ook of Reagents for Organic Synthesis-Activating Agents and Protecting Groups) '，中找 见。
[0195] 根据本发明方法的优选实施方式，利用其中胺保护基团P是叔丁氧羰基的式（I)、 (VI)、（VII)、（VIII)、（IX)、（X)、（XI)、（XIII)的化合物进行制备式（X)的化合物的方法和 /或制备活性成分奥格列汀的方法。
[0196] 通过上面给出的发明的描述，本发明的方法允许活性成分奥格列汀的制备缩短合 成即缩短周期时间、增加摩尔产率和利用便宜得多的原料，从而降低了最终产物奥格列汀 或其中间体的整体制造的成本。
[0197] 实验部分
[0198] 实施例1 :根据以下方案合成其中P是Boc和R1是炔丙基的式⑴化合物：
[0200] 起始材料2-氯-1-(2, 5-二氟苯基）乙酮的合成
[0202] 在搅拌下，在20分钟内，向AlCl3(34.59g，259毫摩尔）在1，4_二氟苯（20g， 18. 18mL，175. 3毫摩尔）中的0°C下的悬浮液逐滴添加氯乙酰氯（21.778g，192. 83毫摩 尔）。在0°C下1小时之后，在60°C将所述反应混合物加热额外一小时，在该时间期间形成 了澄清溶液。将所述溶液倒入大约400mL的冰冷的IM HCl中。沉淀出无色固体，溶液用 Et2O(3X 50mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3 (40mL)洗涤，进行干燥（MgSO4)并在旋转蒸发器 上进行浓缩，从而得到27. 93g(84%产率）的无色晶体。
[0203] 步骤（a)_部分I :氯化1_(2, 5-二氟苯基）乙酮-2-六亚甲基四铵的合成
[0204]
[0205] 在搅拌的同时，向2-氯-1-(2,5-二氟苯基）乙酮（lg，5.247毫摩尔）在 CHCl3(12mL)的溶液中添加六胺（也名为六亚甲基四胺或HMTA) (736mg，5. 247毫摩尔）。回 流过夜后，形成了无色固体，将所述固体过滤和在真空下干燥，从而得到几乎定量产率的产 物。
[0206] 步骤（a)_部分II :氯化2-(2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙铵的合成
[0208] 将乙醇（3. 2mL)、浓HCl (0. 4mL)和氯化1- (2, 5-二氟苯基）乙酮-2-六亚甲基四 铵（450mg，1. 36毫摩尔）的溶液在回流下加热过夜。将所述反应混合物冷却到室温，过滤 并将母液蒸发至干。将固体残渣用水粉碎，将所述水溶液蒸发至干，从而获得260mg的氯化 2- (2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙铵（92 %产率）。
[0209] 步骤（b) :2_ (2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
[0211] 向氯化 2-(2,5-二氟苯基）-2-氧代乙铵（8.937g，43. 15 毫摩尔）在 CH3CN(90mL) 的冰冷悬浮液中，逐滴添加三乙胺（4. 336g，6. OlmL，43. 15毫摩尔）。在(TC搅拌20分钟后， 添加 Boc20(9. 417g，43. 15毫摩尔）。在(TC下40分钟后，在旋转蒸发器上除去乙腈。添加 水（200mL)并用Et20(3X50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤（3X100mL)并在旋转 蒸发器上浓缩，从而留下11. 7g的作为浅黄色固体的2- (2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙基氨基 甲酸叔丁酯（定量产率）。
[0212] 1H-NmrooomHzjCDCI3) : δ = 7. 60-7. 69 (m，lH)，7. 09-7. 32 (m，2H)，5.44 (S，宽峰， 1H)，4· 58(t，J = 4· 0Hz，2H)，I. 46(s，9H)ppm。
[0213] 步骤（c):利用苯擴酸块丙醋合成I-(2, 5_二氣苯基）-1-氧代戊_4_块_2_基氨 基甲酸叔丁酯
[0215] 在Ar下，向2-(2,5_二氟苯基）-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯（381mg，1.404毫摩 尔）在无水DMF (5. 8mL)的冰冷溶液中添加 NaH (在矿物油中为60 %，68mg，I· 685毫摩尔）。 在0°C下20分钟后，向所得红色溶液添加苯磺酸炔丙酯（276mg，222微升，1. 404毫摩尔）。 留置所述反应混合物，在2小时内达到室温。添加水（IOOmL)并用Et2O (3 X 20mL)萃取。将 合并的有机相用盐水（3X20mL)洗涤，进行干燥（MgSO4)并在旋转蒸发器上蒸发，从而产生 380mg (87 %产率）的1- (2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯。
[0216] 实施例2 :通过式(V)的叠氮化物中间体合成式（III)化合物
[0217] 步骤（al) :2_叠氮基-1-(2, 5-二氟苯基)乙酮的合成
[0219] 在搅拌的同时，向2-氯-1-(2, 5-二氟苯基）乙酮（13. 13g，68. 89毫摩尔）在乙 腈（217mL)的冰冷溶液中添加叠氮化钠 NaN3 (13. 44g，206. 7毫摩尔）。留置反应混合物达 到室温并保持搅拌26小时。过滤出固体并用醚（2X30mL)洗涤所述过滤物。将所得溶液 浓缩至干（旋转蒸发器），从而获得13. 39g (99 %产率）的红色固体，该固体在没有进一步 提纯的情况下直接进行氢化。
[0220] 步骤（a2):氯化2- (2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙铵的合成
[0222] 在室温（rt)下，在氢气下，使含有5%的Pd/C(1.34g)、浓HC1(8. 6mL)的2-叠氮 基-1-(2,5-二氟苯基）乙酮（13. 39g，67. 92毫摩尔）的甲醇溶液（200mL)搅拌24小时。将 所得反应混合物通过硅藻土过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将所得固体悬浮在AcOEt (50mL) 中，进行过滤并用AcOEt (50mL)洗涤，从而获得11. 09g无色产物（79 %产率）。
[0223] 实施例3 :利用炔丙基溴合成其中P是Boc和R1是炔丙基的式⑴化合物，即 1- (2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯
[0225] 在Ar下，向2-(2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯（100mg，0.360毫摩 尔）在无水DMF(1. 5mL) (DMF =二甲基甲酰胺）的冰冷溶液添加 t-Bu0K(49mg，0. 432毫摩 尔）。在搅拌的同时向所得红色溶液添加炔丙基溴（43mg，0. 36毫摩尔）。留置所述反应混 合物，在2小时内达到室温。添加水（IOOmL)并用Et20(3x20mL)萃取所述混合物。将合并 的有机层用盐水洗涤（3X20mL)，进行干燥（MgSO 4)并在减压下蒸发，从而产生100mg(90% 产率）的I- (2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯。
[0226] 实施例4 :其中P是Boc (叔丁氧羰基）或Cbz (苄氧羰基）和R1是炔丙基或烯丙 基的式（I)化合物的合成
[0227] 合成的综合方案
[0229] 步骤（a)_部分I :氯化1_(2, 5-二氟苯基）乙酮-2-六亚甲基四铵的合成
[0231] 在室温下，将2-氯-1-(2,5-二氟苯基）乙酮（5g，26. 2毫摩尔）、六胺（也名为 六亚甲基四胺或HMTA) (4. 05g，28. 9毫摩尔）在50mL二氯甲烷中的溶液在搅拌下留置18 小时，然后通过用旋转蒸发器浓缩至干来除去溶剂。残留的固体用丙酮提取，过滤所述悬 浮液，用丙酮洗涤所述固体。收集了 6. 97g的作为白色固体的氯化1-(2, 5-二氟苯基）乙 酮-2-六亚甲基四铵。摩尔产率为80%。
[0232] 步骤（a)_部分II :氯化2-(2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙铵或2-(2, 5-二氟苯 基）-2-氧代乙铵盐酸盐的合成
[0234] 将氯化1-(2,5-二氟苯基）乙酮-2-六亚甲基四铵（3. 5g，10. 6毫摩尔）在乙醇 (60mL)和浓HCl 37% (7. 5mL)中的溶液在搅拌下留置72小时，然后用旋转蒸发器将所述 溶液浓缩至干。所述混合物用热的异丙醇提取并进行热过滤。将过滤物浓缩至干，固体残 渣用20mL的二氯甲烷和20mL的丙酮洗涤。得到I. 51g的浅黄色固体。摩尔产率为85%。
[0235] 步骤（b):其中P是Cbz的式（II)化合物的合成，即2-(2, 5-二氟苯基）-2_氧代 乙基氨基甲酸苄酯的合成
[0237] 向氯化2-(2,5-二氟苯基）-2-氧代乙铵（0.638,3.03毫摩尔）和似!10) 3(0.648， 7. 59毫摩尔）在H2O (30mL)中的保持在氩气氛下的溶液缓慢添加氯甲酸苄酯（0. 65ml，4. 55 毫摩尔），将所述混合物在室温下搅拌18小时。所述混合物用Et20(3X50mL)萃取。将有 机相重新结合，然后用盐水（50mL)洗涤，在无水MgSO 4上脱水并用旋转蒸发器浓缩。通过 在二氧化硅上的层析（洗脱液为环己烷/醚，梯度从9:1至6:4)将这样得到的粗产物进 一步提纯，从而获得作为白色固体的产物2-(2, 5-二氟苯基）-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯 (0· 49g，53% 的摩尔产率）。1H-NmrooomHzADCI3) : δ = 7. 61-7. 70 (m，lH)，7. 11-7. 40 (m， 7H)，5· 69 (s，宽峰，1H)，5· 15 (s，2H)，4· 65 (t，J = 4. 0Hz，2H) ppm。
[0238] 步骤（c):其中R1是炔丙基目.P是Cbz的式⑴化合物的合成，即1-(2,5-二氟苯 基）-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的合成
[0240] 向2-(2, 5-二氟苯基）-2_氧代乙基氨基甲酸苄酯（122mg，0.40毫摩尔）在无水 二甲基甲酰胺（DMF) (2mL)中的保持在氩气氛下的0°C的溶液添加 t-Bu0K(54mg，0. 48毫 摩尔），将所述混合物在搅拌下留置20分钟。向0°C的所得红