专利名称：生脉氨基酸输液及生产方法
技术领域：
本发明涉及一种具有大补元气、强心固脱、安神生津和营养及能量补充相结合的生脉氨基酸输液及生产方法。
背景技术：
人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey的干燥根，人参的主要功效为大补元气，复脉固脱，补脾益肺、生津安神。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚咳喘，久病虚弱，心力衰竭，心原性休克。已广泛用于内、外、妇等临床各科，最近几年来，在内科的临床实践中，发现对因气虚血瘀症而引起的诸种心脑血管疾病具有令人注目的疗效。红参为人参的加工品，红参所含的主要生物活性化学成分为人参皂苷类、黄酮类、人参多糖类、氨基酸类等。麦冬是百合科植物麦冬Ophi-opogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根。麦冬的功能主治为养阴润肺，清心除烦，养胃生津。用于肺燥干咳，虚痨咳嗽等。麦冬含有甾体皂苷、黄酮等有效成分。五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinesis(Turcz.)Baill.或华中五味子Schisandra sphenathera Rehd.et Wils.的干燥成熟果实。五味子具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心等功效。五味子含有大量的木质素、五味子素、萜类等挥发性成分。人参、麦冬和五味子以提取物为主要活性成分的产品已开发出很多，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液剂等。其中生脉注射液(执行标准现行国标)是中药注射液中较早开发应用，并且现在仍得到广泛应用的少数几个中药注射液之一。近年由于临床的需要，有人已研究开发出生脉普通输液，但由于生脉注射液中皂苷、黄酮等有效成分的化学性质不稳定，加上普通输液生产条件苛刻等原因，生脉普通输液这个具有较好临床需求的产品尚有一些问题。目前仍将小容量注射液在临用时加到输液中使用，这种用法存在的问题是加大护士的工作量、增加污染的机会、费时、不利于危急重症病人的抢救等。近年来，氨基酸输液产品备受人们的关注，其应用更加广泛。氨基酸是构成蛋白质的基本单位，参与体内代谢和各种生理功能活动，既可作为营养剂用于肌体的营养补充，又可用于防治多种疾病。如氨基酸中的L-精氨酸现已研究证实不仅对生殖健康具有重要意义，而且是一种良好的心脑血疾病治疗药。氨基酸输液就是当代医药领域中的重要成就，对于危急重症患者、康复期病人和特殊病人具有极其重要的意义。但是氨基酸输液目前只作为一种营养支持或补充剂。对于休克患者和心脑血管疾病的危急重症患者往往非常需要及时给予抗休克药物或活血化瘀的药物，同时需要输入营养支持剂。从中医学来讲，大部分休克和心脑血管疾病患者都存在气虚体弱的的问题，给病人以益气固脱、养阴生津，生脉、补气升阳、活血化瘀，并对补气升阳给以物质(营养)支持，对病人的疾病治疗和康复是极其重要的。同时为提供给医护人员一种使用方便、减少污染环节的药品、让医护人员在抢救病人时节约宝贵时间和方便医生护士，经过十多年的研究开发，发明人发明了将参麦提取物和氨基酸等制备成疗效型(补气升阳、活血化瘀)与营养支持相结合的大容量输液剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定、疗效好、便于操作的生脉氨基酸输液剂。
发明原理根据临床病理研究，休克和心脑血管患者在发病早期的1-48小时内，必须分阶段对症进行个体化治疗，48小时后需给予病人充分的营养补充和支持，以利病人的康复。发病早期某些氨基酸(如L-精氨酸等)、维生素C等均在临床实践中联合应用于不同阶段，并取得较好的效果。脑卒中患者，脑水肿严重，需要用脱水剂(如甘露醇、甘油等)脱水。心脑缺血和再灌均会对心脑造成严重的损伤。而生脉注射液对心肌梗塞和其他原因引起的心原性休克，心脏衰竭引起的低血压等具有较好的疗效，并能降低心脑组织耗氧量，保护神经元及改善神经因子，提高清除自由基的SOD酶活力，抗缺血损伤及再灌损伤，改善血液循环和血流动力学等，可直接或间接用于治疗疾病。从人体正常需求上，复合氨基酸能维持身体内正常的酸碱平衡，提供最佳的能量，纠正体内负氮平衡，维持肌体正氮平衡。通过对生产工艺的严格控制(如氮气保护下操作)和采用相对温和(旋转灭菌器灭菌等)的工艺条件，即可保障产品的稳定性。所以，本发明能提供一个具有较强针对性、对休克和心脑缺血性疾病患者适用的实用性高的发明方案。
本发明通过下列技术方案实现一种生脉氨基酸输液，包括具有生物活性的生脉提取物和提供营养和能量的氨基酸，其特征在于每瓶生脉氨基酸输液含有相当于生药2-20g的生脉及氨基酸和药用辅料。
所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸中的一种或几种；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸中的一种或几种，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸中的一种或几种，或其他氨基酸中牛磺酸中的一种或几种。
所述药用辅料为山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种能量供应物质，以便提供部分热量，防止氨基酸作为能源消耗，同时有利于提高氨基酸的利用率。
所述药用辅料为不影响输液和稳定性的维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、甘油、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种营养剂或治疗药剂。
所述药用辅料为不影响输液且能提高稳定性的亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种抗氧剂。
所述输液剂通过以下步骤制得一、先将处方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整个过程中注意通氮或在氮气保护下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧剂尽量在后期加入；
四、灭菌时温度要保持均匀；五、具体操作如下在1万级和氮气保护的条件下，先将处方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将处方量的生脉提取液或物溶于适量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在121℃灭菌15分钟，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。
所述生脉提取物通过下列方法制得将符合现行版《中国药典》标准的优级的药材及国标WS3-B-2865-98处方量的红参、麦冬、五味子，按下列比例红参∶麦冬∶五味子＝100∶312∶156，采用标准制法制备至活性炭脱色、过滤，滤液稀释至生药量的1.76倍，经0.4μm的滤膜过滤一次，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，无菌封存得生脉提取液，相当于0.568g的生药量/ml，一般要求24小时内用完。
本发明提供的生脉输液经实验表明一、稳定性生脉提取物中有效成分在普通溶液中具有较高的不稳定性，但在具有络合、抗氧化、屏蔽等多种溶液中综合作用的氨基酸的存在下，皂苷等主要活性成分变得十分稳定(就象在原植物体内一样)，因此在常温下生脉氨基酸输液放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性实验，生脉氨基酸输液的刺激性为0级，即无明显变化；三、补气升阳、活血化瘀生脉氨基酸输液和生脉注射液在益气固脱和活血化瘀方面的作用基本一致或更强。
实施例1生脉八种氨基酸输液，配方(1000ml)
生脉提取液 14ml(相当于原生药量8g的量)L-异亮氨酸 3.82g L-亮氨酸5.03gL-赖氨酸醋酸盐 4.52g L-甲硫氨酸 2.34gL-苯丙氨酸 5.65g L-苏氨酸2.78gL-色氨酸 1.0g L-缬氨酸3.98g甘露醇 70g制备工艺在1万级和氮气保护的条件下，先将微量的L-色氨酸溶于注射用水20ml，并注意使其完全溶解，待用；将处方量的生脉提取液加入～0ml的注射用水溶解，并注意使其完全溶解，过滤，待用；再将其他氨基酸溶于适量注射用水500ml，加入上述溶好的色氨酸液和生脉液，加入甘露醇并用注射用水稀释至所需体积800ml，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需250ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。包装、检验、合格得成品。可制得4瓶250ml2g(原生药)之规格的生脉八种氨基酸输液成品。
实施例2生脉十一种氨基酸输液，配方(1000ml)生脉提取液 16ml(相当于原生药量8g的量)L-异亮氨酸 3.72g L-壳氨酸5.00gL-赖氨酸醋酸盐 4.32g L-甲硫氨酸 2.30gL-苯丙氨酸 5.60g L-苏氨酸2.71gL-色氨酸 0.90g L-缬氨酸3.98gL-盐酸精氨酸 5.10g L-酪氨酸0.27gL-组氨酸 2.10g 山梨醇 60g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml4g(原生药)之规格的生脉十一种氨基酸输液成品。
实施例3生脉十八种氨基酸输液，配方(1000ml)生脉提取液26.4ml(相当于原生药量15g的量)L-异亮氨酸3.52g L-亮氨酸4.80gL-赖氨酸醋酸盐4.12g L-甲硫氨酸 2.10gL-苯丙氨酸5.22g L-苏氨酸2.40gL-色氨酸 0.80g L-缬氨酸3.63gL-盐酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸0.24gL-组氨酸 2.00g L-丙氨酸1.95gL-脯氨酸 1.00g L-丝氨酸1.00g甘氨酸7.56g L-胱氨酸0.10gL-谷氨酸 0.75g L-天门冬氨酸2.50g山梨醇50.00g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml7.5g(原生药)之规格的生脉十八种氨基酸输液成品。
实施例4生脉十八种氨基酸输液，配方(1000ml)生脉提取液35.2ml(相当于原生药量20g的量)L-异亮氨酸3.52g L-亮氨酸4.80gL-赖氨酸醋酸盐4.12g L-甲硫氨酸 2.10gL-苯丙氨酸5.22g L-苏氨酸2.40gL-色氨酸 0.80g L-缬氨酸3.63gL-盐酸精氨酸 4.90g L-酪氨酸0.24gL-组氨酸 2.00g L-丙氨酸1.95gL-脯氨酸 1.00g L-丝氨酸1.00g甘氨酸7.56g L-胱氨酸0.10g
L-谷氨酸 0.75g L-天门冬氨酸2.50g葡萄糖60g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml10g(原生药)之规格的生脉十八种氨基酸输液成品。
实施例5生脉1种氨基酸维生素输液，配方(1000ml)生脉提取液 281.7ml(相当于原生药量160g的量)L-天门冬氨酸钾镁 20g核黄素5’-磷酸酯钠盐 0.4g甘露醇70g制备工艺同前(略)。可制得10瓶100ml16g(原生药)之规格的生脉一种氨基酸维生素输液成品。
实施例6生脉二种氨基酸输液，配方(1000ml)生脉提取液 70.4ml(相当于原生药量40g的量)L-赖氨酸盐酸盐 4.32g L-半胱氨酸盐酸盐1.07g卵磷脂 1.00g 山梨醇 66g制备工艺同前(略)。可制得2瓶500ml20g(原生药)之规格的生脉二种氨基酸输液成品。
本发明提供的产品经药学研究及部分药理研究，其结果如下1、生脉氨基酸输液的稳定性实施例六个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该生脉输液各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果质量标准中含量测定和鉴别等参照现行标准及氨基酸输液标准。结果如下
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、生脉氨基酸输液的刺激性试验取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射生脉输液1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。
局部肌肉刺激反应级表反应级 刺激反应0 无明显变化1 轻度充血，其范围小于0.51.0cm2 中度充血，其范围小于0.51.0cm3 重度充血，伴有肌肉变性4 出现坏死，有褐色变性5 出现广泛性坏死结果生脉氨基酸输液的刺激性为0级；3、生脉氨基酸输液的活血化瘀作用3.1对心脏缺血的作用用比格狗AMI模型试验，初步表明生脉氨基酸输液对心脏缺血的作用。
生脉氨基酸输液可使主动脉血流量(AF)、冠状动脉流量(CBF)、收缩期缩短长度(SS)、SV、左室收缩压(LVSP)增加、左室舒张末压(LVEDP)下降，左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)和左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)增快；∑ST和NST减少；PO2及血pH值明显回升；血肌酸磷酸激酶(CPK)减少；LPO减少，血SOD增高；心肌梗塞范围(MIS)缩小等活血化瘀作用。
3.2抗休克的作用用戊巴比妥钠诱发麻醉比格狗急性心力衰竭及心原性休克模型 表明生脉氨基酸输液对可憎加心肌收缩力，生高左室收缩压(LVSP)、降低左室舒张末压(LVEDP)，增加左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)和使左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)增快；缩短K-dp/dtmax；增加CO、SBP及DBP。从而表现出较好的抗急性心力衰竭及心原性休克。
权利要求
1.一种生脉氨基酸输液，包括具有生物活性的人参、麦冬、五味子和提供营养和能量的氨基酸，其特征在于每瓶生脉氨基酸输液含有相当于生药2-20g的生脉及氨基酸和药用辅料。
2.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述氨基酸为必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸醋酸盐、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸中的一种或几种；或半必需氨基酸L-精氨酸、L-酪氨酸、L-组氨酸中的一种或几种，或非必需氨基酸L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸中的一种或几种，或其他氨基酸中牛磺酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为山梨醇、葡萄糖、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种能量供应物质。
4.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为不影响输液和稳定性的维生素核黄素5’-磷酸酯钠盐、烟酰胺、甘油、维生素C、B1、P、肌醇中的一种或几种营养剂或治疗药剂。
5.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述药用辅料为不影响输液且能提高稳定性的亚硫酸纳、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸纳、半胱氨酸中的一种或几种抗氧剂。
6.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述输液通过以下步骤制得一、先将处方中的微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解；二、在整个过程中注意通氮或在氮气保护下操作，以防氨基酸氧化；三、抗氧剂尽量在后期加入；四、灭菌时温度要保持均匀；五、具体操作如下在1万级和氮气保护的条件下，先将处方中微量的氨基酸溶于注射用水，并注意使其完全溶解，将处方量的生脉提取液或物溶于适量注射用水，再加入注射用氨基酸及其他辅料，并注意使其完全溶解，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在121℃灭菌15分钟，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。
7.根据权利要求1所述的输液，其特征在于所述生脉提取物通过下列方法制得将红参、麦冬、五味子，按红参∶麦冬∶五味子＝100∶312∶156的比例，采用标准制法制备至活性炭脱色、过滤，滤液稀释至生药量的1.76倍，经0.4μm的滤膜过滤一次，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，无菌封存得生脉提取液。
全文摘要
本发明提供一种生脉氨基酸输液，包括具有生物活性的人参、麦冬、五味子和提供营养和能量的氨基酸，其特征在于每瓶生脉氨基酸输液含有相当于生药2－20g的生脉及氨基酸和药用辅料。生脉提取物中有效成分在普通溶液中具有较高的不稳定性，但在具有络合、抗氧化、屏蔽等多种溶液中综合作用的氨基酸的存在下，皂苷等主要活性成分变得十分稳定，就象在原植物体内一样，因此在常温下生脉氨基酸输液放置1年，产品稳定可靠，无刺激性，较现有的生脉注射液在益气固脱、活血化瘀和补气升阳方面具有更强的作用。
文档编号A61K9/08GK1634189SQ20031012101
公开日2005年7月6日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年12月31日
发明者杨兆祥 申请人:昆明紫健生物技术有限公司