专利名称：生产氨基酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及生产氨基酸衍生物的方法。
一些氨基酸及其衍生物可用于生产可用作药物产品的肽。
在寻找作用原理时，需要有参与药理活性尤其是肽的药理活性的氨基酸，它们可用于生产肽或肽类似物的方法。
美国专利3,891,616描述了一些含有2-吡咯烷乙酸的生物活性肽。该酸的N-Boc衍生物通过用重氮甲烷处理天然L-脯氨酸来制备。
这种已知方法需要用天然氨基酸作为起始物。后者使用危险试剂在可能发生外消旋作用风险的条件下进行转化。
本发明目的在于解决上述问题。
因此，本发明涉及生产氨基酸衍生物的方法，其中(a)使氨基官能团受保护的有机胺或氨基官能团受保护的α-氨基酸进行电化学反应，以形成α-位活化的胺；(b)使活化胺与含有至少3个碳原子并含有不饱和基团的碳负离子试剂反应，以形成含有不饱和基团的不饱和胺，与氮最接近的不饱和基团的原子与氮原子间隔至少2个碳原子；(c)使不饱和胺的不饱和基团进行氧化，以形成氨基酸衍生物。
令人惊奇地发现，根据本发明的方法可以有效生产很多种类的氨基酸衍生物。初始被保护基团在步骤(a)到(c)的条件下是稳定的，特别适用于随后的转化如外消旋体分离或肽的合成。
作为可用Z表示的氨基保护基的非限制性实例，尤其要提到的是取代或未取代的酰基类基团，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基，取代或未取代的芳烷氧基羰基类基团，如苯甲氧羰基、p-氯苯甲氧羰基、p-溴苯甲氧羰基、p-硝基苯甲氧羰基、p-甲氧苯甲氧羰基、二苯甲氧羰基、2-(p-联苯)异丙氧羰基、2-(3，5-二甲氧苯基)异丙氧羰基、p-苯基偶氮苯甲氧羰基、三苯基膦酰基乙氧羰基或9-芴基甲氧羰基，取代或未取代的烷氧羰基类基团，如叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、2-甲基磺酰基乙氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，环烷氧基羰基类基团，如环戊氧羰基、环己氧羰基、金刚烷氧羰基或异冰片基氧羰基，和含杂原子的基团，如苯磺酰基、p-甲苯磺酰基、三甲苯磺酰基、甲氧基三甲苯磺酰基或o-硝基苯亚磺酰基(o-nitrophenylsulphenyl)。
在这些Z基团中，优选包含羰基或磺酰基的基团。特别优选酰基、芳烷氧羰基和烷氧羰基。酰基中，特别优选乙酰基或苯乙酰基或类似基团。与苯乙酰基类似的基团选自，例如p-羟基苯乙酰基、p-氨基苯乙酰基、呋喃甲基、2-噻吩甲基、D-α-氨苄基、氯乙酰基和n-丙氧甲基。
保护基团优选是立体位阻的。术语“立体位阻”用来特别表示含至少3个碳原子、尤其是至少4个碳原子、包括至少一个仲、叔或季碳原子的取代基。通常，立体位阻基团包含至多100或甚至50个碳原子。优选选自烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基的保护基团。最优选叔丁氧羰基(BOC)。
保护基团优选为非手性的或外消旋的。
在根据本发明方法的第一个实施方案中，步骤(a)的反应在存在包含至少3个碳原子和不饱和基团的碳负离子试剂的条件下进行，以直接形成包含不饱和基团的不饱和胺。在该实施方案中，烯丙基三烷基硅烷，尤其是烯丙基三甲基硅烷是优选的碳负离子试剂。在不存在取代催化剂的条件下获得良好结果。
在根据本发明的第二个实施方案中，活化胺在存在亲核试剂时由电化学反应获得，以形成α-位被亲核取代基取代的胺作为活化胺，同时步骤(b)优选在取代催化剂存在下进行。亲核试剂通常选自醇和羧酸。优选选自甲醇和乙酸。更优选甲醇。
在该实施方案中，经常用路易酸作取代催化剂。取代催化剂优选钛或硼化合物。尤其优选四氯化钛和三氟化硼醚合物。
根据本发明的方法中，步骤(a)可在间隔或非间隔的槽中进行。
步骤(a)使用的电极应该对所使用的电化学反应条件是惰性的。适合的材料具体选自金属、金属氧化物和石墨。特别适合的金属选自钢、铁和钛，尤其是铂族金属及其氧化物，或者电极用后者材料涂覆。优选铂或铑。特别优选含铂电极。
电极间距通常是至少0.2mm。该间距经常至少是0.5mm。优选至少是1mm。电极间距通常最多20mm。该间距经常最多是10mm。优选最多是5mm。
在本发明方法中，步骤(a)通常在大于或等于0.1A/dm2的电流密度下进行。电流密度经常大于或等于1A/dm2，优选大于或等于3A/dm2。在本发明方法中，步骤(a)通常在小于或等于50A/dm2的电流密度下进行。电流密度经常小于或等于30A/dm2，优选小于或等于20A/dm2。
在本发明方法中，步骤(a)通常在大于或等于-50℃的温度下进行。该温度经常大于或等于-20℃，优选大于或等于0℃。在本发明方法中，步骤(a)通常在小于或等于100℃的反应温度下进行。该温度经常小于或等于80℃，优选小于或等于60℃。
本发明方法中，步骤(b)经常使用烯丙基碳负离子试剂。
本发明方法的第一变化方案中，不饱和胺含有作为不饱和基团的羰基。例如，当碳负离子试剂使用甲硅烷基烯醇醚、尤其是三烷基甲硅烷基烯醇醚时，可获得这种不饱和胺。三烷基甲硅烷基烯醇醚的化学式H2C＝C(OSi(烷基)3)-R(I)其中R表示烷基，优选立体位阻的烷基，或优选芳基。
本发明方法的第二变化方案中，不饱和胺含有作为不饱和基团的烯烃双键。
在这个变化方案中，烯丙基三烷基硅烷优选用作碳负离子试剂。更优选烯丙基三甲基硅烷。
本发明的方法中，氧化可以是，例如用高碘酸盐氧化，优选由金属如钌、或臭氧分解等来催化，当不饱和胺含有羰基时，可以是例如使用过酸如过乙酸或三氟过乙酸的拜耳-维立格氧化。特别优选臭氧分解来进行氧化切割。
本发明还涉及生产对映体纯(enantiopure)氨基酸衍生物的方法，包括以下步骤(a)根据本发明方法生产外消旋氨基酸衍生物；(b)拆分外消旋氨基酸衍生物的对映体。
在该方法中，可以通过例如酶促反应来拆分对映体。合适的酶选自，例如氧化还原酶，转移酶，水解酶，裂解酶，异构酶，和连接酶。优选青霉素酶或脂肪酶的酶促反应。
更特别优选的是，根据本发明的方法适用于生产β-氨基酸衍生物，特别是对映体纯β-氨基酸衍生物。根据本发明的方法也可用于获得氨基和羧基距离更远的其它氨基酸，如γ-、δ-或ε-氨基酸。根据本发明的方法适于获得环状或非环状氨基酸，氨基可以存在于杂环中。该方法特别适于制造非环状氨基酸，特别是当使用青霉素酶拆分对映体时。
根据本发明方法可获得的氨基酸的具体实例选自，例如β-同型缬氨酸，β-同型苯丙氨酸，ε-三氟乙酰基-β-同型赖氨酸，β-同型赖氨酸，β-同型天冬氨酸，β-同型脯氨酸，吡咯烷-2-乙酸和2-哌啶乙酸。
以下实施例用于举例说明本发明，而不是限制本发明。
实施例11.1合成N-(1-甲氧基-2-甲基丙-1-基)-2-苯乙酰胺 C13H19NO2M221.3g.mol-1将1.81ml三乙胺(13mmol，0.15当量)加入到含20g N-苯乙酰化缬氨酸(85mmol，1当量)的80ml甲醇溶液中。通过电极周围的循环冰水使混合物冷却到约5℃。以电流2.8A、电压±10V通电一段时间直至达到2法拉第，随后加以1.4A的电流直至达到0.2法拉第。用HPLC监控反应。旋转蒸发仪浓缩后，残余物用150ml二氯甲烷稀释，并用150ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤此溶液。水相用100ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用150ml盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，而后过滤和蒸发。从等摩尔乙酸乙酯/异辛烷混合物中重结晶棕色粗产物，得到17.5g与预期产物相应的白色固体(化学产率93％；电产率91％)。
熔点＝82℃13C NMRδ(CDCl3)171.4(s，CO)，134.6(s，C芳基)，129.2(s，CH芳基)，129.0(s，CH芳基)，127.4(s，C对-芳基)，85.1(s，CHOCH3)，55.8(s，OCH3)，43.9(s，NHCOCH2C6H5)，32.8(s，(CH3)2CH)，17.5&16.9(2s，(CH3)2CH).
1H NMRδ(DMSO)8.19(d，3JH-H＝9.4Hz，1H，NH)，7.3-7.1(m，5H芳基)，4.62(dd，3JH- H＝9.4Hz，3JH-H＝6.8Hz，1H，CHOCH3)，3.49(s，2H，NHCOCH2C6H5)，3.11(s，3H，OCH3)，1.74(dq，3JH-H＝6.8Hz，3JH-H＝6.7Hz，1H，(CH3)2CH)，0.85&0.80(2d，3JH-H＝6.7Hz，3JH-H＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH).
质谱M/Z(ESI)465((2M+Na)+)，379((2M-2CH3OH+H)+)，244((M+Na)+)M/Z(EI)206(2％)((M-CH3)+)，189(3％)((M-HOCH3)+)，178(30％)((M-C3H7)+)+)，136(2％)，91(37％)((C7H7)+)，87(63％)(M-NHCOCH2C6H5)+)，72(20％)，65(15％)，60(100％)，55(19％).
红外(KBr)3276(νNH)，1651(νCO酰胺)元素分析计算值C70.56％；H8.65％；N6.33％测量值C70.42％；H8.67％；N6.32％.
1.2合成2-甲基-3-苯乙酰胺己-5-烯 C15H21NOM.231.3g.mol-1将稀释于10ml二氯甲烷中的3.7ml四氯化钛(0.034mol，1.4当量)加入到含5.3g缩醛胺1(0.024mol，1当量)和10.3ml烯丙基甲硅烷(0.065mol，2.7当量)的冷却到-40℃的50ml二氯甲烷溶液中。完全加入后，在-40℃搅拌溶液15分钟，然后使混合物恢复到室温，并继续搅拌15小时。然后将反应混合物稀释到20ml二氯甲烷中并用溶于15ml水中的6g碳酸钙水解。用30ml二氯甲烷萃取水相2次。合并有机相，使用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱色谱分离，洗脱液为7/3环己烷/乙酸乙酯。得到5.13g与预期产物相应的白色固体(产率＝93％)。
熔点＝47℃13C NMR(CDCl3)170.4(s，C＝O)，135.0(s，C芳基)，134.4(s，CH＝CH2)，129.3(s，CH芳基)，128.9(s，CH芳基)，127.2(s，C对-芳基)，117.2(s，CH＝CH2)，53.4(s，CHNH)，43.9(s，NHCOCH2C6H5)，36.3(s，CH2CH＝CH2)，31.1(s，(CH3)2CH)，19.1&17.7(2s，(CH3)2CH).
1H NMRδ(CDCl3)7.38-7.21(m，5H芳基)，5.64(m，1H，CH＝CH2)，5.32(d，3JH-H＝8.6Hz，1H，NH)，4.92(m，2H，CH＝CH2)，3.81(m，1H，CHNH)，3.55(s，2H，NHCOCH2C6H5)，2.19&2.01(2m，2H，CH2CH＝CH2)，1.64(dt.3JH-H＝6.7Hz，3JH- H＝13.4Hz，1H，(CH3)2CH)，0.82&0.74(2d，3JH-H＝6.8Hz，3JH-H＝6.9Hz，6H，(CH3)2CH).
质谱M/Z(ICP/NH3)232((M+H)+)，249(M+NH4)+.M/Z(EI)279(7％)((M)+)，238(7％)((M-C3H5)+)，188(22％)(M-CH2C6H5)+)，120(25％)，91(57％)((C7H7)+)，70(100％)，65(15％).
红外(KBr)3292(νNH)，1643(νCOνC＝C).
元素分析计算值C77.88％；H9.15％；N6.05％测量值C77.86％；H9.18％；N6.06％.
1.3合成4-甲基-3-苯乙酰胺基戊酸 C14H18NO3M.249.3g.mol-1通过臭氧发生器，将臭氧通入含2g酰胺2(8.7mmol，1当量)的10ml二氯甲烷/甲醇(3/2)混合溶液，所述溶液预先用干冰/丙酮浴冷却到约-70℃。用TLC监控反应。-70℃反应3小时后，溶液脱气然后在冷却条件下用旋转蒸发仪蒸发，以得到黄色油。加入5.6ml甲酸和2.8ml过氧化氢，并回流混合物30分钟。室温搅拌过夜后首先于60℃真空条件下蒸发掉溶剂。然后将残余物在乙酸乙酯/异辛烷混合物中重结晶，得到2.1g与预期产物相应的结晶(产率95％)。
熔点＝131℃13C NMRδ(CDCl3)175.8(s，COOH)，171.9(s，NHCOCH2C6H5)，134.4(s，C芳基)，129.3(s，CH芳基)，128.9(s，CH芳基)，127.3(s，C对-芳基)，51.7(s，CHNH)，43.3(s，NHCOCH2C6H5)，36.3(s，CH2COOH)，31.2(s，(CH3)2CH)，19.1&18.4(2s，(CH3)2CH).
1H NMRδ(CDCl3)7.35-7.22(m，5H芳基)，6.18(d，3JH-H＝9.3Hz，1H，NH)，4.03(m，1H，CHNH)，3.61(s，2H，NHCOCH2C6H5)，2.53&2.44(2dd，3JH-H＝5.1Hz，3JH- H＝6.2Hz，3JH-H＝15.8Hz，2H，CH2COOH)，1.74(dt，3JH-H＝6.9Hz，3JH-H＝8.2Hz，1H，(CH3)2CH)，0.86&0.79(2d，3JH-H＝6.9Hz，3JH-H＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH).
质谱M/Z(ICP/NH3)250((M+H)+)，267((M+NH4)+).M/Z(EI)249(5％)((M)+)，206(14％)((M-C3H5)+)，190(17％)，158(9％)((M-CH2C6H5)+)，140(5％)，136(18％)，116(6％)，97(10％)，91(100％)((C7H7)+)，88(87％)，73(23％)，69(35％)，65(31％)，55(15％)，41(19％).
红外 3500-2500(νOH)，3200(νNH)，1700(νCO酸)，1632(νCO酰胺).
元素分析计算值C67.45％；H7.68％；N5.62％测量值C67.28％；H7.66％；N5.62％.
1.4切割外消旋体(3R)-3-氨基-4甲基戊酸 C8H13NO2M.131.2g.mol-1将1ml青霉素酰化酶ChiroCLEC-EC悬浮液加入到含500mg N-苯乙酰化β-同型缬氨酸3(2mmol)的3ml异丙醇、7ml pH8、10-2M缓冲溶液和2ml水的溶液中。于28℃搅拌反应介质，并用自动滴定器，通过加入0.1N氢氧化钠溶液维持pH在pH8。搅拌24小时后离心反应介质使酶和溶液分开。浓缩该溶液，然后酸化水相到pH2，并用10ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用硫酸镁干燥。蒸发后残余物经快速色谱(环己烷/乙酸乙酯/甲酸1/1/0.01)纯化，以从基质中分离苯乙酸(产率＝46％)。冻干水相，残余物经Dowex 50H+树脂色谱分离，得到中性氨基酸(产率＝45％)。
熔点＝206℃.[α]D20＝+47(c＝1；H2O)；litt1[α]D20＝+40.3(c＝1.02；H2O).
13C NMRδ(D2O)179.6(s，COOH)，55.9(s，CHNH2)，37.1(s，CH2CO2H，31.1(s，(CH3)CH)，18.5&18.3(2s，(CH3)2CH).
1H NMRδ(D2O)3.12(ddd，3JH-H＝4.3Hz，3JH-H＝6Hz，3JH-H＝9.3Hz，1H，CHNH2)，2.37(dd，3JH-H＝4.3Hz，3JH-H＝16.8Hz，1H of CH2CO2H)，2.19(dd，3JH-H＝9.3Hz，3JH- H＝16.8Hz，1H of CH2CO2H)，1.73(dq，3JH-H＝6.8Hz，3JH-H＝6.4HZ，1H，(CH3)CH)，0.79&0.78(2d，3JH-H＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH).
红外(KBr)3300-2000(νOH酸)，3000-2000(νNH)，1625(νNH2)，1556(νCOO-羧酸盐)，1399(νCOO-羧酸盐).
元素分析计算值C54.94％；H9.99％；N10.68％测量值C54.79％；H10.02％；N10.78％.
(3S)-4-甲基-3-苯乙酰胺基戊酸 [α]D20＝+25(c＝1.1；CH2Cl2).
通过HPLC，以经(R)-萘基乙胺酰胺化的化合物测定4-甲基-3-苯乙酰胺基戊酸的对映体过量。对映体过量大于99％。
洗脱条件Macherey-Nagel Nucleosil 50-5柱；流动相己烷/乙酸乙酯；2/3；流速2ml/min；检测λ＝265nm；对于(S，R)，tR＝7.3min，对于(R，R)，tR＝15.6min。
实施例22.1合成2-甲氧基-1-苯乙酰基吡咯烷
C18H17NO2M219.3g.mol-1将0.5g四氟硼酸四丁基铵加入到含22g N-苯乙酰化吡咯烷(116mmol，1当量)的60ml甲醇溶液中，达到电流2.8A、电压±10V。维持电流直到共3法拉第。在旋转蒸发仪中浓缩后(浴温小于35℃)，残余物用100ml二氯甲烷稀释，并用130ml水洗涤此溶液。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用150ml盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，而后过滤和蒸发，得到24.3g黑色油状物。残余物经硅胶柱色谱分离洗脱液为3/2环己烷/乙酸乙酯。分离得到18.3g预期产物(化学产率72％；电产率87％)。
13C NMRδ(CDCl3)两种构象异构体的混合物1/1171.2&170.7(2s，C＝O)，135.0&134.4(2s，2C芳基)，129.1&129.0(2s，2CH芳基)，128.5&128.4(2s，2CH芳基)，126.7&126.6(2s，2C对-芳基)，88.6&87.2(2s，CHOCH3)，56.5&53.8(2s，OCH3)，46.2&45.7(2s，NCH2)，42.0&41.1(2s，NCOCH2C6H5)，31.3&30.7(2s，CH2CH)，22.9&20.9(2s，CH2CH2CH).
1H NMRδ(CDCl3)两种构象异构体的混合物1/17.32-7.25(m，5H芳基)，5.47&4.99(2d，3JH-H＝4.7Hz，一种构象异构体的1H，3JH-H＝4.8Hz一种构象异构体的1H，1H，CHOCH3)，3.78&3.76(2d，2JH-H＝15Hz，3JH-H＝13.8Hz，一种构象异构体的2H，NCOCH2C6H5)，3.66(s，一种构象异构体的2H，NCOCCH2C6H5)，3.67-3.37(m，2H，NCH2)，3.39&3.31(2s，3H，OCH3)，2.17-1.70(3m，4H，CH2CH2CH).
质谱M/Z(ESI)461((2M+Na)+)，439((2M+H)+)，407((2M-CH3OH+H)+)，375((2M-2CH3OH+H)+)，242((M+Na)+)，220((M+H)+)，188((M-CH3OH+H)+).
红外(纯)1655(νCO).
元素分析计算值C71.21％；H7.81％；N6.39％测量值C67.70％；H8.00％；N5.60％.
2.2合成2-烯丙基-1-苯乙酰基吡咯烷 C15H19NOM.229.3g.mol-1使用含2.4g 2-甲氧基-1-苯乙酰基吡咯烷5(11mmol，1当量)和4.5ml烯丙基三甲基硅烷(28mmol，2.6当量)的25ml二氯甲烷溶液，重复用于制备乙酰胺2的方法。加入2ml四氯化钛(16mmol，1.4当量)并室温搅拌12小时后终止反应，按上述方法处理反应介质。有机相蒸发后，分离得到2.5g预期产物(产率＝99％)。
13C NMRδ(CDCl3)两种构象异构体的混合物4/1169.3(s，C＝O)，135.2&134.9(2s，CH＝CH2)，134.0(2S，C芳基)，128.8(s，CH芳基)，128.4(s，CH芳基)，126.5(s，C对-芳基)，118.0&117.1(2s，CH＝CH2)，57.4&56.7(2s，CHNH)，47.2&45.6(2s，NCOCH2C6H5或CH2CH＝CH2或CH2N)，42.5&41.4(2s，NCOCH2C6H5或CH2CH＝CH2或CH2H)，39.2&37.1(2s，NCOCH2C6H5或CH2CH＝CH2或CH2N)，29.8&28.4(2s，CH2CH)，23.8&21.6(2s，CH2CH2N).
1H NMRδ(CDCl3)两种构象异构体的混合物4/17.33-7.23(m，5H芳基)，5.81-5.69(m，1H，CH＝CH2)，4.21-4.15&3.97-3.93(2m，1H，CHN)，3.74-3.62(4d，2JH- H＝14.9Hz，2JH-H＝10.6Hz，2JH-H＝10.7Hz，2JH-H＝9.3Hz，2H，NCOCH2C6H5)，质谱M/Z(ICP/NH3)230((M+H)+)，247((M+NH4)+).
红外(纯)1639(νCO，νC＝C).
元素分析计算值C78.561％；H8.35％；N6.11％测量值C78.39％；H8.54％；N6.11％.
2.3合成羧甲基-1-苯乙酰基吡咯烷
C14H17NO3M.247.3g.mol-1使用1.15g N-苯乙酰化2-烯丙基吡咯烷5(5mmol，1当量)，重复用于制备N-苯乙酰化β-同型缬氨酸3的方法。于-70℃通入臭氧2小时后终止反应，如上所述处理反应介质。蒸发后得到1.2g预期产物(产率＝97％)。
13C NMRδ(CDCl3)两种构象异构体的混合物9/1176.6&175.6(2s，COOH)，171.1(s，C＝O)，134.3&133.9(2s，C芳基)，130.0(s，CH芳基)，128.7(s，CH芳基)，126.9(s，C对-芳基)，54.9&54.3(2s，CHN)，47.4&45.8(2s，NCOCH2C6H5或CH2CO2H or CH2N)，43.1&42.0(2s，NCOCH2C6H5或CH2CO2H或CH2HN)，39.2&37.7(2s，NHCOCH2C6H5或CH2CO2H或CH2N)，30.2&28.7(2s，CH2CH)，23.7&21.3(2s，CH2CH2N).
1H NMRδ(CDCl3)两种构象异构体的混合物9/110.25(宽，1H，OH)，7.38-7.23(m，5H芳基)，4.46(1H，m，CHCH2CO2H)，3.70(s，2H，NCOCH2C6H5)，3.45(m，2H，CH2N)，3.00(dd，3JH-H＝4.1Hz，2JH-H＝15.6Hz，CH2CO2H的1H)，2.38(dd，3JH- H＝8.8Hz，2JH-H＝15.6Hz，CH2CO2H的1H)，2.17-1.77(m，4H，CH2CH2CH)，质谱M/Z(ICP/NH3)248((M+H)+)，265((M+NH4)+).
权利要求
1.生产氨基酸衍生物的方法，其中(a)使氨基官能团受保护的有机胺或氨基官能团受保护的α-氨基酸进行电化学反应，以形成α-位活化的胺；(b)使活化胺与含有至少3个碳原子并含有不饱和基团的碳负离子试剂反应，以形成含有不饱和基团的不饱和胺，与氮最接近的不饱和基团的原子与氮间隔至少2个碳原子；(c)使不饱和胺的不饱和基团进行氧化，以形成氨基酸衍生物。
2.根据权利要求1的方法，其中氨基官能团受到含有羰基的保护基团的保护。
3.根据权利要求2的方法，其中保护基团是酰基，优选乙酰基或苯乙酰基。
4.根据权利要求2的方法，其中保护基团是烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基，优选叔丁氧羰基(BOC)。
5.根据权利要求1到4中任一项的方法，其中活化胺在亲核试剂存在下由电化学反应获得，以形成α-位由亲核取代基取代的胺，其作为活化胺，同时步骤(b)优选在取代催化剂存在下进行，所述取代催化剂优选是钛化合物。
6.根据权利要求5的方法，其中亲核试剂选自醇和羧酸，优选甲醇和乙酸。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤(b)中使用烯丙基碳负离子试剂，优选烯丙基三烷基硅烷。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中不饱和胺含有作为不饱和基团的羰基。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中不饱和胺含有作为不饱和基团的烯烃双键。
10.根据权利要求9的方法，其中氧化是通过臭氧分解的氧化切割。
11.生产氨基酸衍生物的方法，包括以下步骤(a)根据权利要求1-10中任一项的方法生产外消旋氨基酸衍生物；(b)拆分外消旋氨基酸衍生物的对映体。
12.根据权利要求11的方法，其中通过酶促反应拆分对映体，优选使用青霉素酶或脂肪酶。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所得产物是β-氨基酸衍生物。
全文摘要
生产氨基酸衍生物的方法，其中(a)使氨基官能团受保护的有机胺或氨基官能团受保护的α－氨基酸进行电化学反应，以形成α－位活化的胺；(b)使活化胺与含有至少3个碳原子并含有不饱和基团的碳负离子试剂反应，以形成含有不饱和基团的不饱和胺，与氮最接近的不饱和基团的原子与氮间隔至少2个碳原子；(c)使不饱和胺的不饱和基团进行氧化，以形成氨基酸衍生物。
文档编号C07C233/51GK1768030SQ200480008893
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月2日 优先权日2003年4月4日
发明者罗兰·卡伦斯, 马克·拉尔舍韦克, 西里尔·普塞 申请人:索尔维公司