旋光异构体：(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲以及(+)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的物质，即旋光异构体：由通式（I)所示的（+)-二苯甲基脲和 (-)-二苯甲基脲，以及（+)-1-[(3-氯苯基）-苯基-甲基]脲和（-)-1-[(3-氯苯基）-苯 基-甲基]脲，基于它们的药物制剂，以及它们的制备方法和基于它们的不同治疗功效的 应用。
[0003] 其中，R辛R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且 处于苯环的邻位、对位或间位。
【背景技术】
[0004] 众所周知，如通式⑴所示的外消旋的二苯甲基脲具有抗惊厥性（RF专利 675790, 2070039, 2033412, 2033411 和 2024504)。其中，一种源自外消旋的 1-[ (3-氯苯 基）-苯基-甲基]脲的产品被归类为抗惊厥剂，并且其已获得国际非专利名"halodif"。
[0005] 用于制备如通式（I)所示的二苯甲基脲的所有已知方法都会获得外消旋体。
[0006] 例如，有一种合成halodif的方法，其中，最终产物通过将3-氯苯基-苯基-甲醇 与尿素在浓硫酸的存在下加热缩合而获得（SU1833611A3，1994年11月11日）。该方法的 缺点在于得到的halodif是一种光学异构体的外消旋混合物，虽然光学异构体的治疗效价 可能有所不同。
[0007] 现有技术中存在一种间氯联苯甲基脲的制备方法（RF专利2092478， IPCC07C275/24,1992年5月28日），基于以下通式所示的间氯二苯甲烷衍生物：
其中的 X=-OH ,-OCOCH3, -OCOCF3, -OSO2Ph, -NH2,-NH2HCl,或-NHC0H，在无机酸的存在下于40-160°C与尿素的缩合反应；其中所述的 无机酸选自：H2S04, HC1，此102;该缩合反应中采用的试剂摩尔比如下：间氯二苯甲烷衍生 物：尿素：无机酸=I: (1. 1-8. 0) : (0. 01-1. 5)。然而，通过此方法生成的halodif也是一种 光学异构体的外消旋混合物，其治疗效价可能有所不同，当该外消旋混合物被使用时，其可 能会导致副作用，特别是在综合治疗中。
[0009] 这些用于合成通式⑴所示的二苯甲基脲的方法，特别是合成1-[(3_氯苯 基）-苯基-甲基]脲的方法，不会从外消旋体中产生单独的旋光异构体或不允许旋光异构 体的药理学性质的充分发展，其可能存在于其治疗效果的不同表现。
[0010] 其中，已知的外消旋体的拆分方法为一种使用非对映异构体的拆分方法。该方法 的实质内容可表示为下图：
其中，I1 ?山为待拆分的外消旋体，d 2 作为光学活性试剂，其结果是一对新的物质，I1 · CljPd1 · d2，所得非对映异构体在物化性 质上存在差异。溶解度、蒸汽压、吸附系数方面的差异在许多情况下足以通过结晶、蒸馏或 色谱分离非对映异构体。
[0012] 众所周知，手性酸试剂被最常用于拆分外消旋胺。这些通常是（+)_酒石酸（最 便宜、最容易获得的不对称试剂）。（Teaching Materials, Organic Chemistry, Methods for the Production of Stereoisomers, Chemistry Faculty, Moscow State University, httts://www. chem. msu. su/rus/teaching/stereo/iii. html)
[0013] RF专利2132845(IPCC07D211/90,1995年3月6日）介绍了一种方法用于从它们 的混合物中分离出氨氯地平的R-(+)_异构体和S-(-)异构体，其中存在异构体混合物与 L-或D-酒石酸在有机溶剂中的相互作用，所述有机溶剂含有一定量的二甲亚砜（DMSO)，足 以进行L-酒石酸与R-(+)_氨氯地平形成的盐的DMSO溶剂化物的析出以及D-酒石酸与 S- (_)-氨氯地平形成的盐的DMSO溶剂化物的析出。
[0014] 该现有技术的一般基本特征是通过在有机溶剂中的外消旋旋光异构体混合物与 L-或D-酒石酸的相互作用完成这些旋光异构体的分离。
[0015] 现有技术中存在一种用于制备（3-氯苯基）-苯基-甲基胺的（+)和（-)对映异 构体的方法：将外消旋的（3-氯苯基）_苯基-甲基胺与（+)和（_)酒石酸反应，随后通过 所得到的酒石酸非对映体与氨水溶液在氯仿中进行中和（美国专利6172228 (B2))并蒸除 溶剂。
[0016] 该现有技术的一般基本特征为（3-氯苯基）_苯基-甲基胺异构体的外消旋混合 物与L-或D-酒石酸的相互作用。
【发明内容】
[0017] 本发明所公开的基团的主要目的为制备如通式（I)所示的二苯甲基脲的（+)_和 (-)_旋光异构体，和制备1-[(3_氯苯基）_苯基-甲基]脲的（+)_和（-)_旋光异构体，以 及由其衍生的药物制剂，并开发出一种它们的制备方法，以确定单个旋光异构体的治疗效 价以供进一步使用。
[0018] 本发明所声称的基团的应用要达到的技术效果为扩大抗惊厥剂的实用功能，基于 通式（I)所示的二苯甲基脲并基于l-[(3-氯苯基）-苯基-甲基]脲，其具有国际非专利 名称"halodif"，通过制备具有不同治疗效果的旋光异构体。所公开的用于获得这些旋光异 构体的方法具有较高的制备效率，如作为现有技术的美国专利6172228( B 2)所述。
[0019] 通过制备如以下通式（1+)和（Η所示的旋光异构体（+)_和（-)_二苯甲基脲的 方法实现了该目标。
[0020] 本发明提供了具有偏振面的正旋的如通式（1+)所示的（+)_二苯甲基脲的旋光异 构体。
[0022] 其中，R辛R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且 处于苯环的邻位、对位或间位。
[0023] 本发明提供了具有偏振面的负旋的如通式（I-)所示的（-)_二苯甲基脲的旋光异 构体。
[0025] 本发明提供了具有偏振面的正旋的（+)-1-[(3_氯苯基）_苯基-甲基]脲的旋光 异构体。
[0026]
[0027] 本发明提供了具有偏振面的负旋的（-)-1-[(3-氯苯基）-苯基-甲基]脲的旋光 异构体。
[0029] 本发明提供了一种具有抗惊厥作用的药物制剂，含有治疗有效量的如通式（1+)， (1-)，（ II +)，（ II _)所示的至少一种化合物并与至少一种合适的载体相混合。
[0030] 术语"药学上可接受的"表示一个基团或一种化合物，其被用于制备药物制剂，并 且其在生物学上或其它方面是安全的、无毒的，并且在兽医学和药学上均可被接受。
[0031] 本发明提供了一种制备如通式（1+)和（I-)所示的（+)_和（-)_二苯甲基脲旋光 异构体的方法，其中，外消旋混合物和二苯基甲胺如通式（III)所示：
[0033] 其中，R辛R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且 处于苯环的邻位、对位或间位，被用于制备通式（III+)和（III_)所示的二苯基甲胺的酒石 酸盐的非对映异构体：
[0034]
[0035] 该反应在有机溶剂里在酒石酸存在的条件下进行，而如通式（1+)和（Η所示的 (+)-和（-)-二苯甲基脲旋光异构体通过如通式（III+)和（III-)所示的二苯基甲胺的酒 石酸盐的非对映体和碱金属氰酸盐在水溶液中的相互作用而被制备。
[0036] 本发明提供了一种制备如通式（1+)和（I-)所示的（+)-和（-)-二苯甲基脲旋光 异构体的方法，其中，（+)-和（-)-二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体与碱金属氰酸盐的水 溶液之间的相互作用在室温下进行。
[0037] 本发明提供了一种制备如通式（1+)和（I-)所示的（+)_和（-)_二苯甲基脲旋光 异构体的方法，其中，酒石酸是L-或D-酒石酸。
[0038] 本发明提供了一种制备如通式（1+)和（Η所示的（+)_和（-)_二苯甲基脲旋光 异构体的方法，其中，所述有机溶剂是甲醇或其它脂肪醇。
[0039] 本发明提供了一种制备如通式（1+)和（I-)所示的（+)_和（-)_二苯甲基脲旋光 异构体的方法，其中，如通式（III)所示的二苯基甲胺的外消旋混合物为（3-氯苯基）_苯 基-甲基胺。
[0040] 本发明提供了一种制备（+)-和（-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法，其中，（3-氯 苯基）-苯基-甲基胺的外消旋混合物被用于在酒石酸存在下于有机溶剂中制备（+)-和 (-)_ (3-氯苯基）_苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体。
[0041] 本发明提供了一种制备（+)-和（-)-1-[(3-氯苯基）_苯基-甲基]脲旋光异构体 的方法，其中，（3-氯苯基）-苯基-甲基胺的外消旋混合物被用于在酒石酸存在下于有机溶 剂中制备（+)_和（-)-(3-氯苯基）_苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体，并且将（+)_和 (-)_ (3-氯苯基）_苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体与碱金属氰酸盐在水溶液中反应。
[0042] 与现有技术（美国专利6172228)不同，在公开的方法中，无需获得（+)和（_)的 二苯基甲胺的对映异构体，这是因为，如图1所示，（+)和（-)二苯甲基脲（I)的对映异构 体[Sic]的形成是通过将碱金属氰酸盐与相应地（+)和（-)二苯基甲胺的酒石酸盐的非对 映异构体反应实现的，这是一个显著的技术优势和新技术。
【附图说