作为crth2拮抗剂的吡唑化合物的制作方法
【专利说明】作为CRTH2括抗剂的[]比睡化合物
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称；作为CRTH2括抗剂的化挫化合物；【申请号】 201180016294. 1 ;申请日；20110124)的分案申请。
[0002] 本发明设及具有CRT肥括抗活性的式（I)的化挫化合物及其药学上可接受的盐，
[0003]
【主权项】
1.式（I)的吡唑化合物及其药学上可接受的盐， 其中
W选自羟基羰基、-C (O) -NH-S (O) 2-Ra、四唑-5-基、1，2, 4- P恶二唑-5 (4H)-酮-3-基及 1，3, 4-.喝.二唑-2 (3H)-酮-5-基，其中Ra选自C ^C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、环丙基、苯基 及甲苯基； L1为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，其中亚甲基或亚乙基中的每一碳原子未经 取代或带有1个或2个彼此独立地选自羟基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C 6-卤代烷基、C1-C6-烷 氧基、C1-C 6-卤代烷氧基及C3-C8-环烷基的基团，且 其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成3-至 8元环，其中该环可含有1个或2个选自0、N及S的杂原子作为环成员且其中该环的环成 员可任选独立地经羟基、卤素、C1-C 6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6- ?'代烧 氧基及C3-C8-环烷基取代，和/或 其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰 基； L2为亚甲基或亚乙基，其中亚甲基或亚乙基中的每一碳原子未经取代或带有1个或2 个彼此独立地选自羟基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基及C 3-C8-环烷基的基团，且其中 两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可与该碳原子一起形成羰基，且 其中两个结合至亚甲基或亚乙基中同一碳原子的基团可与该碳原子一起形成3-至8 元环，其中该环可含有1个或2个选自0、N及S的杂原子作为环成员且 其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C 6-卤代烷基、C1-C6-烷 氧基、C1-C6- ?'代烷氧基及C3-C8-环烷基取代； X为6元碳环或杂环部分，其选自苯-1，4-亚基、吡啶-2, 5-亚基、哒嗪-3, 6-亚基、嘧 啶-2, 5-亚基及吡嗪-2, 5-亚基，其中上述部分X未经取代或可带有1个、2个或3个彼此 独立地选自羟基、卤素、C1-C6-烷基、C 1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-卤代烷氧基及 C3-C8-环烷基的基团； L3选自-CH = CH-、-C E C-、-CRbRc-CH(OH)-、-CRbRc-C(0)-、-CR bRc-O-、-CRbRc-NRd-、-CR b Rc-S (0) -CH (OH) -、-C (0) -、-C (0) -NRd-、-0-、-NRd-、-NRd-C (0) -、-NRdC (0) -0-、-NRd-C (0)- NRe-、-NRd-S(0)n-、-S(0)p-及-S(O) q-NRd-，其中 m、n 及p 为 0、1 或 2 且 q 为 1 或 2,且其中 R1ISRe彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C 3-C8-环烷基，且其中两个结合至同一碳原子 的基团Rb及R ^可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自0、 N及S的杂原子作为环成员且其中该环的环成员可任选独立地经羟基、卤素、C1-C6-烷基、 C1-C6- ?'代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6- ?'代烷氧基及C3-C8-环烷基取代，且其中 #及R e彼此独立地为H或C ^C6-烷基； Y选自H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C 3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C 8-环烧 基-C2-C6-烯基、苯基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C 2-C6-烯基、萘基、萘基-C1-C6-烷基、萘 基 -C2-C6-條基、杂环基、杂环基-C 1-C6-烷基及杂环基-C2-C6 -條基，其中 上述基团Y中的C1-C6-烷基及C2-C6-烯基部分为未经取代或带有至少一个选自羟基、 卤素、氛基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6- 1?代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基 及C 1-C6-烷基磺酰基的取代基，且其中所述取代基中两个结合至C1-C6-烷基部分中同一碳 原子的取代基可连同该碳原子一起形成3-至8元环，其中该环可含有1个或2个选自0、N 及S的杂原子作为环成员，且 其中上述基团Y中的C3-C8-环烷基、苯基、萘基或杂环基部分未经取代或带有至少一 个选自下列的取代基：羟基、卤素、氰基、硝基、SF5、-C (O) NRfRg、C1-C6-烷基、羟基-C 1-C6-烷 基、C1-C6-烷氧基_C「C 6_烷基、C3-C8-环烷基、C「C6- 1?代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烧氧 基-C 1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C 8-环烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C 6-烷基氨 基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基、苯氧基、5-或6元杂环基及5-或6元杂环基氧基，其中矿及 Rg彼此独立地选自H、C ^C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C 8-环烷基、C3-C8-环條基及5_或6 元杂环基，或矿及R g连同其所结合的氮原子一起形成环状胺，其可包含另外的选自0、N及 S的杂原子作为环成员，和/或 其中两个结合至上述基团Y中的C3-C8-环烷基或杂环基部分中同一碳原子的基团可连 同该碳原子一起形成羰基，和/或 其中上述基团Y中的C3-C8-环烷基、苯基、萘基或杂环基部分可带有稠合的碳环或杂环 部分，其中该稠合的碳环或杂环部分未经取代或带有至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、 C「C6-烷基、C3-C8-环烷基、C「C6- ?'代烷基、C「C6-烷氧基、C「C6- ?'代烷氧基、C「C6-烷基 氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基磺酰基、苯基及5-或6元杂芳基的取代基，和/或 其中两个结合至该稠合的碳环或杂环部分中同一碳原子的基团可连同该碳原子一起 形成羰基；且其中 R1及R 2彼此独立地选自Η、1?素、C「C6-烷基、C2-C6-烯基、C 2-C6-炔基、C1-C6-烧 氧基、C「C6-烷基硫基、-NRfRg、C3-C 8-环烷基、C3-C8-环烷基-C「C6-烷基、C 3-C8-环烧 基-C2-C6-條基、C 3-C8-环條基、C3-C8-环條基_C「C6_烷基、C 3-C8-环條基-C2-C6-條基、苯 基、苯基-C 1-C6-烷基、苯基-C2-C6-條基、蔡基、蔡基-C 1-C6-烷基、蔡基-C2-C6-條基、杂环 基、杂环基-C 1-C6-烷基及杂环基-C2-C6-條基，其中 上述基团R1及R 2中的C ^C6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C 6-炔基部分未经取代或带有至 少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、 二-C1-C 6-烷基氨基及C1-C6-烷基横酰基的取代基，和/或 其中两个结合至上述基团R1及R2中所述C ^C6-烷基X2-C6-烯基及C2-C 6-炔基部分中 同一碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，且其中 上述基团R1及R2中的C3-C8-环烷基、环烯基、苯基、萘基及杂环基部分未经取代或带有 至少一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C 8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷 氧基、C 1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C 1-C6-烷基氨基X1-C6-烷基横酰基、苯基及 5-或6元杂芳基的取代基，和/或 其中两个结合至基团R1及R2的所述C 3-C8-环烷基X3-C8-环烯基及杂环基部分中同一 碳原子的基团可连同该碳原子一起形成羰基，且其中 1?? R g彼此独立地选自H、C「C6_烷基、C1-C6- 1?代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环條基 及杂环基，或 矿及Rg连同其所结合的氮原子一起形成环状胺，其可包含选自〇、N及S的另外的杂原 子作为环成员。
2. 如权利要求1的式（I)的吡唑化合物，其中W为羟基羰基。
3. 如前述权利要求中任一项的式（I)的吡唑化合物，其中L1为亚甲基，其未经取代或 带有1个或2个如权利要求1中所定义的基团。
4. 如权利要求3的式（I)的吡唑化合物，其中L1为未经取代的亚甲基。
5. 如前述权利要求中任一项的式（I)的吡唑化合物，其中L 2为亚甲基，其未经取代或 带有1个或2个如权利要求1中所定义的基团。
6. 如前述权利要求中任一项的式（I)的吡唑化合物用作药物的用途。
7. 如权利要求1至5中任一项的式（I)的吡唑化合物在制备用于治疗与CRTH2活性相 关疾病的药物中的用途。
8. 如权利要求1至5中任一项的式（I)的吡唑化合物在制备用于预防和/或治疗炎性、 传染性及免疫调节性病症、呼吸或胃肠疾病或病状、关节炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮肤的过 敏性疾病的药物中的用途。
9. 药物制剂，其含有一种或多种如权利要求1至5中任一项的式（I)的吡唑化合物。
10. 药物制剂，其含有一种或多种如权利要求1至5中任一项的式（I)的吡唑化合物 与一种或多种选自下列的活性物质的组合模拟物、抗胆碱能药、皮质类固醇、TOE4抑 制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、CCR3拮抗剂、CCR5拮抗剂、CCR9拮抗剂、5-LO抑制剂、组 胺-受体拮抗剂、SYK抑制剂及磺胺类。
【专利摘要】本发明涉及具有CRTH2活性的式(I)的吡唑化合物及其药学上可接受的盐，其中W、L1、L2、X、L3、Y、R1及R2如说明书及权利要求书中所定义；涉及其作为药物的用途且涉及含有所述化合物或含有所述化合物与一种或多种活性物质的组合的药物制剂。
【IPC分类】C07D401-06, A61K31-4709, A61K31-4439, A61P19-02, A61P37-08, A61P29-00, A61K31-415, C07D405-12, C07D231-12, C07D401-12, A61K31-4155, A61P11-00, A61P37-02, A61P1-00
【公开号】CN104829535
【申请号】CN201510197776
【发明人】T·奥斯特, R·安德斯克维茨, D·W·哈姆普莱克特, C·霍恩克, D·马蒂雷斯, W·里斯特, P·塞瑟
【申请人】贝林格尔·英格海姆国际有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2011年1月24日
【公告号】CA2788224A1, CA2788224C, CN102884051A, CN102884051B, EP2528901A1, EP2528901B1, US8791272, US20120028938, WO2011092140A1