5个程度。所述 抗惊厥效价依据该药物减少由戊四唑诱导的惊厥的严重程度的能力而被评定。Halodif物 质在戊四唑之前的2小时内通过灌胃给药。所述戊四唑经皮下给药。概率分析被用于研究 测试、方差分析和规范X的结果的统计处理。结果中的差异在P的显着性水平<0.05的 情况下，在统计学上被认为是可靠的。
[0063] 在研究的第一阶段，戊四唑CD97的最佳惊厥诱导剂量被建立起来，该剂量为 110mg/kg (表 1):
[0064] 表1作为戊四唑剂量的函数的具有惊厥第3阶段的动物数量
[0066] 在第2阶段，对照品的抗惊厥效价在50mg/kg, 100mg/kg，150mg/kg, 200mg/kg和 500mg/kg(表2)的剂量下进行研究。所述对照品为外消旋的halodif。选择3个剂量进 行halodif样品的比较研究，基于以下结果：100yg/kg,150yg/kg and 250 yg/kg。该 halodif 对照品在 50mg/kg, 100mg/kg，150mg/kg, 200mg/kg and 500mg/kg 的剂量下被使 用。将halodif物质给药给动物的两小时后，所述戊四唑（llOmg/kg)被给药，而第3阶段 和第5阶段的惊厥得到了评定。表2显示了这些结果。
[0067] 表2具有第3级和第5级惊厥的动物数量上的halodif对照品的不同剂量的影响
[0070] 研究表明，halodif对照品防止30-40%的动物中的阵挛性惊厥的发展（惊厥第3 阶段），启示剂量为150 μ g/kg (表2)。对照品以最低剂量（50mg/kg)在所有四肢（第5阶 段）保护20%的动物不发生强直性惊厥。当剂量被升至200mg/kg并更高的时候，对照品完 全阻止惊厥在此阶段的出现。
[0071] 该产品的3个剂量基于对（+)_和（-)-halodif的样品进行了比较研究的结果进 行选择。
[0072] --不影响阵挛性惊厥的最大剂量--100 μ g/kg ;
[0073] --减少具有阵挛性惊厥的动物数量的最小剂量--150 μ g/kg ;
[0074] -一250 μ g/kg的剂量，以确定具有最高效价的样品。
[0075] 为了比较抗惊厥效价，halodif物质的样品以三种剂量给药：100mg/kg, 150mg/kg 和250mg/kg，每次给药在戊四唑（110mg/kg)之前2小时。
[0076] 在所研究的样品给药后，基于由戊四唑诱导的惊厥症状的平均值对样品进行了比 车父。表3显不了研究结果。
[0077] 表3对照品和halodif的（+)和㈠ 的物质样品在由戊四唑（X土SE)诱导的惊厥 症状（点）方面的影响
[0079] 注意：*表示的差异在对于对照组相应的数字的比较方面是可靠的（η = 10, P〈0.05)。
[0080] 表3表明，产品的剂量越高，对于惊厥的平均值就越低。例如，样品1的剂量等于 100(mg/kg)时，平均惊厥值为3. 8±0. 39 ;而同样的样品1在剂量等于250(mg/kg)时，平均 惊厥值下降至2. 8 ±0.41。
[0081] 来自表3的数据比较，对于halodif的（-)_异构体参考样品和样品1与2,表明： 样品1与2的平均惊厥值对于该产品的所有剂量而言均高于对照品，即：halodif的（-)_异 构体表现出较少的抗惊厥效价，相较于对照品所表现出的。在平均惊厥值的基础上，样品 3和4在所有剂量中被进行了研究：100mg/kg，150mg/kg，250mg/kg具有较低的惊厥值，即： halodif的（+)-异构体表现出更多的抗惊厥效价，相较于对照品所表现出的（P < 0. 05)。
[0082] 被研究的halodif物质的样品的抗惊厥效价也相对于动物的比例进行了比较，其 中，被研究的物质防止由戊四唑诱导的不同严重程度的惊厥的发展。表4显示了表示为动 物的百分比的结果，其中，指定阶段的惊厥没有发展（保护％ )。
[0083] 表4不同剂量下所研究的样品关于它们保护动物（保护％ )免受由戊四唑诱导的 第3、4、5阶段的惊厥的比较
[0085] 注意：*表示的差异在对于对照组相应的数字的比较方面是可靠的（η = 10, P〈0.05)。
[0086] 表4显示出对于被研究的所有样品而言被保护以抵御第3、4、5阶段惊厥的动物的 比例随着halodif剂量的增加而增加。样品3和4对应于halodif的（+)_异构体，展示出 了抵御所有阶段的惊厥的更大保护。提供的外消旋的halodif?确实比样品3和4提供了更 少的保护，而所述halodif的（+)_异构体提供了比样品1和2、以及所述halodif的（-)_异 构体更好的保护以抵御第3阶段和第4阶段，在100mg/kg和150mg/kg的剂量下。所有样 品在250mg/kg的剂量下完全用以保护动物抵御惊厥第5阶段的发展。
[0087] 实验的结果证实了由本发明所述的方法制备的1-[(3_氯苯基）_苯基-甲基]脲 的旋光异构体（halodif的异构体）可以用作抗惊厥药品。
[0088] 工业应用
[0089] 因此，这些试验证实了（+)-1-[(3_氯苯基）_苯基-甲基]脲的旋光异构 体（halodif的（+)-异构体）比其旋光对映体（-)-1-[(3_氯苯基）-苯基-甲基]脲 (halodif的（-)_异构体）具有更高的抗惊厥效价。通过本发明所述的方法能够分离外 消旋的halodif 1-[(3_氯苯基）_苯基-甲基]脲，制备具有不同治疗效价的（+)_和 (-)-1-[(3_氯苯基）_苯基-甲基]脲（halodif的异构体）的旋光异构体。
【主权项】
1. 一种如通式（1+)所示的具有偏振面的正旋的（+)-二苯甲基脲的旋光异构体：(1+);其中，R辛R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并 且处于苯环的邻位、对位或间位。2. -种如通式（I-)所示的具有偏振面的负旋的（-)-二苯甲基脲的旋光异构体：3. -种如通式（II+)所示的具有偏振面的正旋的（+)-1-[(3-氯苯基）-苯基-甲基] 脲的旋光异构体：4. 一种如通式（II-)所示的具有偏振面的负旋的（-)-1-[(3-氯苯基）-苯基-甲基] 脲的旋光异构体：5. -种具有抗惊厥作用的药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1-4中所述的通 式（I+)，（1-)，（II+)，（II-)所示的至少一种化合物并与至少一种合适的载体相混合。6. -种制备如通式（1+)和（I-)所示的（+)_和（-)_二苯甲基脲的方法，其中，其中， 二苯基甲胺的外消旋混合物如通式（III)所示：其中，R辛R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处 于苯环的邻位、对位或间位；所述二苯基甲胺的外消旋混合物被用于制备如通式（III+)和 (III-)所示的二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体：该反应在有机溶剂里在酒石酸存在的条件下进行，而如通式（1+)和（I-)所示的 (+)-和（-)-二苯甲基脲旋光异构体通过如通式（III+)和（III-)所示的二苯基甲胺的酒 石酸盐的非对映体和碱金属氰酸盐在水溶液中反应而被制备。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，（+)-和-二苯基甲胺的酒石酸盐的非 对映体与碱金属氰酸盐的水溶液在室温下进行反应。8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，酒石酸选自L-或D-酒石酸。9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇或其它脂肪醇。10. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，如通式（III)所示的二苯基甲胺的外消 旋混合物被选择为（3-氯苯基）-苯基-甲基胺。11. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，（+)-和（_) - (3-氯苯基）-苯基-甲基 胺的外消旋混合物的（+)_和（-)_酒石酸盐的非对映体是在酒石酸的存在下于有机溶剂中 从（3-氯苯基）-苯基-甲基胺的外消旋混合物制得的。12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在水溶液中将所述（+)-和（-)-(3-氯 苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体与碱金属氰酸盐反应以制备（+)-和 (-)-1-[(3_氯苯基）-苯基-甲基]脲的（+)-和（-)-旋光异构体。
【专利摘要】本发明涉及一种新的物质，尤其涉及一种旋光异构体：由通式(I)所示的(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲，以及(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲,基于它们的药物组合物，以及所述旋光异构体的制备方法和基于它们所表现出的不同治疗功效的应用。(I)其中，R≠Rˊ，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处于苯环的邻位、对位或间位。当外消旋的Halodif？1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲采用本发明所述的方法进行分离时，得到了具有不同程度治疗效果的(+)-和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体。
【IPC分类】A61K31/17, C07C273/02, A61P25/08, C07C257/18
【公开号】CN105392775
【申请号】CN201480040858
【发明人】弗拉基米尔·尼古拉耶维奇·于德来, 亚历山大·谢尔盖耶维奇·多罗申科, 维克托·德米特里耶维奇·菲利蒙诺夫, 维多利亚·维克托罗夫娜·谢特里科娃, 维拉·尤里耶夫娜·库克辛欧诺克
【申请人】辛泰格有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2014年3月5日
【公告号】WO2015009195A1