一类恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与血栓疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对血栓性疾病有 治疗作用的一类含恶二唑亚砜结构的PAR-I拮抗剂及其制备方法，以及含有它们的药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 蛋白酶激活受体I (Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血 小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活 后通过PAR-I受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。 PAR-I引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-I拮抗剂能阻断凝血 酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病（Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-I抑制剂处于临床研究（ChackalamanniI S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-I)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem·，2006,49(18) ,5389-5403)。
[0003] 传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血 酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形 成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素 K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小 板类，如C0X-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤 维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。
[0004] 抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药 物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的PAR-I拮抗剂，则 具有较小的出血风险，因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。
[0005] 本发明公开了一类含恶二唑亚砜结构的PAR-I拮抗剂，可以用于制备抗动脉血栓 疾病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物 及其药学上可以接受的盐。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐 的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐作为 有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治 疗动脉血栓方面的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[0011]
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的盐，
其中，R选自H、C1-C5的烷基、C3-C6的环烷基。
2. 权利要求1所定义的具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐， R选自H、C1-C3的烷基、C3-C5的环烷基。
3. 权利要求2所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
4. 权利要求3所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
5. 合成权利要求1-4任一所定义的通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III在碱存在下反应，得到化合物IV ;化合物IV氧化得到化合物 I，R的定义如权利要求1-4任一所述。
6. 权利要求1-4所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐在制备治疗血栓性药 物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与血栓性疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含硝基苯等结构的PAR-1拮抗剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗血栓性疾病药物中的应用。其中，R选自-NO2。
【IPC分类】A61K31-5377, C07D271-113, A61P7-02, A61P9-10
【公开号】CN104529928
【申请号】CN201510016160
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月13日