专利名称：复方丹参氨基酸输液及生产方法
技术领域：
本发明涉及一种具有活血化瘀、降气止痛和营养及能量补充相结合的复方丹参氨基酸输液及生产方法。
背景技术：
国家一直将中医药治疗急重症列为中医药的主攻项目之一，这是因为急重症是对人类危害最大的疾病。传统的中医药总给人一种只能治疗慢性病的印象。的确在中药注射剂开发应用以前，由于中药剂型相对落后，剂型本身使得中药起效缓慢(如大蜜丸等)。自二十世纪六十年代开发应用中药注射剂以来，中医药在危重急症上的应用已开始起步。尤其是在2003年春夏之交抗击非典(SARS)的战役中，中医药注射剂发挥出应有的治疗作用。复方丹参注射剂是国内开发应用较早的中药注射剂。由于丹参是常用的治疗心脑血管疾病的药物，以丹参为主的中药单、复方制剂较多，有些处方工艺亦有差异。近年根据临床的需要，有人已研究开发出复方丹参普通输液剂，但由于复方丹参注射液中黄酮等有效成分的化学性质不稳定，加上普通输液生产条件苛刻等原因，复方丹参普通输液这个具有较好临床需求的产品尚有一些问题。目前仍将小容量注射液在临用时加到输液中使用，这种用法存在的问题是加大护士的工作量，增加污染的机会，费时，不利于危急重症病人的抢救等等。近年来，氨基酸输液产品备受人们的关注，其应用更加广泛。氨基酸是构成蛋白质的基本单位，参与体内代谢和各种生理功能活动，既可作为营养剂用于肌体的营养补充，又可用于防治多种疾病。如氨基酸中的L-精氨酸现已研究证实不仅对生殖健康具有重要意义，而且是一种良好的心脑血疾病治疗药物。氨基酸输液就是当代医药领域中的重要成就，对于危急重症患者、康复期病人和特殊病人都具有极其重要的意义。但是氨基酸输液目前只作为一种营养支持或补充剂，而心脑血管疾病的危急重症患者往往非常需要及时给予活血化瘀的药物，同时需要输入营养支持剂。这就是近年来医药界提出的要大力开发疗效型输液的原由。从生理医学来讲，心脑血管疾病患者都同时存在气虚体弱的的问题，一次性给病人以治疗药物和营养物质支持对病人的疾病治疗，减少病人治疗痛苦，提高用药依从性和康复都是极其重要的。同时也给一线医护人员提供一种使用方便，减少污染环节的药品，让医护人员在抢救病人时，能节约宝贵时间，同时方便操作，减轻医生护士的劳动强度。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定、疗效好、便于操作和使用的复方丹参氨基酸输液剂。
发明原理根据临床病理研究，心脑血管患者在发病早期的1-48小时内，必须分阶段对症进行个体化治疗，48小时后需给予病人充分的营养补充和支持，以利病人的康复。发病早期某些氨基酸(如L-精氨酸等)、维生素C等均在临床实践中联合应用于不同阶段，并取得较好的效果。脑卒中患者，脑水肿严重，需要用脱水剂(如甘露醇、甘油等)脱水，心脑缺血和再灌均可对心脑造成严重的损伤。而复方丹参注射液对心肌梗塞有明显的治疗效果，并能降低心脑组织耗氧量，保护神经元及改善神经因子，提高清除自由基的SOD酶活力，抗缺血损伤及再灌损伤，改善血液循环和血流动力学等，因此可直接或间接用于治疗疾病。从人体正常需求上，复合氨基酸能维持身体内正常的酸碱平衡，提供最佳的能量，纠正体内负氮平衡，维持肌体正氮平衡。通过生产工艺的严格控制(如氮气保护下操作)和采用相对温和(旋转灭菌器灭菌等)的工艺条件，能保障产品的稳定性。所以，本发明能提供一个针对性较强，对休克和心脑缺血性疾病患者较为适用的发明方案。
本发明通过下列技术方案实现一种复方丹参氨基酸输液，包括具有生物活性的丹参、降香以及提供营养和能量的氨基酸，其特征在于每瓶输液含有相当于生药6-20g的丹参和降香提取物，其余为氨基酸和药用辅料。
所述丹参和降香提取物的比例为丹参∶降香＝1∶1。
所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸中的一种或几种；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸中的一种或几种；或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸中的一种或几种；或其他氨基酸牛磺酸中的一种或几种。
所述药用辅料为山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种能量供应物，以提供部分热量，防止氨基酸作为能源消耗，同时有利于提高氨基酸的利用率。
所述药用辅料为不影响输液和稳定性的维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、甘油、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种营养剂或治疗药剂。
所述辅料为不影响输液且能提高稳定性的亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种抗氧剂。
本发明提供的输液通过以下工艺步骤制得一、先将处方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整个过程中注意通氮或在氮气保护下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧剂尽量在后期加入；四、灭菌时温度要保持均匀；五、操作条件要点为在1万级和氮气保护的条件下，先将处方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将处方量的复方丹参提取液(物)溶于适量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在121℃灭菌15分钟，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。
所述复方丹参提取物通过下列方法制得将符合现行版《中国药典》标准的优级的处方量的丹参和降香按.丹参∶降香＝1∶1比例，用标准制法制备至活性炭脱色，过滤，滤液稀释至生药量的1/2倍，经0.4μm的滤膜过滤一次，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，无菌封存得复方丹参提取液(相当于2g生药量/ml)，一般要求24小时内用完。
本发明提供的复方丹参输液经实验表明一、稳定性复方丹参提取物中有效成分在普通溶液中具有较高的不稳定性，但在具有络合、抗氧化、屏蔽等多种溶液中综合作用的氨基酸的存在下，黄酮、咖啡酰类主要活性成分变得十分稳定(就象在原植物体内一样)，因此在常温下复方丹参氨基酸输液放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性实验，复方丹参氨基酸输液的刺激性为0级，即无明显变化；三、补气升阳、活血化瘀复方丹参氨基酸输液和复方丹参注射液在活血化瘀和降气止痛方面的作用基本一致或更强。
实施例1复方丹参八种氨基酸输液，配方(1000ml)复方丹参提取液 12ml(相当于原生药量24g的量)L-异亮氨酸3.82g L-亮氨酸 5.03gL-赖氨酸醋酸盐4.52g L-甲硫氨酸2.34gL-苯丙氨酸5.65g L-苏氨酸 2.78gL-色氨酸 1.0g L-缬氨酸 3.98g甘露醇70g制备工艺在1万级和氮气保护的条件下，先将微量的L-色氨酸溶于注射用水20ml，并注意使其完全溶解，待用；将处方量的复方丹参提取液加入20ml的注射用水溶解，并注意使其完全溶解，过滤，待用；再将其他氨基酸溶于适量注射用水500ml，加入上述溶好的色氨酸液和复方丹参液，加入甘露醇并用注射用水稀释至所需体积800ml，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需250ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。包装、检验、合格得成品。可制得4瓶250ml6g(原生药)之规格的复方丹参八种氨基酸输液成品。
实施例2复方丹参十一种氨基酸输液，配方(1000ml)复方丹参提取液 8ml(相当于原生药量16g的量)L-异亮氨酸3.72g L-亮氨酸 5.00gL-赖氨酸醋酸盐4.32g L-甲硫氨酸2.30gL-苯丙氨酸5.60g L-苏氨酸 2.71gL-色氨酸 0.90g L-缬氨酸 3.98gL-盐酸精氨酸 5.10g L-酪氨酸 0.27gL-组氨酸 2.10g 山梨醇60g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml8g(原生药)之规格的复方丹参十一种氨基酸输液成品。
实施例3复方丹参十八种氨基酸输液，配方(1000ml)复方丹参提取 9.5ml(相当于原生药量19g的量)L-异亮氨酸3.52g L-亮氨酸 4.80gL-赖氨酸醋酸盐4.12g L-甲硫氨酸2.10gL-苯丙氨酸5.22g L-苏氨酸 2.40gL-色氨酸 0.80g L-缬氨酸 3.63gL-盐酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸 0.24g
L-组氨酸2.00g L-丙氨酸1.95gL-脯氨酸1.00g L-丝氨酸1.00g甘氨酸 7.56g L-胱氨酸0.10gL-谷氨酸0.75g L-天门冬氨酸2.50g山梨醇 50.00g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml9.5g(原生药)之规格的复方丹参十八种氨基酸输液成品。
实施例4复方丹参十八种氨基酸输液，配方(1000ml)复方丹参提取液 12ml(相当于原生药量24g的量)L-异亮氨酸 3.52gL-亮氨酸4.80gL-赖氨酸醋酸盐 4.12gL-甲硫氨酸 2.10gL-苯丙氨酸 5.22gL-苏氨酸2.40gL-色氨酸0.80gL-缬氨酸3.63gL-盐酸精氨酸4.90gL-酪氨酸0.24gL-组氨酸2.00gL-丙氨酸1.95gL-脯氨酸1.00gL-丝氨酸1.00g甘氨酸 7.56gL-胱氨酸0.10gL-谷氨酸0.75gL-天门冬氨酸2.50g葡萄糖 60g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml12g(原生药)之规格的复方丹参十八种氨基酸输液成品。
实施例5复方丹参1种氨基酸维生素输液，配方(1000ml)复方丹参提取液 90ml(相当于原生药量180g的量)L-天门冬氨酸钾镁 20g核黄素5’-磷酸酯钠盐 0.4g
甘露醇70g制备工艺同前(略)。可制得10瓶100ml18g(原生药)之规格的复方丹参一种氨基酸维生素输液成品。
实施例6复方丹参二种氨基酸输液，配方(1000ml)复方丹参提取液20ml(相当于原生药量40g的量)L-赖氨酸盐酸盐4.32gL-半胱氨酸盐酸盐1.07g卵磷脂1.00g山梨醇 66g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml20g(原生药)之规格的复方丹参二种氨基酸输液成品。
本发明提供的产品经药学研究及部分药理研究，其结果如下1、复方丹参氨基酸输液的稳定性实施例六个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该复方丹参输液各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果质量标准中含量测定和鉴别等参照现行标准及氨基酸输液标准。结果如下
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、复方丹参氨基酸输液的刺激性试验取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射复方丹参输液1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。
局部肌肉刺激反应级表反应级 刺激反应0 无明显变化1 轻度充血，其范围小于0.51.0cm2 中度充血，其范围小于0.51.0cm3 重度充血，伴有肌肉变性4 出现坏死，有褐色变性5 出现广泛性坏死结果复方丹参氨基酸输液的刺激性为0级；3、复方丹参氨基酸输液的活血化瘀作用对心脏缺血的作用用比格狗AMI模型试验，初步表明复方丹参氨基酸输液对心脏缺血的作用。复方丹参氨基酸输液可使主动脉血流量(AF)、冠状动脉流量(CBF)、收缩期缩短长度(SS)、SV、左室收缩压(LVSP)增加、左室舒张末压(LVEDP)下降，左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)和左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)增快；∑ST和NST减少；PO2及血pH值明显回升；血肌酸磷酸激酶(CPK)减少；LPO减少，血SOD增高；心肌梗塞范围(MIS)缩小等活血化瘀作用。
权利要求
1.一种复方丹参氨基酸输液，包括具有生物活性的丹参、降香以及提供营养和能量的氨基酸，其特征在于每瓶输液含有相当于生药6-20g的丹参和降香提取物，其余为氨基酸和药用辅料。
2.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸中的一种或几种；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸中的一种或几种；或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸中的一种或几种；或其他氨基酸牛磺酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种能量供应物。
4.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为不影响输液和稳定性的维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、甘油、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种营养剂或治疗药剂。
5.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述辅料为不影响输液且能提高稳定性的亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种抗氧剂。
6.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述输液通过以下工艺步骤制得一、先将处方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整个过程中注意通氮或在氮气保护下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧剂尽量在后期加入；四、灭菌时温度要保持均匀；五、操作条件要点为在1万级和氮气保护的条件下，先将处方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将处方量的复方丹参提取液或物溶于适量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在121℃灭菌15分钟，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。
7.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述复方丹参提取物通过下列方法制得将处方量的丹参和降香按丹参∶降香＝1∶1比例，用标准制法制备至活性炭脱色，过滤，滤液稀释至生药量的1/2倍，经0.4μm的滤膜过滤一次，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，无菌封存得复方丹参提取液，相当于2g生药量/ml。
全文摘要
本发明提供一种复方丹参氨基酸输液，包括具有生物活性的丹参、降香以及提供营养和能量的氨基酸，其特征在于每瓶输液含有相当于生药6－20g的丹参和降香提取物，其余为氨基酸和药用辅料。复方丹参提取物中有效成分在普通溶液中具有较高的不稳定性，但在具有络合、抗氧化、屏蔽等多种溶液中综合作用的氨基酸的存在下，黄酮、咖啡酰类主要活性成分变得十分稳定(就象在原植物体内一样)，因此在常温下复方丹参氨基酸输液放置1年，产品稳定可靠，无刺激性，较现有的复方丹参注射液在活血化瘀、降气止痛和补气升阳方面具有更强的作用。
文档编号A61P3/00GK1634186SQ20031012101
公开日2005年7月6日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年12月31日
发明者杨兆祥 申请人:昆明紫健生物技术有限公司