奥格列汀的关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备用于合成名为奥格列汀（Omarigliptin)的二肽基肽酶-IV抑制 剂的关键中间体的改进方法。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及制备用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂（DP-IV)的关键中间体的便利方 法。具体地，具有以下结构的名为奥格列汀或（2R，3S，5R)-2-(2,5-二氟苯基）-5-[2-(甲 磺酰基）-2, 6-二氢吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的化合物：
[0004] 是用作二肽基肽酶-IV的强效抑制剂的活性药物成分，因此，可用于治疗2型糖尿 病、肥胖和高血压。
[0005] 以Merck&Co.名义的专利公布W02010/056708,公开了作为DP-IV的强效抑制剂且 因此可用于治疗2型糖尿病的一类氨基四氢吡喃，并且尤其是第一次具体公开了上述化合 物。
[0006] 活性化合物（2R，3S，5R)-2-(2, 5-二氟苯基）-5-[2-(甲磺酰基）-2, 6-二氢吡咯 并[3,4-c]吡唑-5(4H)_基]四氢-2H-吡喃-3-胺在实施例1中通过如下制备：将名为 [(2R, 3S) -2-(2, 5-二氟苯基）-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯且具有以下 结构的关键中间体2:
[0008] 与名为2-(甲磺酰基）-2, 4, 5, 6-四氢吡咯并[3, 4-C]吡唑且具有以下结构的中 间体5 :
[0009]
[0010] 偶联，接着除去Boc保护基团。
[0011] 中间体2的制备也在同一专利公布中作为包括从2, 5-二氟苯甲醛开始的九个合 成步骤的合成方法详细公开，并且最终产物通过柱层析提纯。
[0012] 所述中间体2的较短的制备方法在US2009/0187028A1中被公开，其中其以四个步 骤从名为"酮5"或[1-(2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯且具有 以下结构的化合物进行制备：
[0014] 所述"酮5"以从N-(二苯亚甲基）甘氨酸乙酯开始并通过格式反应（Grignard reaction)在化合物2-溴-1，4-二氟苯上引入芳基基团的四个步骤进行制备。
[0015] 在US2009/0187028A1中以实验室规模公开的相同程序在WO 2013003249中以工 业规模公开，其中所述中间体2的制备再次通过下式的关键中间体（酮5)的制备来进行： [(
[0017] 专利公布WO 2013003249还公开了如上所述利用与WO 2010/056708中公 开的相同的合成子，但以数公斤规模制备所述活性成分（21?，35,51?)-2-(2,5-二氟苯 基）-5-[2-(甲磺酰基）-2,6-二氢吡咯并[3,4-(3]吡唑-5(纽-基]四氢-2!1-吡喃-3-胺。
[0018] 因此从现有技术清楚的是，具有以下结构的化合物[1_(2, 5-二氟苯基）-1_氧代 戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯：
[0020] 及其衍生物是用于制备名为（2R，3S，5R)-2_(2,5-二氟苯基）-5-[2_(甲磺酰 基）-2, 6-二氢吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺即奥格列汀的活性 药物成分的有用的中间体。
[0021] 现有技术中公开的制备[1-(2,5_二氟苯基）-1_氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸 叔丁酯的所述两种方法需要许多合成步骤、使用相当昂贵的起始材料例如2, 5-二氟苯甲 醛或2-溴-1，4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑（⑶I)。
[0022] 此外，WO 2013003249中公开的制备化合物[1-(2,5-二氟苯基）-1-氧代 戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯的工业方法的摩尔产率，当以实验室规模进行时，是大约 70%，并且步骤A特别耗时，这是两个对于活性成分奥格列汀的工业生产均不是最佳的因 素。
【发明内容】
[0023] 因此，本发明解决的问题是提供制备[1-(2, 5_二氣苯基）-1-氧代 戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯及其类似物的改进方法的问题，所述方法允许避免以上 关于已知的现有技术报道的缺陷。
[0024] 该问题通过如在所附权利要求书中概括的制备用于合成奥格列汀的关键中间体 的方法来解决，权利要求书的限定是本说明书的组成部分。
[0025] 根据本发明的方法的其他特征和优点将从下文中报道实现本发明的实施例的描 述中得到，所述实施例被提供作为说明而不是本发明的限制。
【具体实施方式】
[0026] 本发明的目的是制备式（I)的化合物的方法：
[0028] 其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，所述方法包括以下步骤：
[0029] (a)转化式（IV)的化合物：
[0031] 以提供式（III)的化合物或其盐：
[0032]
[0033] (b)保护式（III)的化合物以提供式（II)的化合物：
[0035] 其中P是胺保护基团，
[0036] (C)将式（II)的化合物烷基化以提供式⑴的化合物：
[_
[0038] 其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团。
[0039] P是可选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰 基、甲磺酰基、（CO) OR2或（CO) R2,其中R2是C i 5直链或支链烷基或者R2是芳基-C。4烷基或 C。4烷基_(未取代或取代的芳基）。
[0040] R2的直链或支链C15烷基也可以是未取代的或被选自羟基和C15烷氧基中的一个、 两个或三个取代基取代。
[0041] 直链或支链C15烷基的定义因而还包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙 基、1，2_二甲基丙基、2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基。
[0042] 优选的P基团是新戊酰基、叔丁氧羰基（Boc)和节氧羰基（Z或Cbz)。
[0043] 取代基R1是炔丙基，即丙炔-2-基，或是烯丙基基团。
[0044] 式（III)的化合物可以呈游离碱的形式或作为盐。优选的盐是具有卤根作为对离 子的盐，因此，用盐酸或氢溴酸形成的盐（即化合物（III)盐酸盐或氢溴酸盐）是特别优选 的。
[0045] 的确已经意外发现，本发明的方法允许以大约80%的非常高的摩尔产率制备式 (I)化合物，所述摩尔产率高于已知方法的摩尔产率。
[0046] 此外，根据本发明的方法仅包括三个化学反应而不是已知方法的多于六个，因而 简化了整个方法并大幅减少周期时间。
[0047] 最后，本发明的方法避免形成Weinreb酰胺并使用1，4-二氟苯作为起始材料， 它比已知方法中使用的更复杂的化合物2-溴-1，4-二氟苯和2, 5-二氟苯甲醛（参见US 20090187028或WO 2013003249的实施例1 "中间体I"，步骤B)较为廉价。
[0048] 所有上述因素有助于使本发明的方法在式（I)化合物或式（X)化合物的成本方 面，相比于制备式（I)或（X)化合物的已知方法的成本更便宜。
[0049] 依据化学观点，本发明的方法是相当令人惊讶的，是因为式（II)的化合物的烷基 化：
[0051] 唯独提供了式（I)的化合物而不是在氮原子上具有烷基基团的化合物。该烷基化 步骤是本发明方法的关键步骤。
[0052] 根据优选实施方式，制备化合物（III)的步骤（a)是通过用六胺（即六亚甲基四 胺（HMTA))的胺化反应达成的，因为用氨水在二甲基甲酰胺中直接胺化不提供式（III)的 化合物而是以下副产物：
[0054] 然而，所述步骤a)的胺化反应也可以在不同的条件下（例如水不存在和/或不同 的溶剂、温度等）或用其他胺化试剂而不仅用优选的试剂六胺进行。
[0055] 技术人员已知的用于胺化反应的其他试剂可以用于实行步骤（a)的胺化反应。
[0056] 根据本发明方法的可选方法，步骤（a)通过以下步骤进行：
[0057] (al)转化式（IV)的化合物：
[0059] 以提供式（V)的化合物：
[0060]
[0061] (a2)式（V)的化合物进行还原反应以提供式（III)的化合物或其盐：
[0063] 其他类型的胺化反应也适合于进行步骤（a)，例如Gabriel或t-BuNh等。
[0064] 根据优选实施方式，本发明的方法是其中R1是丙炔-2-基，即炔丙基的方法。
[0065] 根据优选实施方式，本发明的方法是其中P是叔丁氧羰基（Boc)的方法。
[0066] 根据更优选的实施方式，本发明的方法是其中R1是丙炔-2-基，即炔丙基，且P是 叔丁氧羰基（Boc)的方法。
[0067] 本发明方法的步骤（c)可以通过式（II)化合物与式R1-X的烷化剂反应来进行， 其中R 1是炔丙基或稀丙基，同时X是选自卤根、芳基磺酸根（solfonates)或烷基磺酸根的 离去基团。
[0068] 实行步骤（c)的优选的式R1-X化合物是炔丙基溴或烯丙基溴或苯磺酸炔丙酯。
[0069] 步骤（c)在有机溶剂中，优选在DMF中进行。
[0070] 步骤（c)在包含在-20°C和50°C之间、优选在-KTC和KTC之间的温度下进行，优 选在约0°C下进行。
[0071] 其中R1是烯丙基的式（I)化合物可以通过以下反应方案并利用US 2009/0187028 的教导转化成名为"中间体2"的化合物及其类似物：
[0073] 本发明方法的步骤（a)的摩尔产率是约90%，步骤（b)的摩尔产率是定量的，而步 骤（c)的摩尔产率包含在87%和90%之间。因此整个方法的摩尔产率包含