色溶液添加炔丙基溴（在 甲苯溶液中为80%，54yL，0.48毫摩尔）并将所述混合物在搅拌下留置2小时。然后 添加 Et20(5mL)，并将所述悬浮液在娃藻土上过滤，将滤液在真空下浓缩。通过在二氧 化硅上的层析（洗脱液为环己烷/醚，梯度为10:0至8:2)将这样得到的粗产物进一步 提纯，从而获得为白色固体的产物（112mg，82%的摩尔产率）。 1H-NmrGOOMHz,⑶Cl3): δ = 7. 54-7. 59 (m，1H)，7. 22-7. 37 (m，6H)，7. 11-7. 18 (m，1H)，6. 00 (d，J = 7. 9Hz，1H)， 5.28-5.35(m，lH)，5.13(s，2H)，2.96(dm，J = 17.4Hz，lH)，2.70(dm，J = 17.4Hz，lH)， 1. 99 (t，J = 2. 6Hz，1H) ppm。
[0241] 步骤（c):其中R1是烯丙基目.P是Cbz的式⑴化合物的合成，即1-(2, 5-二氟苯 基）-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸苄酯的合成
[0243] 向2-(2, 5-二氟苯基）-2_氧代乙基氨基甲酸苄酯（122mg，0.40毫摩尔）在无水 DMF(2mL)中的保持在氩气氛下的0°C的溶液添加 t-Bu0K(54mg，0. 48毫摩尔），将所述混 合物在搅拌下留置20分钟。向0°C的所得红色溶液添加烯丙基溴（42 μ L，0. 48毫摩尔） 并将所述混合物在搅拌下留置2小时。然后添加 Et2O (5ml)，并将所述混合物在硅藻土上 过滤和在真空下浓缩。通过在二氧化硅上的层析（洗脱液为环己烷/醚，梯度从10:0至 8:2)将这样得到的粗产物进一步提纯，获得作为白色固体的产物（119mg，86%的摩尔产 率）。 1H-NMR (300MHz，CDCl3) : δ = 7. 53-7. 59 (m，1H)，7. 22-7. 37 (m，6H)，7. 11-7. 19 (m，1H)， 5· 58-5. 72 (m，2H)，5· 26-5. 32 (m，1H)，5· 12 (s，2H)，4· 99-5. 10 (m，2H)，2· 69-2. 78 (m，1H)， 2· 33_2· 42 (m，1H) ppm。
[0244] 步骤（c):其中R1是炔丙基目.P是Boc的式⑴化合物的合成，即1_ (2, 5_二氟苯 基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
[0246] 向2-(2,5_二氟苯基）-2_氧代乙基氨基甲酸叔丁酯（136mg，0.50毫摩尔）（如 实施例1步骤（b)中制备）在无水DMF(2mL)中的保持在氩气氛下的0°C的溶液添加 t-Bu0K(67. 3mg，0. 60毫摩尔），将所述混合物在搅拌下留置20分钟。向0°C下的所得红色 溶液添加炔丙基溴（在甲苯溶液中为80%，67 μ L，0. 60毫摩尔）并将所述混合物在搅拌下 留置2小时。然后添加 Et20(5mL)，并将所述悬浮液在硅藻土上过滤和在真空下浓缩。通 过在二氧化硅上的层析（洗脱液为环己烷/醚，梯度为10:0至8:2)将这样得到的粗产物 进一步提纯，从而获得作为白色固体的产物（133mg，86%的摩尔产率）。 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) : δ = 7. 50-7. 56 (m，1H)，7. 20-7. 28 (m，1H)，7. 09-7. 16 (m，1H)，5. 68 (d，J = 7. 7Hz， 1H)，5. 22-5. 27 (m，1H)，2. 88 (dm，J = 17. 3Hz，1H)，2. 65 (dm，J = 17. 3Hz，1H)，I. 98 (t，J = 2. 6Hz，1H)，I. 42(s，9H)ppm。
[0247] 步骤（c):其中R1是烯丙基目.P是Boc的式⑴化合物的合成，即1_ (2, 5_二氟苯 基）-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
[0249] 向2-(2,5-二氟苯基）-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯（136mg，0.50毫摩尔）（如 实施例1步骤（b)中制备）在无水DMF(2mL)中的保持在氩气氛下的0°C的溶液添加 t-BuOK(67. 3mg，0. 60毫摩尔），将所述混合物在搅拌下留置20分钟。向0°C的所得红色溶 液添加烯丙基溴（52yL，0. 60毫摩尔）并将所述混合物在搅拌下留置2小时。然后添加 Et20(5mL)，并将所述混合物在娃藻土上过滤和在真空下浓缩。通过在二氧化娃上的层析 (洗脱液为环己烷/醚，梯度为10: 〇至8:2)将这样得到的粗产物进一步提纯，从而获得作 为无色油的产物（129mg，83 % 的摩尔产率）。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) : δ = 7. 52-7. 57 (m， 1H)，7· 21-7. 28 (m，1H)，7· 10-7. 18 (m，1H)，5· 59-5. 73 (m，1H)，5· 37 (d，J = 8. 1Hz，1H)， 5· 17-5. 23 (m，1H)，5· 00-5. 10 (m，2H)，2· 65-2. 74 (m，1H)，2· 26-2. 39 (m，1H)，I. 43 (s，9H) ppm〇
【主权项】
1. 制备式⑴的化合物的方法：其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，所述方法包括以下步骤： (a) 转化式（IV)的化合物：以提供式（III)的化合物或其盐：(b) 对式（III)的化合物进行保护以提供式（II)的化合物： 其中P是胺保护基团，(C)将式（II)的化合物烷基化以提供式（I)的化合物：2. 根据权利要求1所述的方法，其中通过与六亚甲基四胺的胺化反应进行步骤（a)。3. 根据权利要求1所述的方法，其中通过以下步骤进行步骤（a): (al)转化式（IV)的化合物：以提供式（V)的化合物：(a2)对式（V)的化合物进行还原反应以提供式（III)的化合物或其盐：4. 根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中R1是炔丙基。5. 根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中P是叔丁氧羰基。6. 根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中R1是炔丙基且P是叔丁氧羰基。7. 以下化合物： -作为盐酸盐或氢溴酸盐的式（ΠΙ)的化合物：-式（II)的化合物：其中P是胺保护基团。8. 根据权利要求7所述的式（II)的化合物，其中P是叔丁氧羰基或苄氧羰基。9. 式⑴的化合物：其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，所述化合物不包括其中R1是丙 炔-2-基且P是叔丁氧羰基的化合物。10. 根据权利要求9所述的式（I)的化合物，其选自： 1-(2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯， 1-(2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸苄酯， 1- (2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-稀-2-基氨基甲酸叔丁酯。11. 式（IV)、（III)的化合物或其盐或者式（II)的化合物在制备式（I)的化合物或者 在制备式（X)的化合物或者在制备活性成分奥格列汀中的应用：其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，其中P是胺保护基团。12. 根据权利要求11所述的应用，其中在式（I)的化合物中，取代基R1是炔丙基且P 是叔丁氧羰基，或者在式（X)的化合物中，P是叔丁氧羰基。13. 如根据权利要求9至10中的任一项所限定的式（I)的化合物在制备式（X)的化合 物或者在制备活性成分奥格列汀中的应用： 其中P是胺保护基团。14. 制备式（X)的化合物的方法：其中P是胺保护基团，所述方法包括以下步骤： A. 根据权利要求1至6中的任一项的方法制备式（I)的化合物：其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团， B. 将在步骤A中制备的式（I)的化合物转化为式（X)的化合物。15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤B包括以下步骤： (d) 将式⑴的化合物：其中R1是炔丙基基团且P是胺保护基团， 转化为式（VI)的化合物：其中P是胺保护基团； (e) 将式（VI)的化合物：其中P是胺保护基团， 转化为式（VII)的化合物：其中P是胺保护基团， (f)将式（VII)的化合物：其中P是胺保护基团， 转化为式（X)的化合物：其中P是胺保护基团， 或者，其中步骤（d)、（e)、（f)被以下步骤（j)、（k)、（1)取代的方法： (j)将式⑴的化合物：其中R1是烯丙基基团且P是胺保护基团， 转化为式（VIII)的化合物：其中P是胺保护基团； (k) 将式（VIII)的化合物：其中P是胺保护基团， 转化为式（IX)的化合物：其中P是胺保护基团， (l) 将式（IX)的化合物：其中P是胺保护基团， 转化为式（X)的化合物：其中P是胺保护基团。16.制备式（XIV)的活性成分奥格列汀的方法：所述方法包括根据权利要求14至15中的任一项的方法制备式（X)的化合物：其中P是胺保护基团， 所述方法还包括以下其他步骤： (g) 将式⑴的化合物：其中P是胺保护基团， 转化为式（XI)的化合物：其中P是胺保护基团， (h) 使式（XI)的化合物：其中P是胺保护基团， 与式（XII)的化合物或其盐反应：以提供式（XIII)的化合物：其中P是胺保护基团， ⑴将式（XIII)的化合物：其中P是胺保护基团， 转化为式（XIV)的奥格列汀：17.根据权利要求14至16中的任一项所述的方法，其中在式（I)、（VI)、（VII)、 (VIII)、（IX)、（X)、（XI)、（XIII)的化合物中，所述胺保护基团P是叔丁氧羰基。
【专利摘要】本发明的目的是制备用于合成名为奥格列汀的活性药物成分的关键中间体的改进方法。
【IPC分类】C07D487/04, C07C225/16
【公开号】CN105392772
【申请号】CN201580001219
【发明人】奥托里诺·德卢基, 恩里科·罗索, 西莫内·扎拉梅拉
【申请人】意大利合成制造有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年1月19日
【公告号】EP2997008A1, EP2997008B1, US20160200727, WO2015139859A1