专利名称：黄芪氨基酸输液及生产方法
技术领域：
本发明涉及一种具有补益气血并对心脑血管具有生物活性的黄芪氨基酸输液及生产方法。
背景技术：
黄芪为豆科植物蒙古黄芪[Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge)Hsiao]或膜荚黄芪[Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge]的干燥根。性味甘、微温，归脾、肺经。主要功效为补气升阳，益气固表，托毒生肌，利水消肿，为补气药中最重要药物之一。黄芪广泛用于内、外、妇、儿、五官等临床各科，最近几年来，在内科的临床实践中，发现黄芪对因气虚血瘀症而引起的诸种心脑血管疾病具有令人注目的疗效。黄芪所含的主要生物活性化学成分为黄芪皂苷类、黄酮类、黄芪多糖类、氨基酸类等。以黄芪或黄芪提取物为主要活性成分的产品已很多，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等，根据临床的需要，有人已研究开发出黄芪普通输液，但由于黄芪有效成分的化学性质不稳定，加上普通输液生产条件苛刻等原因，黄芪普通输液这个具有较好临床需求的产品尚有一些问题。经对黄芪注射液临床输液配伍的稳定性研究表明，根据黄芪主要成分黄芪甲苷在紫外区具有吸收的特点，取混合液在紫外区扫描，试验结果发现，黄芪注射液与5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液混合放置4小时后，紫外吸收值即有升高或降低的不稳定现象，在2小时内是稳定的。若与5％葡萄糖氯化钠注射液、0.9％氯化钠注射液混合后，在6小时内紫外吸收值均无变化，较为稳定。故目前临床上应用黄芪注射液时，如加在5％或10％葡萄糖注射液中静滴，则在2小时内滴完为宜。在实际操作中仍将注射液在临用时加到输液中使用，这种用法存在的问题是加大护士的工作量，增加污染的机会，费时，不利于危急重症病人的抢救等。另外，近年来，氨基酸输液产品备受人们的关注，其应用更加广泛。氨基酸是构成蛋白质的基本单位，参与体内代谢和各种生理功能活动，既可作为营养剂用于肌体的营养补充，又可用于防治多种疾病。如氨基酸中的L-精氨酸现已研究证实不仅对生殖健康具有重要意义，而且是一种良好的心脑血管疾病治疗药。氨基酸输液就是当代医药领域中的重要成就，对于危急重症患者、康复期病人和特殊病人具有极其重要的意义。但是氨基酸输液现在基本只作为一种营养支持或补充剂，而心脑血管疾病的危急重症患者往往非常需要及时给予活血化瘀的药物，同时需要输入营养支持剂。从中医学来讲，大部分心脑血管疾病患者都存在气虚体弱的问题，给病人以补气升阳、活血化瘀，并对补气升阳给以物质(营养)支持，这对病人的疾病治疗和康复是极其重要的。同时为提供给医护人员一种使用方便、减少污染环节的药品，让医护人员在抢救病人时节约宝贵时间和方便医生护士，经过十多年的研究开发，发明人发明了将黄芪提取物和氨基酸等共同制备疗效型(补气升阳、活血化瘀)与营养支持相结合的大容量输液剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定，疗效好，方便医护人员操作的黄芪氨基酸输液剂。
发明原理根据临床病理研究，发病早期的1～48小时内，必须分阶段对症进行个体化治疗，48小时后需给予病人充分的营养补充和支持，以利病人康复。发病早期，某些氨基酸(如L-精氨酸等)、维生素C等均在临床实践中联合应用于不同阶段，并取得较好的效果。脑卒中患者，脑水肿严重，需要用脱水剂(如甘露醇、甘油等)脱水。心脑缺血和再灌均可对心脑造成严重的损伤。而黄芪能扩张外周阻力血管，扩张冠状动脉和脑血管，降低心脑组织耗氧量，保护神经元及改善神经因子，提高清除自由基的SOD酶活力，抗缺血损伤及再灌损伤，改善血液循环和血流动力学，抗栓等，因此可直接或间接治疗疾病。从人体正常需求上，复合氨基酸能维持身体内正常的酸碱平衡，提供最佳的能量，纠正体内负氮平衡，维持肌体正氮平衡。从配伍组方上，再通过生产工艺的严格控制(如氮气保护下操作)和相对温和(旋转灭菌器灭菌等)的工艺条件，保障了产品的稳定性。所以，本发明能提供一个具有较强针对性，对心脑缺血性疾病患者较为适用的发明方案。
本发明通过下列技术方案实现一种黄芪氨基酸输液，它含有具有生物活性的黄芪提取物以及具有营养和能量补充的氨基酸，其特征在于每瓶输液含有相当于生药2～10g的黄芪提取物，其余为氨基酸或其它药用辅料。
所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸中的一种或几种，或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸中的一种或几种，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸中的一种或几种，或其他氨基酸如牛磺酸中的一种或几种。
所述药用辅料为山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种，以便提供部分热量，防止氨基酸作为能源消耗，同时有利于提高氨基酸的利用率。
所述药用辅料为不影响输液和稳定性的维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、甘油、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种营养剂或治疗药剂。
所述药用辅料为不影响输液且能提高稳定性的亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种抗氧剂。
本发明提供的输液通过下列工艺步骤制得一、先将处方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整个过程中注意通氮或在氮气保护下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧剂尽量在后期加入；四、灭菌时温度要保持均匀；五、具体操作如下在1万级和氮气保护的条件下，先将处方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将黄芪提取液(物)溶于适量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。
本发明所述黄芪提取物通过下列方法制得将符合现行版《中国药典》标准的优级黄芪1000g，打粗粉过10～20目，用无盐水6000ml×3煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含原生药1～2g，放冷，加乙醇至沉淀析出2次，第一次使溶液含醇量达75％，第二次为85％，每次均需冷藏放置12h以上。滤过，滤液进一步浓缩至每ml含原生药3～4g，冷藏放置12h以上，滤过，滤液浓缩至每ml含原生药5～6g，放冷，加溶液体积0.5～2％活性炭煮沸5分钟脱色，趁热过滤，滤液经0.4μm的滤膜过滤一次，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，无菌封存得黄芪提取液(1000g/提取液量＝原生药量/每单位提取液)。一般要求24小时内用完。
本发明提供的黄芪输液经实验表明一、稳定性黄芪在普通溶液中具有较高的不稳定性，但在具有络合、抗氧化、屏蔽等多种综合作用的氨基酸溶液中，黄芪皂苷等主要活性成分反而较为稳定(就象在原植物体内一样)，因此在常温下黄芪氨基酸输液放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性实验，黄芪氨基酸输液的刺激性为0级，即无明显变化；三、补气升阳、活血化瘀黄芪氨基酸输液较现有的黄芪注射液在活血化瘀方面的作用更强。
实施例1黄芪及八种氨基酸输液，配方(1000ml)
黄芪提取物 1.5ml(相当于原生药量8g的量)L-异亮氨酸 3.82g L-亮氨酸 5.03gL-赖氨酸醋酸盐 4.52g L-甲硫氨酸2.34gL-苯丙氨酸 5.65g L-苏氨酸 2.78gL-色氨酸 1.0g L-缬氨酸 3.98g甘露醇 70g制备工艺在1万级和氮气保护的条件下，先将微量的L-色氨酸溶于注射用水～20ml，并注意使其完全溶解，待用；将处方量的黄芪提取液加入～20ml的注射用水溶解，并注意使其完全溶解，过滤，待用；再将其他氨基酸溶于适量注射用水～500ml，加入上述溶好的色氨酸液和黄芪液，加入甘露醇并用注射用水稀释至所需体积～800ml，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需250ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。包装、检验、合格得成品。可制得4瓶250ml2g(原生药)之规格的黄芪八种氨基酸输液成品。
实施例2黄芪及十一种氨基酸输液，配方(1000ml)黄芪 1.5ml(相当于原生药量8g的量)L-异亮氨酸3.72g L-亮氨酸 5.00gL-赖氨酸醋酸盐4.32g L-甲硫氨酸2.30gL-苯丙氨酸5.60g L-苏氨酸 2.71gL-色氨酸 0.90g L-缬氨酸 3.98gL-盐酸精氨酸 5.10g L-酪氨酸 0.27gL-组氨酸 2.10g 山梨醇60g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml4g(原生药)之规格的黄芪十一种氨基酸输液成品。
实施例3黄芪及十八种氨基酸输液，配方(1000ml)黄芪 2ml(相当于原生药量12g的量)L-异亮氨酸 3.52g L-亮氨酸 4.80gL-赖氨酸醋酸盐 4.12g L-甲硫氨酸2.10gL-苯丙氨酸 5.22g L-苏氨酸 2.40gL-色氨酸 0.80g L-缬氨酸 3.63gL-盐酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸 0.24gL-组氨酸 2.00g L-丙氨酸 1.95gL-脯氨酸 1.00g L-丝氨酸 1.00g甘氨酸 7.56g L-胱氨酸 0.10gL-谷氨酸 0.75g L-天门冬氨酸 2.50g山梨醇 50.00g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml6g(原生药)之规格的黄芪十八种氨基酸输液成品。
实施例4黄芪及十八种氨基酸输液，配方(1000ml)黄芪3.5ml(相当于原生药量20g的量)L-异亮氨酸 3.52g L-亮氨酸 4.80gL-赖氨酸醋酸盐 4.12g L-甲硫氨酸2.10gL-苯丙氨酸 5.22g L-苏氨酸 2.40gL-色氨酸0.80g L-缬氨酸 3.63gL-盐酸精氨酸4.90g L-酪氨酸 0.24gL-组氨酸2.00g L-丙氨酸 1.95gL-脯氨酸1.00g L-丝氨酸 1.00g甘氨酸 7.56g L-胱氨酸 0.10g
L-谷氨酸0.75gL-天门冬氨酸 2.50g葡萄糖 60g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml10g(原生药)之规格的黄芪十八种氨基酸输液成品。
实施例5黄芪1种氨基酸维生素输液，配方(1000ml).
黄芪 5ml(相当于原生药量30g的量)L-天门冬氨酸钾镁 20g核黄素5’-磷酸酯钠盐 0.4g甘露醇 70g制备工艺同前(略)。可制得10瓶100ml3g(原生药)之规格的黄芪一种氨基酸维生素输液成品。
实施例6黄芪二种氨基酸输液，配方(1000ml).
黄芪 0.8ml(相当于原生药量5g的量)L-赖氨酸盐酸盐 4.32gL-半胱氨酸盐酸盐 1.07g卵磷脂 1.00g山梨醇 66g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml2.5g(原生药)之规格的黄芪二种氨基酸输液成品。
本发明产品药学研究及部分药理研究结果如下1、黄芪氨基酸输液的稳定性实施例六个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该黄芪输液各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果
实验结果见下表表2.山楂叶总黄酮对心肌梗塞程度的影响
与模型组比较P＜0.05、P＜0.01.
实验结果证实，山楂叶总黄酮20mg/kg、10mg/ml及5mg/kg组梗塞面积减小，塞区占心室及心脏百分比降低，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)；20mg/kg组并能明显减轻梗塞区重量，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)。
实验三、山楂叶总黄酮对大鼠局灶性脑缺血的保护作用以及对小鼠全脑缺血的保护作用实验目的山楂叶总黄酮对实验性局限性脑缺血大鼠的SOD、MDA和对实验性全脑缺血小鼠的生存时间。
实验动物Wistar大鼠，昆明小鼠。
实验方法48只大鼠，雄性，体重300-350g，按体重随机分为6组，每组8只，即假手术组、模型组、阳性药组、大剂量组、中剂量组、小剂量组。阳性药组给予腹腔注射银杏叶0.15ml/100g，大、中、小剂量组分别给予腹腔注射受试药20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg，假手术组及模型组给予等量的生理盐水，连续给药5天。于末次给药后30分钟后，模用。黄芪氨基酸输液可使主动脉血流量(AF)、冠状动脉流量(CBF)、收缩期缩短长度(SS)、SV、左室收缩压(LVSP)增加、左室舒张末压(LVEDP)下降，左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)和左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)增快；∑ST和NST减少；PO2及血pH值明显回升；血肌酸磷酸激酶(CPK)减少；LPO减少，血SOD增高；心肌梗塞范围(MIS)缩小等活血化瘀作用。
3.2对脑缺血的作用用比格狗脑缺血模型试验，初步表明黄芪氨基酸输液对脑缺血的作用。黄芪氨基酸输液可使脑动脉血流量明显增加、降低脑血管阻力、增强红细胞变形力和改善血液流变性。
权利要求
1.一种黄芪氨基酸输液，它含有具有生物活性的黄芪以及具有营养和能量补充的氨基酸，其特征在于每瓶输液含有相当于生药2～10g的黄芪，其余为氨基酸或其它药用辅料。
2.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸中的一种或几种，或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸中的一种或几种，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸中的一种或几种，或其他氨基酸如牛磺酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种，以便提供部分热量，防止氨基酸作为能源消耗，同时有利于提高氨基酸的利用率。
4.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为不影响输液和稳定性的维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、甘油、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种营养剂或治疗药剂。
5.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为不影响输液且能提高稳定性的亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种抗氧剂。
6.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述输液通过下列工艺步骤制得一、先将处方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整个过程中注意通氮或在氮气保护下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧剂尽量在后期加入；四、灭菌时温度要保持均匀；五、具体操作如下在1万级和氮气保护的条件下，先将处方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将黄芪提取液(物)溶于适量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。
7.根据权利要求1所述的输液，其特征在于黄芪提取物通过下列方法制备将黄芪打粗粉过10～20目，用无盐水6000ml×3煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含原生药1～2g，放冷，加乙醇至沉淀析出2次，第一次使溶液含醇量达75％，第二次为85％，每次均需冷藏放置12h以上。滤过，滤液进一步浓缩至每ml含原生药3～4g，冷藏放置12h以上，滤过，滤液浓缩至每ml含原生药5～6g，放冷，加溶液体积0.5～2％活性炭煮沸5分钟脱色，趁热过滤，滤液经0.4μm的滤膜过滤一次，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，无菌封存得黄芪提取液。
全文摘要
本发明提供一种黄芪氨基酸输液，它含有具有生物活性的黄芪以及具有营养和能量补充的氨基酸，其特征在于每瓶输液含有相当于生药2～10g的黄芪，其余为氨基酸或其它药用辅料。黄芪在普通溶液中具有较高的不稳定性，但在具有络合、抗氧化、屏蔽等多种综合作用的氨基酸溶液中，黄芪皂苷等主要活性成分反而较为稳定(就象在原植物体内一样)，因此在常温下黄芪氨基酸输液放置1年，产品稳定可靠，无刺激性，较现有的黄芪注射液在活血化瘀方面具有更强的补气升阳、活血化瘀作用。
文档编号A61P3/02GK1634188SQ20031012101
公开日2005年7月6日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年12月31日
发明者杨兆祥 申请人:昆明紫健生物技术有限公司