生产氨基酸的方法
【专利说明】生产氨基酸的方法
[0001]本发明涉及一种制备通式(I)的甘氨酸或外消酸α -氨基酸的碱金属盐的方法:
[0002]Κ-0Η(ΝΗ2) -C00H(I)
[0003]其中1^选自氢、013、(:2!15、01(013)2、(CH2)2C00H 和 CH20H，其中使相应 α -酮基羧酸或乙醛酸的碱金属盐在至少一种包含至少一种过渡金属的非均相催化剂存在下且在氢气存在下与至少一种氮化合物在50-200°C的温度下反应，其中该氮化合物选自伯和仲胺以及氨。
[0004]氨基酸具有许多应用领域。例如，L-氨基酸用于肽合成和蛋白质合成。但是，夕卜消旋氨基酸也是有价值的中间体。
[0005]通过Strecker合成制备外消旋氨基酸本身是已知的。不利的是使用氢氰酸和/或相应氰化物，要求非常有毒的物质，这促成了特殊安全防护的需要。
[0006]US 2004/092725公开了一种由相应α -羟基羧酸通过与氨在高压和优选至少300°C下反应而合成α-氨基酸的方法。然而，产率低下。例如，公开了在374°(:下以4.3%的产率合成甘氨酸和在374°C下以2.8%的产率合成α-丙氨酸。然而，该类型的产率在工业方法中并不令人满意。此外，所得产物大多颜色深且因此要求复杂的提纯工艺。
[0007]US 2013/0012737公开了一种制备2-氨基-4-甲硫基丁酸的钠盐的方法，其中使相应酮基酸的盐进行还原胺化。
[0008]然而，其他α -酮基酸非常容易分解，尤其是在升高的温度下非常容易分解并且因此似乎不适合作为制备外消旋氨基酸的前体。
[0009]因此，目的是要提供一种借此可以以良好产率得到外消旋α -氨基酸的方法。
[0010]因此，发现了开头所定义的方法，在本发明上下文中也称为本发明方法。
[0011]在制备非手性甘氨酸的情况下，得不到外消旋物，只有甘氨酸。
[0012]在本发明上下文中，乙醛酸也被认为是其中#= Η的通式(II)的α_酮基羧酸。
[0013]为了实施本发明方法，起始点是至少一种相应的α-酮基羧酸，即通式(II)的α-酮基羧酸:
[0014]R-C ( = 0) -C00H(II)
[0015]其中R1 选自氢、CH3、C2H5、CH(CH3)2、(CH2)2C00H 和 CH20H，优选 R1 为 CH3;例如 2 或3种通式(II)的α-酮基羧酸的混合物。优选使用正好一种通式(II)的α-酮基羧酸。
[0016]优选通式(II)的α -酮基羧酸的实例是乙醛酸、2-氧代戊二酸、3_羟基_2_氧代丙酸、2-氧代-4-甲基丁酸以及尤其是丙酮酸。
[0017]通式(II)的α_酮基羧酸以部分或完全中和形式使用，优选以完全中和形式使用，具体作为碱金属盐，例如钾盐和优选钠盐使用。非常特别优选通式(II)的α-酮基羧酸与过量碱使用，其中碱可以选自碱金属碳酸(氢)盐和碱金属氢氧化物，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾以及尤其是氢氧化钠。
[0018]在本发明的一个实施方案中，本发明方法在含水介质中进行。这应理解为指将通式(II)的α-酮基羧酸的碱金属盐溶于水或包含至少75体积％水且可以包含总共至多25体积％有机溶剂，例如四氢呋喃或Ν，Ν- 二甲基甲酰胺的混合物中，其中体积％基于全部连续相。优选不使用有机溶剂或者基于连续相仅使用0.1-5体积％有机溶剂。在另一方案中，通式(II)的α-酮基羧酸可以溶解或悬浮于水或包含至少75体积％水和总共至多25体积％有机溶剂，例如四氢呋喃或Ν，Ν-二甲基甲酰胺的混合物中，然后用碱金属碳酸(氢)盐和碱金属氢氧化物的优选水溶液至少部分和优选完全中和。
[0019]在本发明的一个实施方案中，本发明方法在6-14，特别优选7-13.5的pH下进行。
[0020]根据本发明，使通式(II)的α -酮基羧酸的碱金属盐与至少一种氮化合物反应，其中氮化合物选自伯胺，优选仲胺以及甚至更优选氨。伯胺的实例尤其是C1-Ci。烷基胺，例如甲基胺、乙基胺、异丙基胺、叔丁基胺、正癸基胺，还有芳族胺，如苯胺，c3-c7环烷基胺如环己基胺和单乙醇胺。仲胺的实例是二 -C1-Ci。烷基胺，尤其是二甲胺、二乙胺和二异丙胺，还有二 _C2_C4轻基亚烧基胺，尤其是二乙醇胺，还有单-C fQ。烧基单-c 2_c4轻基亚烧基胺，例如N-甲基-N-乙醇胺，还有环状仲胺，如哌啶和吗啉。其他合适的氮化合物是亚氨基二羧酸，尤其是亚氨基二乙酸。
[0021]在本发明的优选实施方案中，选取的氮化合物为氨，即该反应是与氨进行。氨可以以液态氨、气态氨或氨水(“ΝΗ40Η”)形式加入反应混合物中。若希望以铵盐形式加入氨，则优选与至少一种强碱组合，例如与NaOH或Κ0Η组合加入氨。优选以液态氨或氨水形式加入氨。
[0022]在一个实施方案中，通式(II)的α -酮基羧酸和氮化合物以1:1-1:100，优选1:2-1:50，特别优选1:3-1:30的摩尔比使用。这里氮化合物的比例涉及所有用作反应物的氮化合物的总和。
[0023]在一个实施方案中，通式(II)的α -酮基羧酸和氨以1:1-1:100，优选1:2-1:50，特别优选1:3-1:30的摩尔比使用。
[0024]本发明方法在氢气，即Η2存在下进行。在本发明的一个实施方案中，本发明方法的进行应使得通式(II)的α -酮基羧酸与氢气的摩尔比总共为1:1-1:90，优选1:2-1:30。
[0025]在本发明的一个实施方案中，氢气可以借助在本发明方法的反应条件下呈惰性的气体，例如氮气或至少一种稀有气体，例如氩气稀释。
[0026]本发明方法在至少一种包含至少一种过渡金属的非均相催化剂存在下进行。非均相催化剂在这里可以是:
[0027](i)负载在以颗粒状形式存在的固体载体上的含金属催化剂，
[0028](ii)负载在呈非颗粒状形式的固体载体上的含金属催化剂，
[0029](iii)无载体的催化活性颗粒。
[0030]在本发明上下文中，术语催化剂在这里包括用作催化活性物质的过渡金属(“主金属”)或任选其前体，任选也存在载体且任选存在掺杂。
[0031]“固体载体”在这里应理解为指在本发明方法的反应条件下为固体且适合该非均相催化剂成型的那些材料。
[0032]“以颗粒状形式存在”应理解为指所述载体呈平均直径为0.lym-2mm,优选
0.001-lmm，特别优选0.005-0.5mm，尤其是0.01-0.25mm的颗粒形式。
[0033]“以非颗粒状形式存在”应理解为指该载体在至少一个维度(宽度、高度、深度)上大于2mm，优选至少5mm，其中至少一个其他维度，例如一个或两个其他维度可以在尺寸上小于2mm，例如0.1在另一方案中，以非颗粒状形式存在的载体具有三个尺寸大于2mm，优选至少5mm的维度。合适的上限例如为10m，优选10cm。
[0034]以非颗粒状形式存在的载体实例是金属网，例如钢网或镍网，还有金属丝如钢丝或镍丝，还有模制品，例如珠粒、腊希环、线料和片料。
[0035]在本发明的一个实施方案中，催化剂以模制品形式，例如以片料或线料形式使用。
[0036]尺寸特别合适的模制品实例是尺寸为6X 3mm、3X 3mm、2X 2mm的片料以及直径为
1.5-3mm的线料。
[0037]以颗粒状形式存在的载体实例是可以自由流动或悬浮的粉末。
[0038]可以制备以颗粒状形式存在的载体的材料实例是A1203、Si02、硅铝酸盐、水滑石、Ti02、Zr02、活性炭，尤其是 A1203、Zr02和 T1 2。
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