制备氯代酰联苯胺和联苯胺的改进方法
【专利说明】制备氯代酰联苯胺和联苯胺的改进方法
[0001] 本发明涉及一种通过溴代-或碘代酰苯胺或溴代-或碘代苯胺与氯代有机硼 化合物的Suzuki偶联反应来制备卤代酰联苯胺（biphenylani I ides)和氯代联苯胺 (biphenyIanilines)的改进方法。
[0002] 根据 WO 2006/092429、WO 2007/138089 和 WO 2009/135598,式（II)的卤化芳族 化合物与式（III)的有机硼化合物的经钯催化的交叉偶联反应（根据下列方案1)，得到通 式（I)的卤代联苯胺和卤代酰联苯胺。
[0003] 方案 1
[0005] 其中取代基各自定义如下：
[0006] X为氢、氟或氯；
[0007] Hal为卤素
[0008] R1选自受保护的氨基、NO 2、順2和NHR3;
[0009] R2选自氰基、硝基、卤素、C「C6-烷基、C「C6-烯基、C「C 6-炔基、C「C6-烷氧基、 C1-C6-卤代烷基、（C1-C6-烷基）羰基或苯基；
[0010] R3选自氛、-CH 2- (C = 0) CH3、C「C8-烷基、C「C8-烯基、C「C8-炔基和 C6-C18-芳基
[0011] η 选自 1、2 和 3，
[0012] ρ 选自 1、2、3 和 4 且
[0013] Q选自羟基、F、C1 ArUX1 4_烷基、C6 i。-芳基、C1 4-烷氧基和C6 i。-芳氧基；C1 4-烷 氧基基团，其连同与其连接的硼原子一起形成可被C1 4-烷基基团取代的5或6元环，
[0014] 且式（III)的化合物包括不同的有机硼化合物。
[0015] 用于上述所示方案中Suzuki反应的配体包括未取代的和取代的三烷基-或三芳 基膦。另外，根据WO 2001/042197,二烷基芳基膦也适于作为配体。合适的膦配体的选择由 WO 2004/052939,第34页及以后的内容扩充，以至于包括磷上的其中一个基团由联苯骨架 构成的膦。
[0016] 如果，在通式（II)中，取代基
[0017] Hal为溴或碘，并且
[0018] X为氢、氟或氯，
[0019]
[0020] 并且通式（III)中的取代基R2为氯，
[0022] 在Suzuki反应条件下形成的氯代酰联苯胺或联苯胺与通式（III)的硼化合物进 一步反应，得到通式（IV)的三芳基化合物及其高级同系物（方案2)。这样会导致想要的通 式（I)的酰联苯胺或联苯胺的收率损失。
[0023]方案 2
[0025] 此进一步反应发生的程度基本上视用于该反应的膦配体而定。
[0026] WO 2004/052939记载了二苯基膦和二（叔丁基）苯基膦的用途，其甚至在非常温 和的条件下催化芳基氯化物与苯基硼酸的Suzuki反应，该芳基氯化物与芳基溴代物相比 反应性更低。可以假设在这种情况下三芳基化合物以非常显著的程度形成。
[0027] 通过在氮原子上引入保护基团，依据WO 2009/135598有可能减少三芳基化合物 的比例。在Suzuki反应中，可使用三烷基膦或三芳基膦。
[0028] 本发明的一个目的是发现一种配体，这种配体使三芳基化合物，如果有的话，很少 地形成，从而使得在经济上更加可行地得到氯化酰联苯胺或联苯胺。
[0029] 出人意料地，上述目的通过一种制备式（I)的氯代酰联苯胺和联苯胺的改进方法 而实现
[0030]
[0031] 其中取代基各自定义如下：
[0032] X选自氢、氟和氯；
[0033] R1选自被保护的氨基基团、NO 2、順2和NHR3;
[0034] R2 为氯；
[0035] R3选自氛、-CH 2- (C = 0) CH3、C1-C8-烷基、C「C8-烯基、C 1-C8-炔基和 C6-C18-芳基；
[0036] η 选自 1、2 和 3，
[0037] 该方法通过在溶剂中在碱和钯催化剂或其盐的存在下，使式（II)的卤代芳族化 合物与式（ΠΙ)的有机硼化合物反应，
[0038] 通式（II)的卤代芳族化合物
[0040] 其中
[0041] Hal选自溴和碘；且X和R1各自如上定义，
[0042] 钯催化剂或其盐选自以下：
[0043] a)由0氧化态的钯和式（V)的膦配体或其盐组成的络合物，
[0044] b)在式（V)的膦配体或其盐存在下的钯盐，以及
[0045] c)在式（V)的膦配体或其盐存在下、任选负载到载体上的金属钯，
[0046] 其中式（V)的膦配体定义如下：
[0048] 其中
[0049] R6选自氢、C「C4烷基、C「(：4卤代烷基、苯基和NR 7，并且
[0050] R7选自（C「C4-烷基）2
[0051] 式（in)的有机硼化合物
[0053] 其选自以下的基团：
[0054] ⑴式（III)的硼酸，其中
[0055] m 为 2，
[0056] p 为 1，
[0057] Q1和Q 2各自为羟基，
[0058] R2和η各自如上定义，
[0059] 或由式（III)的硼酸形成的酐、二聚物或三聚物；
[0060] (ii)式（III)的硼酸衍生物，其中
[0061] m 为 2，
[0062] p 为 1，
[0063] Q1和 Q 2各自选自 F、Cl、Br、I、C i 4-烷基-、C6 i。-芳基-、C1 4-烷氧基-且 C6 i。-芳 氧基，
[0064] R2和η各自如上定义；
[0065] (iii)式（III)的经基硼酸（borinic acids)，其中
[0066] m 为 1，
[0067] p 为 2，
[0068] Q选自0H、F、Cl、Br、I、C1 4_烷基、C6 i。-芳基、C1 4-烷氧基和C6 i。-芳氧基基团，
[0069] R2和η各自如上定义；
[0070] (iv)式（III)的环状硼酸酯，其中
[0071] m 为 2，
[0072] p 为 1，
[0073] Q1和Q2各自独立地选自C1 4-烷氧基基团，其连同与其连接的硼原子一起形成可被 C1 4-烷基基团取代的5元或6元环，
[0074] R2和η各自如上定义；
[0075] (V)式（III)的硼酸盐，其中
[0076] m 为 3，
[0077] p 为 1，
[0078] R2和η各自如上定义，
[0079] Q1至Q 3各自独立地选自0Η、F、Cl、Br、I、C14-烷基、C61。-芳基、C 14-烷氧基和 C61。-芳氧基基团，
[0080] 并且其中硼酸盐阴离子的负电荷由阳离子所补偿；
[0081] (vi)式（III)的三芳基硼烷，其中
[0082] m 为 0，
[0083] p 为 3，
[0084] R2和η各自如上定义；
[0085] (vii)式（III)的四芳基硼酸盐，其中
[0086] m 为 0，
[0087] p 为 4，
[0088] R2和η各自如上定义，
[0089] 且其中硼酸盐阴离子的负电荷由阳离子所补偿。
[0090] 本发明的一个实施方案涉及上述制备式（I)的取代酰联苯胺的方法
[0092] 其中
[0093] X选自氢、氟和氯；
[0094] R1 选自-NH (CO) R3、-N = CR4R5、Ν02、順2和 NHR 3;
[0095] R2 为氯；
[0096] R3、R4、R5各自独立地选自氢、-CH2-(C = 0)CH3、C「CS-烷基、C「CS-烯基、C「CS-炔 基和C 6-C18-芳基；或者
[0097] R4、R5,连同与其连接的碳原子一起，可以形成5元或6元环，所述5元或6元环包 含1、2或3个选自N、0和S的杂原子；
[0098] η 选自 1、2 和 3。
[0099] 在本发明的一个实施方案中，所用的膦配体为式（V_i)的化合物
[0101] 其中
[0102] R6选自氢、C「C4烷基、C「C4卤代烷基、苯基和NR 7以及
[0103] R7选自（C1-C4-烷基）2和
[0104] Y选自BF4、高氯酸根和硫酸氢根。
[0105] 出人意料地发现，在根据方案1的Suzuki反应中使用通式（V)的膦配体或其盐， 得到有高选择性的氯化酰联苯胺或联苯胺且少量的三芳基化合物形成。
[0106]
[0107] 其中
[0108] R6选自氢、C「C4烷基、C「C4卤代烷基、苯基和NR 7以及
[0109] R7选自（C1-C4-烷基）2。
[0110] 有机硼化合物
[0111] 可用于根据本发明方法中的有机硼化合物：
[0112] ⑴式（III)的硼酸，其中
[0113] m 为 2，
[0114] p 为 1，
[0115] Q1和Q 2各自为羟基，
[0116] R2和η各自如上定义，
[0117] 或由式（III)的硼酸形成的酸酐、二聚物或三聚物，
[0118] 所述硼酸可通过优选在作为溶剂的THF中用三烷基硼酸盐转化芳基卤化镁获得。 为抑制芳基硼酸的形成，有必要不使任何两种试剂过量，并在-60°C的低温下进行反应，如 描述于 R.M. Washburn 等人，Organic Syntheses Collective 卷 4, 68,或 Dennis G. Hall 所 编辑的Boronic Acids，Wiley-VCH 2005,第28页及以后的内容中，及其