在78%和81% 之间。
[0074] 因此，以下化合物是本发明方法的中间体：
[0075] -式（III)的化合物盐酸盐或氢溴酸盐的盐：
[0077]-式（II)的化合物
[0079] 其中P是胺保护基团。
[0080] 根据本发明的实施方式，优选其中P是叔丁氧羰基或苄氧羰基的式（II)的化合 物。
[0081] 式⑴的化合物：
[0083] 其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，除了其中R 1是丙炔-2-基且P 是叔丁氧羰基的化合物以外，是可用于制备活性成分奥格列汀的新型中间体。
[0084] 根据本发明的优选实施方式，式（I)的化合物：
[0086] 其优选的是选自如下的化合物：
[0087] 1-(2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯，
[0088] 1- (2, 5_二氣苯基）-1-氧代戊_4_稀_2_基氨基甲酸节酯，
[0089] 1- (2, 5_二氣苯基）-1-氧代戊_4_稀_2_基氨基甲酸叔丁酯。
[0090] 最后，式（IV)、（III)的化合物或其盐、或者式（II)的化合物可因此用于制备式 (I)的化合物：
[0092] 其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，或者用于制备式（X)的化合 物：
[0094] 其中P是胺保护基团，
[0095] 或者如本发明中所述的，用于制备活性成分奥格列汀。利用现有技术已知的方法， 的确可将根据本发明的方法制备的式（I)化合物转化成奥格列汀。
[0096] 根据本发明的优选实施方式，式（IV)、（III)的化合物或其盐、或者式（II)的化合 物被用于制备其中取代基R 1是炔丙基且P是叔丁氧羰基的式（I)的优选化合物，或者被用 于制备其中P是叔丁氧羰基的式（X)的化合物。
[0097] 式（I)的化合物：
[0099] 其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，除了其中R 1是丙炔-2-基且P 是叔丁氧羰基的化合物以外，可被用于制备式（X)的化合物：
[0101] 其中P是胺保护基团，
[0102] 或者用于制备活性成分奥格列汀。
[0103] 根据优选实施方式，选自如下的化合物可适合用于制备式（X)的化合物或用于制 备活性成分奥格列汀：
[0104] 1-(2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯，
[0105] 1- (2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸苄酯，
[0106] 1- (2, 5_二氣苯基）-1-氧代戊_4_稀_2_基氨基甲酸叔丁酯。
[0107] 下面的方案概括了本发明的制备式（I)化合物的方法，所述方法包括通过步骤 (al)和（a2)进行步骤（a)的可选方法。
[0109] 下面的方案显示了本发明的优选实施方式，即其中R1是炔丙基且P是叔丁氧羰基 的式（I)化合物的制备：
[0111] 下面的方案显示了其中R1分别在第一行是炔丙基和在第二行是烯丙基的式（I) 化合物转化为式（X)的关键化合物，然后转化为式（XIV)的活性成分奥格列汀。
[0112]
[0113] 下面的方案显示了本发明的优选实施方式，即从其中R1是炔丙基且P是叔丁氧羰 基的式（I)化合物开始，制备式（X)化合物和制备奥格列汀：
[0114]
[0115] 本发明的另一个方面是制备式（X)的化合物的方法：
[0117] 其中P是胺保护基团，所述方法包括以下步骤：
[0118] A.根据以上描述的本发明方法，制备式⑴的化合物：
[0120] 其中R1是炔丙基或烯丙基且P是胺保护基团，
[0121] B.步骤A中制备的式⑴化合物转化为式⑴化合物。
[0122] 详细地，步骤B包括以下步骤：
[0123] (d)将式（I)的化合物：
[0125] 其中R1是炔丙基基团且P是胺保护基团，
[0126] 转化为式（VI)的化合物：
[0128] 其中P是胺保护基团；
[0129] (e)将式（VI)的化合物：
[0131] 其中P是胺保护基团，
[0132] 转化为式（VII)的化合物：
[0134] 其中P是胺保护基团，
[0135] (f)将式（VII)的化合物：
[0136]
[0137] 其中P是胺保护基团，
[0138] 转化为式⑴的化合物：
[0140] 其中P是胺保护基团，
[0141] 或者，可选地，其中步骤（d)、（e)、（f)被以下步骤（j)、（k)、（I)取代的方法：
[0142] (j)将式⑴的化合物：
[0144] 其中R1是烯丙基基团且P是胺保护基团，
[0145] 转化为式（VIII)的化合物：
[0147] 其中P是胺保护基团；
[0148] (k)将式（VIII)的化合物：
[0149]
[0150] 其中P是胺保护基团，
[0151] 转化为式（IX)的化合物：
[0153] 其中P是胺保护基团，
[0154] (1)将式（IX)的化合物：
[0156] 其中P是胺保护基团，
[0157] 转化为式⑴的化合物：
[0159] 其中P是胺保护基团。
[0160] 根据以上描述的方法制备的式（X)的化合物：
[0161]
[0162] 其中P是胺保护基团，可通过下述方法转化为式（XIV)的活性成分奥格列汀：
[0164] 所述方法包含以下的其他步骤：
[0165] (g)将式（X)的化合物：
[0167] 其中P是胺保护基团，
[0168] 转化为式（XI)的化合物：
[0170] 其中P是胺保护基团，
[0171] (h)使式（XI)的化合物：
[0172]
[0173] 其中P是胺保护基团，
[0174] 与式（XII)的化合物或其盐反应：
[0176] 以提供式（XIII)的化合物：
[0178] 其中P是胺保护基团，
[0179] ⑴将式（XIII)的化合物）：
[0181] 其中P是胺保护基团，
[0182] 转化为式（XIV)的奥格列汀：
[0183]
[0184] 可根据WO 2013/003249实施例"中间体1"的步骤C-F的教导，即利用1，4-二氮 杂双环[2. 2. 2]辛烷和手性钌络合物催化剂，或者根据US 2009/0187028步骤3的教导进 行步骤（d)。
[0185] 可根据WO 2013/003249实施例"中间体1"的步骤G-J的教导，即利用钌催化剂， 或者根据US 2009/0187028步骤4或可选步骤4的教导进行步骤（e)。
[0186] 可根据WO 2013/003249实施例"中间体1"的步骤K-N的教导，即利用NaBO3，或者 根据US 2009/0187028步骤5的教导，利用BH3-SMe^行步骤（f)，从而制备式（X)的化合 物。
[0187] 根据制备式（X)的化合物的可选合成途径，利用其中R1是烯丙基的化合物（I)， 可在上面公开的进行步骤（d)的相同条件下进行步骤（j)。或者，可通过用对映选择性 (61^111^8616(31：；^6)催化剂（例如1?11(131嫩?)）或者利用手性硼烧或酮还原酶的氢化而进行 步骤⑷的转化。
[0188] 可利用通常已知的试剂来进行步骤（k)以将双键转化为环氧化物（印oxyde)，因 此，可利用例如间氯过苯甲酸或OXONE或二甲基二氧杂环丙烷进行步骤（k)。
[0189] 可根据技术人员关于环氧化物的6-内型环化的教导进行步骤（1)，所述教导 还包括：钌催化环化，如美国化学学会（J. Am. Chem. Soc)，2004,126 (22)，6895-9中公开 的；在水中进行的环化，如化学会评论（Chem. Soc. Rev. )，2009, 38, 3175-3192中公开的； 和利用例如环氧水解酶Lsdl9的生物催化转化，如Y. Shichijo等，美国化学学会，130， 12230-12231 (2008)公开的；或在酸性介质（例如通过此1，氏304,8?3，了?4)中的环化；或在 碱性介质（例如用NEt 3, K2C03)中的环化。
[0190] 可利用 W02013003249、US20090187028 和 W02013003250 的教导，从根据本发明方 法制备的式（X)的化合物开始，进行奥格列汀的制备。
[0191] 特别是，可根据WO 2013/003249的实施例"中间体1"的步骤0的教导，或根据US 2009/0187028的步骤6的教导，即利用NaBOjP RuCl 3进行步骤（g)。
[0192] 式（XII)化合物及其盐，也作为苯磺酸盐，可根据WO 2013/003249的"中间体2" 的步骤A至F或根据WO 2013003250的实施例1-3或实施例6的教导进行制备。
[0193] 可根据WO 2013/003249第15-16页的步骤A和步骤B以及WO 2013003250实施 例7的步骤I和步骤II或实施例9的步骤C和步骤D的教导进行步骤（h)和（i)。
[0194] 利用技术人员关于除去胺保护基团的共同的一般知识，根据保护基团P的性质， 可以不同地进行奥格列汀的胺去保护的步骤（i)，所述一般知识的证据可在Theodora W Greene 的题为"有机合成中的保护基（Protective Groups in Organic Synthesis) "一书 或在Anthony J. Pearson的题为"有机合成试剂手册-活化剂和保护基团（Handb