗或预防方法， 包括给所述外科手术的个体施用有效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂。与CABG相关的病症选自出血；血栓形成的血管事件例如血栓症、 再狭窄；静脉移植衰竭(vein graft failure);动脉移植衰竭(artery graft failure);动脉粥样硬化、心绞痛；心肌局部缺血；急性冠脉综合征心 肌梗塞；心力衰竭；心律失常；高血压；短暂局部缺血发作；大脑功 能损伤；血栓栓塞性中风；脑局部缺血；脑梗塞；血栓性静脉炎；深 部静脉血栓症；和外周血管疾病。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于在患者的非恶性组织 中治疗和/或预防辐射和/或化学诱导的毒性的方法，包括施用治疗有效 量的式I化合物。特别地，辐射和/或化学诱导的毒性是肠纤维化、肺 炎和粘膜炎当中的一种或多种。在优选的实施方案中，辐射和/或化学 诱导的毒性是肠纤维化。在另一个优选的实施方案中，辐射和/或化学 诱导的毒性是口腔粘膜炎。在另一个实施方案中，辐射和/或化学诱导 的毒性是肠粘膜炎、肠纤维化、肠辐射综合征或肠辐射暴露的病理生 理学症状。
本发明还提供了在将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/ 或化学毒性的患者中减轻结构辐射损伤的方法，包括施用治疗有效量 的式I化合物。本发明还提供了在将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露 于辐射和/或化学毒性的患者中减轻炎症的方法，包括施用治疗有效量 的式I化合物。本发明还提供了在将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露 于辐射和/或化学毒性的患者中不良组织重构的方法，包括施用治疗有 效量的式I化合物。本发明还提供了在将会暴露、当前正在暴露或曾经 暴露于辐射和/或化学毒性的患者中减轻纤维增生组织影响的方法，包 括施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了用于治疗正在患病的患者的细胞增殖病症的方 法，包括施用治疗有效量的式I化合物。在一个实施方案中，细胞增殖 病症是胰腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、结肠直肠癌和/或结肠癌、乳腺 癌、前列腺癌、曱状腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一个实施方案中， 神经胶质瘤为间变性星形细胞瘤。在另一个实施方案中，神经胶质瘤 为多形性成胶质细胞瘤。
病(crohn，s disease )、肾炎或胃肠道、肺、泌尿器膀胱、胃肠道或其他 器官的放疗-或化疗-诱导的增殖或炎性病症。术语呼吸道疾病或病症包括可逆的气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。"癌 症，，包括肾细胞癌或血管生成相关的病症。"神经变性疾病"包括帕金森 病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症或威尔
逊氏病(Wilson's disease )。
本发明某些实施方案还涉及使用有效量的至少一种式I化合物与 一种或多种用于治疗以下疾病的另外的药物联合的方法血栓症、动 脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律 失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠脉综合征(ACS)、 心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血 管疾病、深部静脉血栓症、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心 血管疾病、弥散性血管内凝血综合征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障 碍、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增殖、肝、肾、肺或肠 道的纤维病症、全身性红斑狼痴、多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、 急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管体内平衡、肾局部缺血、膀胱炎症、 糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑 素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、 病症或损伤、阿尔茨海默病、炎性疾病或病症、译喘、青光眼、黄斑 变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮机能障碍病症、肺和胃肠道的炎性 病症、呼吸道疾病或病症、辐射纤维化、内皮^L能障碍、牙周疾病或 创伤，或脊髓损伤，或由此导致的症状或结果。预期本发明的组合可 以用于治疗超过一种所列疾病。
对于治疗和/或预防辐射-和/或化学-诱导的在非恶性的组织中毒 性，本发明包括对需要这样治疗的患者施用有效量的一种或多种式I 化合物和选自Kepivance (palifermin)、 L-谷氨酰胺、teduglutide、硫 糖铝口腔洗剂、iseganan、乳铁蛋白、美司钠和车轴草因子中的一种或 多种辐射_响应修饰剂的组合。
对于治疗细胞增殖病症，本发明包括给需要这样治疗的患者施用 有效量的 一种或多种式I化合物和另 一种抗肺瘤药物的联合。在一个实 施方案中，其他抗肿瘤药物是替莫唑胺，细胞增殖病症是神经胶质瘤。 在另一个实施方案中，其他抗肿瘤药物是干扰素，细胞增殖病症是黑 素瘤。在一个实施方案中，其他抗胂瘤药物是PEG-Intron (peginterferon ct-2b),细胞增殖病症是黑素瘤。还提供了在可药用载体中包含治疗有效量的至少一种式I化合物 和至少 一种另外的心血管药剂的组合的药物组合物。
还提供了在可药用载体中包含治疗有效量的至少一种式I化合物 和辐射-响应修饰剂的组合的药物组合物。
还提供了在可药用载体中包含治疗有效量的至少一种式I化合物 和抗肺瘤药物的组合的药物組合物。
进一步地，本发明的组合可以作为药盒提供，所述药盒在单独包 装中包括在药物组合物中的至少一种式I化合物，和至少一种包含心血 管药剂、辐射-响应修饰剂或抗肿瘤药物的分离的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了结构式I表示的化合物或其可药 用盐，其中各种部分如上所述。
对于式I化合物，式I化合物的优选实施方案如下所述
式I化合物的实施方案，其中An是-C(O)-。 式I化合物的实施方案，其中En是-O-。
式I化合物的实施方案，其中Gn是-C(R1112)、 式I化合物的实施方案，其中Gn是-C(R1112)-, W是H,且R 是烷
基，优选甲基。
式I化合物的实施方案，其中Mn中的"n"是O。
式I化合物的实施方案，其中117是0。
式I化合物的实施方案，其中x是-o-。 式I化合物的实施方案，其中Y是-C(O)-。 式I化合物的实施方案，其中RS是H。
式I化合物的实施方案，其中R"和R"合并以形成环结构Q。
式I化合物的另一实施方案，其中Q是^J 。
式I化合物的实施方案，其中R"是烷基，优选曱基，R"是烷基， 优选曱基，R"是H,且R"是H。
式I化合物的另一实施方案，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)、 E 是-O-; Mn中的"n"是0;且R"和R"合并以形成环结构Q。
式I化合物的另一实施方案，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)— E
发明详述
24是-O-; Mn中的"n"是0;并且其中R"是烷基，优选曱基，R"是烷基， 优选曱基，R"是H,并且R"是H。
式I化合物的另一实施方案，其中B A-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-， 其中114和115是0。
式I化合物的另一实施方案，其中Het是W取代的吡啶基。
式I化合物的另一实施方案，其中W是芳基、杂芳基或者被卤素 或-CN取代的芳基。
式I化合物的另一实施方案，其中Jn是-CEb-,其中n是l。
式I化合物的另一实施方案，其中RS是H。
式I化合物的另一实施方案，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)、 E 是-O-; Mn中的"n"是0; n 是0; X是-O-; Y是-C(O)-; 118是H; R32 是烷基，优选甲基，R"是烷基，优选甲基，R^是H，且R"是H;或 者R"和R"合并以形成环结构Q,其中Q是
Het是W取代的吡啶基；B是-(CH2)MCR"-CR仏(CH2)n5-,其中114和 ns是0; Jn是-CH2-,其中n是l;并且R9是H。
如上所使用的和在本公开的全文中，下列术语除非另有指定，否 则将被理解为具有下列含义
"患者"包括人和动物。
"个体"包括哺乳动物和非哺乳动物。
"哺乳动物，，意指人和其他哺乳动物。
不管是否是单独使用术语本身还是与其他术语联合使用，除非另 有指定，否则应用下列定义。因此，"烷基，，的定义应用于"烷基，，以及"羟 基烷基"、"闺代烷基"、"烷氧基"等中的"烷基"部分。
"烷基"意指脂族烃基团，其可以为直链的或支链的，在链中包含约 1至约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更 优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低 级烷基例如曱基、乙基或丙基连于直链烷基链上。"低级烷基"意指基团 在链中含有约1至约6个碳原子，其可以为直链或支链的。术语"取代的烷基"意指烷基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以为相同的 或不同的，每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、
羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基:b, 羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟曱 基、三氟甲基和环丙基甲基。
"芳烷基"或"芳基烷基"意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如以 上所描述的。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实' 例包括千基、2-苯乙基和萘甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
"烷基芳基"意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如以上所描述 的。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为 曱苯基。与母体部分的键合是通过芳基。
"烯基"意指在链中包含一个或多个双键的脂族烃基团(直链或支链 的碳链)，其可以为共轭的或非共轭的。有用的烯基可以在链中包含2 至约15个碳原子，优选地在链中包含2至约12个碳原子，和更优选 地在链中包含2至约6个碳原子。烯基可以被一个或多个独立地选自 囟素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基的取代基取代。合适烯基 的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁烯基和正戊 烯基。
当烷基或烯基链连接两个其他变量，且因此为二价时，分别使用 术语亚烷基和亚烯基。
"炔基"意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基团，其可以为直链 或支链的，在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有 约2至约12个碳原子；更优选地在链中具有约2至约4个碳原子。支 链意指一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基连于直链炔基链上。 "低级炔基"意指在链中具有约2至约6个碳原子，其可以为直链或支链 的。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-曱基 丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语"取代的炔基"意指可以被一个或多个 取代基取代的炔基，取代基可以为相同的或不同的，每个取代基独立 地选自烷基、芳基和环烷基。
"芳基"意指芳族单环或多环环系，包含约6至约14个碳原子，优 选约6至约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个"环系取代基"取代，取代基可以为相同的或不同的，且如本文定义的。合适芳基的非 限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。"亚芳基"意指 二价苯基，包括邻位、间位和对位-取代。
"环系取代基"意指连于芳族或非芳族环系上的取代基，例如替换环 系上的可利用氢。环系取代基可以为相同的或不同的，每个独立地选 自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、 杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、 芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、囟素、硝基、氰基、羧基、烷 氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫
基、环烷基、杂环基、-C(=N-CN)-NH2、 -C(=NH)-NH2、 -CtNH)-NH(烷 基)，YiY2N-、 YY2N-烷基-、YJ2NC(0)曙、YY2NS02-和-S02NY!Y2, 其中Y！和Y2可以为相同的或不同的，并且独立地选自氢、烷基、芳 基、环烷基和芳烷基。"环系取代基"还可以意指单个部分，该单个部分 同时替换在环系上的两个相邻碳原子(在每个碳上一个H)的两个可利 用氢。这样的部分的实例为亚曱二氧基、亚乙二氧基、-(3((^13)2-等， 形成部分例如
术语"Boc"是指N-叔丁氧基羰基。
"环烷基"意指非芳族单环或多环环系，包含约3至约10个碳原子， 优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。 环烷基可以任选被一 个或多个"环系取代基"取代，所述取代基可以为相 同的或不同的，并如上文所定义。合适单环环烷基的非限制性实例包 括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基 的非限制性实例包括1-十氬化萘基、降冰片烷基、金刚烷基等，以及 部分饱和的种类，例如茚满基、四氢萘基等。
"环烯基"意指含有至少 一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系， 包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个"环系取 代基"取代，所述取代基可以为相同的或不同的，并如上文所定义。合 适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基 等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降水片烯基。
"亚环烷基"是指相应的二价环，其中与其他基团的连接点包括所有 的位置异构体。
"二羟基烷基"是指在两个不同的碳原子上被两个羟基取代的烷基链。
"氟烷基"、"二氟烷基，，和"三氟烷基"意指其中末端碳分别被1、 2
或3个氟原子取代的烷基链，例如-CF3、 -CH2CF3、 -CH2CHF2或 -CH2CH2F。
"卣代"是指氟、氯、溴或碘基团。优选的是氟代、氯代或溴代，更 优选的是氟代和氯代。
"囟素"意指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。 "杂芳基"意指芳族单环或多环环系，其包含约5至约14个环原子， 优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如 氮、氧或硫，单独的或组合的，条件是环上不包括相邻的氧和/或硫原 子。还包括环氮的N-氧化物，以及其中环氮被烷基取代形成季铵的化 合物。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。"杂芳基"可以被一个或 多个"环系取代基"任选取代，其可以为相同的或不同的，并如本文所定 义。在杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少氮、氧或 硫原子存在作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选氧化为相应的N-氧 化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、噻 吩基、嘧啶基、吡啶S同(包括N-取代的吡啶酮)、异喝唑基、异噻唑基、 喁唑基、噻唑基、吡唑基、p恶二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯 基、吡唑基、三唑基、1,2,4-遙二唑基、吡。秦基、哒溱基、p奎喔啉基、 酞口秦基、羟吲咮基、二氮杂萘基(例如1,5或1,7)、吡啶并[2,3]咪唑基、 咪唑并[l,2-a]p比啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并吹喃基、苯并呋咱基、 吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、 漆吩并吡。定基、唾唑啉基、遙吩并嘧咬基、p比咯并吡咬基、咪唑并吡 啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并喁唑基、苯并 噻唑基、吡啶并嘧啶基、7-氮杂吲哚基等。术语"杂芳基"还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氬异喹啉基、四氬喹啉基等。所有的位置异构 体都包括在内，例如2-吡。定基、3-吡咬基和4-吡。定基。
术语"Het"通过上述定义的单环、双环和苯并稠合杂芳基示例说明。 Het基团通过碳环成员结合到基团B上，例如Het为2-吡啶基、3-吡啶 基或2-喹啉基。Het环可以在任何可利用的环碳上被基团W取代；1 至4个W取代基可以存在在Het环上。
"杂环"或"杂环烷基"意指非芳族饱和单环或多环环系，包含约3至 约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中在环系中一个或多 个原子单独或组合是非碳元素，例如氮、氧或硫。在环系不存在相邻 的氧和/或硫原子。优选的杂环含有约5至约6个环原子。在杂环根名 前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少存在氮、氧或硫原子作为环 原子。在杂环中的任何-NH可以以;故保护的形式存在，例如为-N(Boc)、 -N(CBz)、 -N(Tos)基团等；这样的保护也被认为是本发明的一部分。杂 环可以任选被一个或多个"环系取代基"取代，所述取代基可以为相同的 或不同的，并如本文所定义。杂环的氮或硫原子可以任选被氧化为相 应的N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。合适单环杂环的非限制性 实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、吗啉基、硫代吗啉基、p塞唑烷 基、1,3-二喁烷基、1,4-二喁烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氩噻 吩基、内酰胺、内酯等。
应当指出在本发明含有杂原子的环系中，在与N、 O或S相邻的 碳原子上没有羟基基团，以及在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或 S基团。因此，在例如下面的环中
没有羟基直接连在标记为2和5的碳上。
还应当指出，互变异构形式例如如下部分:在本发明某些实施方案中被认为是等同的。
术语"杂螺环"是指含有3至5个碳原子和1或2个选自N、 S和O
的杂原子的螺环结构，条件是杂原子是不相邻的。
"烷基氨基"意指其中烷基如以上描述的烷基-氨基。与母体部分的 键合是通过氨基。
"烷基氨基烷基"意指其中烷基如以上描述的烷基-氨基-烷基。与母 体部分的键合是通过烷基。
"烷基环烷基烷基"意指其中烷基和环烷基如以上描述的烷基-环烷 基-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"烷基杂芳基，，意指其中烷基和杂芳基如以上描述的烷基-杂芳基。 与母体部分的键合是通过杂芳基。
"烷基杂环烷基"意指其中烷基和杂环烷基如以上描述的烷基-杂环 烷基。与母体部分的键合是通过杂环烷基。
"烷氧基烷基氧基烷基"意指其中烷氧基和烷基如以上描述的烷氧
基-烷基_0_烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"炔基烷基"意指其中炔基和烷基如以上描述的炔基-烷基-基团。优 选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。与母体部分的键合是通过烷 基。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基曱基。
"面代烷基"意指其中烷基如以上描述的卣代-烷基-基团。与母体 部分的键合是通过烷基。合适囟代烷基的非限制性实例包括氟曱基和 二氟曱基。
"杂芳烷基，，或"杂芳基烷基"意指其中杂芳基和烷基如以上描述的 杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限
制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基曱基。与母体部分的键合是通过烷基。
"杂芳基烯基，，意指其中杂芳基和烯基如以上描述的杂芳基-烯基。 优选的杂芳基烯基含有低级烯基。与母体部分的键合是通过烯基。 "杂环烷基"或"杂环烷基烷基"意指其中杂环和烷基如以上描述的杂环-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"杂环烷基氧基"意指其中杂环烷基如以上描述的杂环烷基-O-基 团。与母体部分的键合是通过醚原子。
"杂芳基烷氧基烷基"意指其中杂芳基和烷氧基烷基如上文所述的 杂芳基-烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"羟基烷基"意指其中烷基如以前定义的HO-烷基-基团。优选的羟 基烷基含有低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和 2-羟基乙基。
"酰基"意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-,其中各种的基 团如以上描述的基团。与母体部分的键合是通过羰基。优选的酰基含 有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括曱酰基、乙酰基和丙酰基。
"氨基烷基"意指其中烷基如以上描述的氨基-烷基。与母体部分的 键合是通过烷基。
"芳酰基"意指其中芳基如以上描述的芳基-c(o)-基团。与母体部分
的键合是通过羰基。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
"烯基氧基"意指其中烯基如以上描述的烯基-O-基团。与母体部分
的键合是通过醚氧。
"炔基氧基"意指其中炔基如以上描述的炔基-o-基团。与母体部分
的键合是通过醚氧。
"烷氧基"意指其中烷基如以上描述的烷基-o-基团。合适烷氧基的
非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。 与母体部分的键合是通过醚氧。
"芳烷氧基"或"芳基烷氧基"意指其中芳烷基如以上描述的芳烷基
-o-基团。与母体部分的键合是通过氧原子。
"烷氧基烷基，，或"烷基氧基烷基，，意指其中烷基如以上描述的烷基
-o-烷基。合适烷基氧基烷基的非限制性实例包括甲氧基甲基和乙氧基
曱基。与母体部分的键合是通过烷基。
"芳基氧基"意指其中芳基如以上描述的芳基-o-基团。合适芳基氧
基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基，与母体部分的键合是通过醚氧。
"芳基氧基烷基"意指其中芳基和烷基如以上描述的芳基-o-烷基。
31合适芳基氧基烷基的非限制性实例包括苯氧基甲基和萘氧基甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
"芳基烷氧基烷基"意指其中芳基和烷氧基烷基如以上描述的芳基-烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"芳烷基氧基"意指其中芳烷基如以上描述的芳烷基-O-基团。合适芳烷基氧基的非限制性实例包括千氧基和l-或2-萘甲氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
"芳基烯基"意指其中芳基和烯基如以上描述的芳基-烯基-基团。与母体部分的键合是通过烯基。
"烷硫基"意指其中烷基如以上描述的烷基-S-基团。合适烷疏基的非限制性实例包括曱基硫基和乙基硫基。与母体部分的键合是通过硫。"芳基硫基"意指其中芳基如以上描述的芳基-S-基团。合适芳基硫
基的非限制性实例包括苯基硫基和萘基硫基。与母体部分的键合是通过硫。
"芳烷硫基"意指其中芳烷基如以上描述的芳烷基-S-基团。合适芳
烷硫基的非限制性实例是节基硫基。与母体部分的键合是通过硫。
"烷氧基羰基"意指烷基-o-co-基团。合适烷氧基羰基的非限制性
实例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
"芳基氧基羰基"意指芳基-o-c(o)-基团。合适芳基氧基羰基的非限
制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
"芳烷氧基羰基"意指芳烷基-o-c(o)-基团。合适芳烷氧基羰基的非
限制性实例是千氧羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
"烷基磺酰基"意指烷基-S(02)-基团。优选的基团为其中烷基为低级
烷基的那些。与母体部分的键合是通过磺酰基。
"芳基磺酰基"意指芳基-S(02)-基团。与母体部分的键合是通过磺酰基。
"环烯基氧基"意指其中环烯基如以上描述的环烯基-O-基团。与母
体部分的键合是通过醚原子。
"环烷基烷基"意指其中环烷基和烷基如以上描述的环烷基-烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"环烷基氧基"或"环烷氧基"意指其中环烷基如以上描述的环烷基-O-基团。与母体部分的键合是通过醚原子。
"环烷基氧基烷基"意指其中环烷基和烷基如以上描述的环烷基-o-
烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"卣代烷氧基烷基"意指其中烷氧基烷基如以上描述的卤代烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
"杂环烷氧基烷基"意指其中烷氧基烷基如以上描述的杂环-烷氧基烷基。与母体部分的键合是通过烷基。
通过^^表示的任选双键意指必须至少存在一个单键，但是双键
可以存在；当双键存在时，R"不存在。
当R4和R5与它们连接的氮结合形成环时，形成的环为1 -吡咯烷基、1-哌啶基和l-哌溱基，其中哌。秦基环还可以在4-位一皮基团f取代。
上述陈述中，其中例如述及R4和R5为独立地选自取代基组的基团，意指当连于相同的氮时114和RS是独立地选择的，但是也指当其中R4或RS变量在分子中出现超过一次时，这些出现是独立地选择的。类似地，在同一Q环中，每个1113或1114的出现独立于任何其他1113或1114。本领域那些技术人员将会认识到取代基的大小和性质会影响取代基可以存在的数目。
术语"被取代"意指在指定原子上一个或多个氢被从指定的组中选择的基团替换，条件是指定原子的正常化合价在现存环境下没有被超过，并且取代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合得到稳定的化合物时是允许的。"稳定的化合物"或"稳定的结构"意指化合物足够牢固，可从反应混合物中经受分离得到有用的纯度，并可配制成有效的治疗剂。
术语"任选取代"意指被特定的基团、基或部分任选地取代。对于化合物术语"分离的"或"以分离的形式"是指所述化合物从合成方法或天然来源或其组合中在被分离后的物理状态。对于化合物术语"被纯化"或"以被纯化的形式"是指所述化合物在从纯化方法或本文描述的或对本领域技术人员众所周知的方法中获得后的物理状态，以足够的纯度被本文描述的或技术人员众所周知的标准分析技术所表征。
在式I化合物中，结构^^^表示任选的双键，虛线是键或不是键，得到双键或单键，只要化合价要求是允许的；条件是当W连接的碳是双键的一部分时，W不存在。
还应当指出在本文的文本、方案、实施例和表中任何带有未满足化学价的碳以及杂原子，被假定带有足够数量的氬数以满足化学价。
当化合物中的官能团被称作"被保护"时，意指该基团处于被修饰的形式，当化合物经历反应时在被保护的位点排除不希望的副反应。合适的保护基将会被本领域那些普通技术人员认识到，以及参考标准教
禾牛书例^口 T.W. Greene等人，尸ra&"/ve Graw/w z> orgam'c S^T^/zew's(1991), Wiley, NewYork。
当在任何结构或在式I中的任何变量(例如芳基、杂环、W等)出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每一个其他出现时的定义。
本文中所用的术语"组合物"目的在于包括产品，该产品中包含特定量的特定成分，以及任何从特定量的特定成分组合直接或间接得到的产品。
本发明化合物的前药、溶剂合物和共结晶物也是本文所包括的。本文采用的术语"前药"表示为药物前体的化合物，当施用给个体时，通过代谢或化学过程经历化学转化得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨i仑在T. Higuchi and V. Stella, 尸ra-t/rwgs as* 7Vove/ De/iver_y5"，e腊(1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in说orevem力/eC"m'ers1 Z>wg Dew'gT ， (1987) Edward B. Roche, ed. ， AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供，两者在本文引入作为参考。
"溶剂合物"意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合物。这种物理结合物包含不同程度的离子键和共价键，包括氬键。在某些情况下溶剂合物能够被分离，例如当 一 个或多个溶剂分子结合到晶体固体的晶体晶格中时。"溶剂合物"包括溶液相和可分离溶剂合物两
者。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物"是其中溶剂分子为H20的溶剂合物。
共结晶物为通过将活性药物中间体与惰性分子混合形成的晶形超结构，产生混合形式的结晶态。共结晶物经常在二酸例如富马酸、丁二酸等，和碱性的胺例如以本发明化合物I为代表而制备，其取决于共结晶物性质，以不同比例制备(Rmenar， J. F.等人， /爿w. C/ em. Soc.2003， 8456)。
"有效量"或"治疗有效量"意指描述本发明化合物或組合物作为凝血酶受体拮抗剂有效的量，因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用。
式I化合物可以形成的盐也在本发明范围之内。本文提及式I化合物时被理解包括其盐，除非另有指定。本文采用的术语"盐"表示与无枳』酸和/或有机酸形成的酸加成盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，式I化合物同时含有例如但不限于吡。定或咪唑的碱性部分和例如但不限于羧酸的酸性部分两者时，可以形成两性离子("内盐")，包括在本文中所用的术语"盐"之内。优选可药用(即无毒、生理学可4妾受的)盐，尽管其他盐也是有用的。式I化合物的盐可以例如通过将式I化合物与 一 定量的例如 一 当量的酸或碱反应而形成，在其中盐沉淀的介质中或在水溶液介质随后冷冻干燥。
示范性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氩盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑> 黄酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氬溴酸盐、氩碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲石黄酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(还称为甲苯磺酸盐)等。此外， 一般说来被认为适合从碱性药用化合物形成药用盐的酸例^口在R Stahl等人,Camille G. (eds.) //a"(i6oc^ 0/尸/z(2rmacew"ca/ Sa/".尸ra/7eW&s、， 5Wec/7ow朋t/ L^s、e. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人，，/ow/7 a/ 6>/尸/za厂macew/7ca/ 5"cz'ewces (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,/w/^/7 a"owa/,/ 0/尸/zarmac'ew"c^ (1986) 201-217; Anderson等人，7Tze尸rac〃ce o/A^fet/zcma/C7zem/W/7 (1996), Academic Press, New York;禾口T7ze (9rawge BooA: (Food & Drug Administration, Washington, D.C.在其网站上)中讨论。这些公开均引入本文作为参考。
示范性的^成加成盐包括铵盐，；咸金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钩和镁盐，与有机碱的盐(例如有机胺)例如二环己基胺、叔丁基胺和与氨基酸的盐例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用
试剂例如低级烷基卣代物(例如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二曱基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卣代物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣代物(例如千基和苯乙基溴化物)等季铵化。
所有这样的酸加成盐和碱加成盐都在本发明可药用盐范围之内，所有的酸加成盐和碱加成盐对于本发明目的被认为与相应化合物游离形式是等价的。
式I化合物和其盐、溶剂合物、共结晶物和前药可以以它们的互变异构形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这样的互变异构形式为本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的那些盐、溶剂合物、共结晶物和前药以及前药的盐和溶剂合物、共结晶物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如那些可能由于各种取代基的不对称碳存在的，包括对映异构体形式(其可能存在甚至不存在不对称碳)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式包括在本发明范围之内，也包括
位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的单个的立体异构体可以例如基本上没有其他异构体，或可以为混合物，例如为外消
旋体或所有的其他或选择的其他立体异构体的混合物。根据/[/尸」C1974 Recommendations定义的，本发明手性中心可以具有S或R构象。术语"盐"、"溶剂合物""前药"等使用的目的在于平等应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构、位置异构体和外消旋体的盐、溶剂合物和前药，或本发明化合物的前药。
式I化合物和式I化合物的盐、溶剂合物、共结晶物和前药的多晶形物包括在本发明之中。
本发明的化合物具有药理学的性质；特别地，式I化合物可以为用作凝血酶受体拮抗剂的去曱-闭联himbacine衍生物。
本发明化合物具有至少 一个不对称碳原子，因此所有异构体包括式(I)化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体(当它们存在时)预期为本发明的部分。本发明包括以纯净形式的和混合物形式包括外消旋的混合物的d和1异构体。异构体可以使用常规的技术制备，或者通过反应光学纯或光学富集的原料或分离式I化合物的异构体。异构体还可以包括几何异构体，例如当存在双键时。式(I)化合物的多晶形形式，不管是为晶体或无定形，也预期是本发明的部分。
本领域技术人员将会认识到对于一些式I化合物， 一种异构体将会显示出比其他异构体更高的药理学活性。
本发明典型优选的化合物具有下列立体化学
<formula>formula see original document page 37</formula>
具有该绝对立体化学的化合物是更优选的。
本领域技术人员将会认识到对于一些式i化合物， 一种异构体将会显示出比其他异构体更高的药理学活性。
本发明化合物可以通过两步方来制备，其中由-(r、7-x-y-n(rs)形成的环是由醇中间体合成的。制备其中y是-c(o)-的化合物的方法由Espino等人在/4ngew. CTze附.￡"6/.， W, 3 (2001)， p. 598-600中描述，并且制备Y是-S02-的化合物的方法由Espino等人在./, ^m. C7zem./Z (2001), p. 6935-6936中描述。
醇中间体可以通过US 6,063,847、 US 6,326,380、 US 6,645,987和U.S.系列号10/271715中公开的方法获得，所有这些专利都引入本文以供参考。
下面是制备原料和式i化合物的实施例。在这些方法中，使用以下
缩写
Rt室溫
Ac乙酰基
Me曱基
Et乙基
Ph苯基
tlc薄层色谱
实施例1将化合物1 (0.32 g, 0.76 mmol,如US 6,063,847中所述制得的； 参见实施例4D)与三氯乙酰基异氰酸酯(0.12 ml， 1.5 eq.)在CH2C12 (10 ml)中于室温一起搅拌15分钟。将该混合物真空浓缩。将残余固体溶解 在MeOH(10ml)中，并且用K2C03 (10 mg)处理。将该混合物在室温搅 拌45分钟，用CH2C12(75 ml)稀释，并且用NH4C1 (sat.)洗涤。将有机 层干燥(MgS04)，并且真空浓缩。将残余物在硅胶柱上通过快速色谱纯 化，用EtOAc- CH2Cl2(15-85)作为洗脱剂，获得了化合物2 (0.25 g，71%). MS (ESI) mz 465.1 (MH+)。 步骤2:
将化合物2 (0.11 g, 0.24 mmol)与MgO (48 mg, 5叫.)、PhI(OAc)2 (185 mg, 3 eq.)和Rh2(OAc)4 (20 mg, 0.2叫.)在CH2C12 (10 ml)中回流 20小时。将该混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。残余物通过制备TLC 分离，使用浓氨水-EtOAc-CH2Cl2 (0.1-15-85)作为洗脱剂，获得了本标 题化合物(50mg)。 MS (ESI)m/r 463.1 (MH+)。
实施例2本标题化合物是按照类似于实施例1的方法，但是使用us
6，645,987中的实施例8CLA的醇作为原料制得的。MS (LCMS) m/z 444 (MH+)。
还使用实施例2的方法，由合适的原料制得了下列化合物 实施例3:
MS (LCMS)肌々437 (MH+)
实施例4:
买施例5:
MS (LCMS) w/z 437 (MH+)MS (LCMS) m/z 444 (MH+)。
本发明进一步的实施方案包括式I化合物与至少一种另外的药剂 的给药。预期另外的药剂为原子组成或排列不同于式I化合物的药剂。 可以用于与本发明新化合物联合使用的另外的药剂包括具有抗血栓形 成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血活性的药 物。这样的药物在治疗血栓症-相关的疾病上是有用的，所述疾病包括 血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的 病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗塞、 肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑 局部缺血、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增殖、肝、肾、 肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、骨质疏松症、 肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管体内平衡、肾 局部缺血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑局部 缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经 变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变 性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮机能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病 症、呼吸道疾病或病症、辐射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创 伤、或脊髓损伤或其症状或结果，以及其他的其中凝血酶和其受体发 挥病理作用的病症。
合适的心血管药剂选自血栓素A2生物合成抑制剂；血栓素拮抗 剂；腺苷二磷酸抑制剂；环氧合酶抑制剂；血管紧张素拮抗剂；内皮 缩血管肽拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；血管紧张素转化酶抑制剂；中 性内肽酶抑制剂；抗凝血剂；利尿剂；血小板凝集抑制剂；和GP Ilb/IIIa 4吉4元剂。
优选与本发明新化合物联合使用的药物类型为血栓素A2生物合 成抑制剂、GPIIb/IIIa拮抗剂、血栓素拮抗剂、腺香二磷酸抑制剂、环 氧合酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、血管紧张
40素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂和血小板凝 集抑制剂。
特别地，合适的心血管药剂选自阿司匹林、塞曲司特、吡考他胺、 雷马曲班、氯吡格雷、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、缬沙坦、替
米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、依普沙坦、替峻生坦、milrinoone 、 依诺昔酮、卡托普利、依那普利、enaliprilat、螺普利、喹那普利、培 哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝 那普利、坎沙曲、依卡曲尔、希美加群(ximelagatran )、磺达肝素 (fondaparin)、依诺肝素、氯噻。秦、氢氯噻。秦、依他尼酸、呋塞米、阿 米洛利、阿昔单抗、依替巴肽(eptifibatide)、 parsugrel和法安明。
尤其优选用于组合使用的是阿司匹林、坎格雷洛、氯吡格雷硫酸 氢盐、parsugrel和法安明。
当本发明包含式I化合物和另一个药剂的联合时，两个活性成分可 以被同时或相继施用，或可以施用包含在可药用载体中的式I化合物和 另一个药剂的单一药物组合物。联合的成分可以单个施用，或在任何 常规的剂型例如胶嚢、片剂、粉剂、扁嚢剂、混悬剂、溶液、栓剂、 鼻腔喷雾剂等中 一起施用。心血管药剂的剂量可以从公开的材料中确 定，每剂量为1至1000mg。
在本说明书中，术语"至少一种式I化合物"意指在药物组合物或治 疗方法中可以使用 一种至三种不同的式I化合物。优选使用 一种式I化 合物。类似地，术语"一种或多种另外的心血管药剂"意指可以与式I 化合物联合施用一种至三种另外的药物；优选一种另外的化合物与式I 化合物联合施用。另外的药剂可以与提及的式I化合物相继或同时施 用。
用于从本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的、可药用载 体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒 剂、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5%至约95%的活性 成分。合适的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、 滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁嚢剂和胶嚢可以被用于适当口服施
Gennaro(纟扁丰辱),772e Sc/ewce a"(i尸n2c〃ce 0/尸/zarm"qy，第20片反,(2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD中找到。液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。可以提及的实例为用 于胃肠外的水或水-丙二醇溶液注射剂，或用于口服的加入甜味剂和遮 光剂的溶液、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内施 用的溶液。
适合吸入气雾剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与可药 用载体例如惰性的压缩气体例如氮气混合。
还包括固体形式的制剂，其目的在于在使用前短时间转化为用于 口服或胃肠外施用的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬 剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮输送。经皮组合物可以采用乳膏剂、洗 剂、气雾剂和/或乳剂的形式，可以包括在基质或容器中的经皮贴剂， 为本发明的目的在本领域是常规的。
优选化合物一皮口服施用。
优选地，药物制剂呈单位剂型形式。在这样的形式中制剂被细分 为含有适当量例如有效量的活性成分的合适大小的单位剂量，以实现 所需的目的。
在制剂单位剂量中活性化合物的量，根据具体的应用可以从约1 mg 至约150mg，优选从约lmg至约75mg,更优选从约lmg至约50mg 变化或调节。
采用的实际剂量可以依据患者要求和被治疗病症的严重性而变 化。对于特定的情形适当剂量方案的确定在本领域的技术之内。为了 方便，总日剂量可以分开，在要求的天中分几部分被施用。
本发明化合物和/或其可药用盐施用的量和频率将根据临床医生的 判断调节，考虑的因素例如患者年龄、身体状况和身材大小(size)以 及被治疗症状的严重性。对于口服施用典型推荐的日剂量方案范围可 以为约lmg/天至约300mg/天，优选lmg/天至75mg/天，以二至四次分 开的剂量施用。
当式I分离的化合物和其他药剂以分离的组合物被施用时，它们可 以被提供在包含在单独的包装中的药盒中，在一种容器中包含在可药 用载体中的式I化合物，以及在分离的容器中包含在可药用载体中的另 一个心血管的药剂，式I化合物和其他药剂存在的量使得这样的联合是 治疗有效的。当例如各成分必须在不同的时间间隔^皮施用时，或当它们在不同的剂型中时，药盒对于联合施用是有利的。 式I化合物的活性可以通过下列方法确定。
对于凝血酶受体拮抗剂的体外实验方法 卩HlhaTRAP的制备
将A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2(1.03mg)和10% Pd/C (5.07mg)悬 浮在DMF (250 pl)和二异丙基乙基胺(10 pl)中。将容器连于氚管线上， 冷冻在液氮中并排空。然后将氚气(342 mCi)加入到烧瓶，在室温下搅 拌2小时。在反应完成时，除去过量的氚，反应的肽溶液用DMF(0.5 ml) 稀释，过滤除去催化剂。用水稀释收集的粗品肽的DMF溶液，冷冻干 燥除去不稳定的氛。将固体肽重新溶解在水中，重复冷冻干燥过程。 将氚标记的肽(卩H]haTRAP)溶解在0.5 ml 0.1% TFA水溶液中，使用下 列条件通过HPLC纯化柱，VydacTMC18, 25 cm x 9.4 mm I.D.;流动 相，(A)含0.1。/。TFA的水溶液，(B)含O.l 。/oTFA在CH3CN中的溶液； 梯度，(A/B)经历30分钟从100/0至40/60;流速，5 ml /min;检测， 在215 nm处的UV。通过HPLC分析卩H]haTRAP的放射化学纯度为 99%。获得比活度为18.4Ci/mmol的14.9mCi的批次。
血小板膜的制备
4吏用 Natarajan 等(Natarajan 等,Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995))方法的改进方法，使用从North Jersey血液中心(East Orange, NJ)在48小时之内收集获得的20单位血小板浓缩物为原料制 备血小板膜。所有的步骤在4°C在经批准的生物危险安全条件下完成。 在4。C将血小板以100 x g离心20分钟除去红细^^。倾析出上清液， 以3000 xg离心15分钟得到血小板小球。将血小才反重新悬浮在10 mM Tris-HCl, pH7.5, 150mMNaCl， 5 mM EDTA中至总体积200 ml,以 4400 x g离心10分钟。该步骤重复另外两次。将血小板重新悬浮在5 mM Tris-HCl， pH 7.5, 5 mM EDTA中至最终体积约30 ml，在DounceTM均 质器中均质化20次沖击。以41,000 x g将膜离心成团，重新悬浮在40-50
ml20mMTris-HCl, pH7.5, 1 mM EDTA, O.lmM二硫苏糖醇中，以 10 ml等份试样冷冻在液体N2中，储存在-80。C。为完成膜制备，将等 份试样融化，合并，并用Dounce均质器5次冲击均质化。将膜离心成团，用10mM三乙醇胺-HCl， pH7.4, 5mMEDTA洗涤3次，重新悬 浮在20-25 ml 50 mMTris-HCl， pH7.5， 10mMmgCl2, 1 mM EGTA和 1。/。DMSO中。将等份膜冷冻在液体N2中，储存在-80。C,膜稳定至少 3个月。20单位血小板浓缩物典型地产生250mg膜蛋白。通过Lowry 分析确定蛋白浓度(Lowry等，J. Biol. Chem.. 193:265-275(1951 ))。
高通量凝血酶受体放射配体结合分析
使用Ahn等(Ahn等，Mol. Pharmacol., 51:350-356(1997))的凝血酶 受体放射配体结合分析的改进方法筛选凝血酶受体拮抗剂。在96孔 Nunc板(货号269620)中以最终分析体积200 |al完成分析。将血小板膜 和[3H]haTRAP分别在结合緩沖液(50 mM Tris-HCl, pH 7.5 ， 10 mMmgCl2， 1 mM EGTA, 0.1% BSA)中稀释至0.4mg/ml和22.2 nM。 将实验化合物的备用溶液(IO mM,在100% DMSO中)进一步在100% DMSO中稀释。除非另有指定，否则每个孔加入10inl稀释化合物溶液 和90 )il放射性配体(最终浓度10 nM，在5% DMSO中)，通过加入100 pi膜(40 蛋白/孔)启动反应。结合没有被5% DMSO显著抑制。对 化合物在三个浓度(O.l, 1和10卞M)实验。将平板盖上，在室温下在 Ub-LineTM滴定板振荡器中轻轻地涡流混合1小时。将Packard UniFilter GF/C过滤板在0.1%聚乙烯亚胺中浸泡至少1小时。使用 Packard FilterMateTM通用收获器收获培养的膜，用300 冰冷的50 mMTris-HCl, pH7.5, 10 mMmgCl2, 1 mM EGTA快速洗涤四次。向 每个孔中加入MicroScint 20闪烁混合剂(25 将平板在Packard TopCount 微板闪烁计数器 (Packard TopCount Microplate Scintillation Counter )中计数。从总结合中减去在过量(50 jiM)未标记的 haTRAP存在下观察的非特异性结合来确定特异性结合。从下列关系中 计算化合物对[3H]haTRAP与凝血酶受体结合的％抑制率
%抑制率=总结合-在实验化合物存在下的结合x 100 总结合-非特异性结合
材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2是从AnaSpec Inc. (San Jose, CA)定制合成的。这些肽的纯度>95%。氚气(97%) 从EG&G Mound, Miamisburg, Ohio购买。气体随后负载和储存在IN/US Systems Inc.中。从Packard Instrument Co.获得Trisorber. MicroSdnt
20闪烁混合剂。
大麻素CB2受体结合分析
使用Showalter等(1996， J. Pharmacol Exp Ther. 278(3)， 989-99)的 方法，经小的改进，完成人大麻素CB2受体结合。所有的分析在最终 体积100ul中完成。将实验化合物重新悬浮在DMSO至10 mM,然后 连续稀释在50 mM Tris， pH 7.1 ， 3 mMmgCl2, 1 mM EDTA， 50% DMSO 中。然后将每个稀释样品的等份(IO ul)转移至96-孔微滴定板的单个的 孔中。将来自人CB2转染的CHO/Ki细胞(Receptor Biology, Inc)重新 悬浮在结合緩冲液(50 mM Tris， pH7.1, 3 mM MgCl2， 1 mM EDTA, 0.1 %物脂肪酸牛血清白蛋白)中，然后加入到结合反应中( 15 ug，在 50 ul每次分析中)。通过加入在结合緩冲液(比活度=180 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, Mass.)中稀释的[3H] CP-55, 940来引发反应。 在结合反应中的最终配体浓度为0.48 nM。在室温下培养2小时后，使 用TomTec Mach 3U 96-孔细胞收获器(Hamden, Ct)通过预处理的 (0.5%聚乙烯亚胺；Sigma P-3143)GF-C过滤板(Unifilter-96, Packard) 过滤收获膜。将平板在lOOul结合緩冲液中洗涤lO次，然后使膜空气 干燥。在加入Packard Omniscint 20闪烁流体后，使用TopCount NXT微板闪烁发光计数器(TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter) (Packard, Meriden， Ct)对膜的方文射活性定 量。使用Prism 20b (GraphPad Software, San Diego, Ca)进行非线性 回归分析。
使用上面描述的实验方法，代表性的式I化合物被发现具有凝血酶 受体IC5o值(即在观察到凝血酶受体被50%抑制时的浓度)为1至1000 nM,优选1-100 nM，更优选1-50 nM。
4权利要求
1. 式I代表的化合物 式I或所述化合物的可药用盐，其中代表双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当与R10相连的碳是双键的一部分时，R10不存在；B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立地为0-2，且R12和R12a独立地选自氢、烷基和卤素；A、E、G、J和M独立地选自-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；条件是A、E、G、J和M的选择不导致氧或硫原子的相邻；每个n为0、1或2，条件是n变量的总和为1、2或3；X是-O-、-C(O)-或-N(R15)-；Y是-C(O)-或-SO2-；Het为5至14个原子的单环、二环或三环杂芳族基团，其包含1至13个碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，条件是在杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het通过碳原子环成员与B相连，并且其中Het基团被1至4个部分W取代，其中每个W独立地选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHC(O)OR16、-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；R21-芳基；R21-杂芳基；任选被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2、杂芳基、羟基烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；或-C(O)NR4R5；其中在Het环上相邻的碳可以任选与亚甲二氧基形成环；R1和R2独立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或者当连接于氮上时，R1和R2一起形成4至10个原子的单或双环杂环，其具有1-3个选自下列的杂原子-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-，条件是环原子S和O彼此不相邻，其中所述杂环是未取代的或者被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基团取代；R3是H、任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；n7是0或1；R6是氢、烷基或苯基；R7是氢或烷基；R8和R15独立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；每个R13独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；每个R14独立地选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；其中R4和R5独立地选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或者，R4和R5可以与它们所连接的氮一起形成环，其中所述由R4和R5所形成的环任选被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或者R13和R14一起形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2至5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；R16独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；R16a独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；R16b是氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟基烷基；R17独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一个或两个选自下列的部分取代的烷基环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或者R18和R19与它们所连接的氮一起形成4至10个原子的单或双环杂环，其含有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-的杂原子，条件是S和O原子互不相邻，所述环是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被下列基团取代的烷基-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2；R21为1至3个部分，并且每个R21独立地选自氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16；-SO2NR4R5和-CONR4R5；或者两个相邻的R21部分可以形成亚甲二氧基；R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR2７；R23是其中R35和R36独立地选自氢、烷基和R37-取代的烷基，其中R37选自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或者R23是烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1-3个选自下列的取代基取代的环烷基烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被以下基团取代的烷基-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H；R24、R25和R26独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；R27为1至3个部分，并且每个R27选自氢、烷基和环烷基，其中R27任选被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；R28和R29独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤代烷基；或者R28和R29一起形成具有3-6个环原子的螺环或有杂螺环；R32和R33独立地选自氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)OR44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯基氧基、R37-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R32和R33合并以形成如下的环结构Q，其中R9为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；Q为稠合的R-取代的芳基，R-取代的杂芳基，R-取代的含有1-3个选自O、S、S(O)、S(O)2和NR22的杂原子的4-8个原子的杂环，条件是S和O彼此不能相邻；或者Q是或其中R10和R11独立地选自R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷基氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳基氧基和硫代烷氧基，条件是当环Q是芳环并且携带R10和R11的碳原子是通过双键连接的时，则R10和R11是不存在的；R为1至5个部分，并且每个R独立地选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；R34为1至3个部分，并且每个R34独立地选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R40-杂环烷基氧基、R42-环烷基氧基、R42-环烯基氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R38为1至3个部分，并且每个R38独立地选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和R52-杂芳基；或者在相邻的环碳上的两个R38基团形成稠合的亚甲二氧基；R39为1至3个部分，并且每个R39独立地选自氢、卤素和烷氧基；R40为1至3个部分，并且每个R40独立地选自氢、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基；R41是氢、-OH或烷氧基；R42为1至3个部分，并且每个R42独立地选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；R43、R44和R45独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；R46是氢、烷基、羟基烷基或烷氧基；R47为1至3个部分，并且每个R47独立地选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；R48为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；R49和R50独立地选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或者R49和R50一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并且与他们所连接的氮一起形成环；R51和R52独立地选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或者基团-NR39C(O)R40中的R51和R52与它们所连接的氮原子一起形成具有5-8个环成员的环内酰胺；R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；且R54选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1-3个选自下列的取代基取代的环烷基烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫代烷基和被1-3个选自下列的取代基取代的烷基脲、磺酰胺、甲酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰基脲。
2.权利要求的化合物，其中An是-C(O)-。
3.权利要求1的化合物，其中En是-O-。
4.权利要求1的化合物，其中Gn是-C(R1112)、
5.权利要求4的化合物，其中W是H,且W是烷基。
6.权利要求1的化合物，其中Mn中的n是0。
7.权利要求1的化合物，其中ri7是0。
8.权利要求1的化合物，其中X是-O-。
9.权利要求1的化合物，其中Y是-C(O)-。
10.权利要求1的化合物:,其中R8是H。
11.权利要求1的化合物，其中R"和R"合并以形成环结构Q。
12. 权利要求1的化合物，其中Q是<formula>formula see original document page 8</formula>。
13. 权利要求1的化合物，其中R"是烷基，R"是烷基，R^是H, 且R"是H。
14. 权利要求13的化合物，其中R"和R"分别是甲基。
15. 权利要求1的化合物，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)— E 是-O-; Mn中的"n"是0;且R32和R33合并以形成环结构Q。
16. 权利要求1的化合物，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)^ E是-O-; Mn中的"n，，是0; R"是烷基，R"是烷基，R"是H,并且R11 是H。
17. 权利要求1的化合物，其中BA-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-， 其中 和115是0。
18. 权利要求l的化合物，其中Het是W取代的吡啶基。
19. 权利要求1的化合物，其中W是芳基、杂芳基或者被卤素或 -CN取代的芳基。
20. 权利要求1的化合物，其中Jn是-CH2-,其中n是1。
21. 权利要求l的化合物，其中W是H。
22. 权利要求1的化合物，其中An是-C(O)-; Gn是-C(I^R2)-; E 是-O-; Mn中的"n"是0; 117是0; X是-O-; Y是-C(O)-; 118是H; R32 是烷基，R"是烷基，R"是H,且R"是H;或者R32和R33合并以形 成环结构Q，其中Q是Het是W取代的吡啶基；B A-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-，其中114和 ri5是0; Jn是-CH2-,其中n是l;并且R9是H。
23. 权利要求l的化合物，其中所述化合物是具有下式的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
24. 包含有效量权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
25. 抑制凝血酶受体的方法，所述方法包括向需要这样治疗的哺乳 动物施用有效量的权利要求1的化合物。
26. 治疗下述疾病的方法血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血 压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠脉综合征、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形 成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、深部静脉血栓症、静脉 血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥散性血管内凝血综 合征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障碍、类风湿性关节炎、风湿病、 星形胶质细胞增殖、肝、肾、肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、 多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血 管体内平衡、肾的局部缺血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神经病变、 脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶 性肺瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、 炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的 内皮才几能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、辐 射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤、或脊髓损伤或其症状或 结果，所述方法包括向需要这样治疗的哺乳动物施用有效量的至少一 种权利要求1的化合物。
27. 权利要求26的方法，其中所述炎性疾病或病症为过敏性肠综 合征、克罗恩病、肾炎或辐射-或化疗-诱导的增生，或胃肠道、肺、膀 胱、胃肠道或其他器官的炎性病症。
28. 权利要求26的方法，其中所述呼吸道疾病或病症为可逆的气 道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。
29. 权利要求26的方法，其中所述癌症是肾细胞癌或血管生成相 关的病症。
30. 权利要求26的方法，其中所述神经变性疾病为帕金森氏病、 肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈症或威尔逊 氏病。
31. 权利要求26的方法，所述方法包括施用至少两种治疗有效的药物。
32. 治疗以下疾病的方法血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血 压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或 病症、心力衰竭、急性冠脉综合征、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形 成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、深部静脉血栓症、静脉 血栓栓塞、激素替代疗法相关的心血管疾病、弥散性血管内凝血综合 征、脑梗塞、偏头痛、勃起机能障碍、类风湿性关节炎、风湿病、星形胶质细胞增殖、肝、肾、肺或肠道的纤维病症、全身性红斑狼疮、 多发性硬化症、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血 管体内平衡、肾局部缺血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神经病变、 脑中风、脑局部缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶 性肺瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、 炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的 内皮^/L能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、辐 射纤维化、内皮机能障碍、牙周疾病或创伤或脊髓损伤或其症状或结 果，所述方法包括向需要这样治疗的哺乳动物联合施用有效量的权利 要求1的化合物与至少一种另外的心血管药剂。
33. 权利要求32的方法，其中所述另外的心血管药剂选自血栓素 A2生物合成抑制剂、GP 1Ib/IIIa拮抗剂、血栓素拮抗剂、腺苷二磷酸 抑制剂、环氧合酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、 血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂和 血小板凝集抑制剂。
34. 权利要求33的方法，其中所述另外的心血管药剂选自阿司匹 林、坎^^雷洛、氯吡才各雷石危酸氩盐、parsugrel和法安明。
35. 权利要求34的方法，其中所述另外的心血管药剂为阿司匹林 和氯吡格雷硫酸氢盐。
36. 权利要求34的方法，其中所述另外的心血管药剂为阿司匹林 和parsugrel 。
37. 纯化形式的权利要求1的化合物。
38. 分离形式的权利要求1的化合物。
39. 治疗或预防在患者非恶性组织中辐射-或化学-诱导的毒性的 方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
40. 权利要求39的方法，其中所述辐射-和/或化学-诱导的毒性是 肠纤维化、肺炎、肠粘膜炎、口腔粘膜炎、肠辐射综合征或肠辐射暴 露的病理生理学症状的一种或多种。
41. 在将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性 的患者中减轻结构辐射损伤；在将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露 于辐射和/或化学毒性的患者中减轻炎症；在将会暴露、当前正在暴露 或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者中进行不良组织重构；或在将会暴露、当前正在暴露或曾经暴露于辐射和/或化学毒性的患者中减轻 纤维增生组织影响的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I化合物。
42. 治疗细胞增殖病症患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量 的式I化合物。
43. 权利要求42的方法，其中所述细胞增殖病症是胰腺癌、神经 胶质瘤、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、曱状腺癌、 肺癌、黑素瘤或胃癌。
44. 权利要求43的方法，其中所述神经胶质瘤为间变性星形细胞 瘤或多形性成胶质细胞瘤。
全文摘要
本发明公开了式(I)的稠合环、杂环取代的三环化合物，或所述化合物、异构体或外消旋混合物的可药用盐或溶剂合物，其中式(II)代表任选双键，并且其中A_n、E_n、M_n、G_n、J_n、R³、n₇、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R³²、R³³、X、Y、B和Het如说明书中所定义，且其余取代基如说明书中所定义，以及含有它们的药物组合物和通过施用所述化合物来治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关疾病的方法。还要求保护与其他心血管药剂的联合治疗。
文档编号C07D405/06GK101466704SQ200780022225
公开日2009年6月24日 申请日期2007年4月11日 优先权日2006年4月13日
发明者M·V·契里亚, S·加卡拉曼尼尔, 岩 夏 申请人:先灵公司