明】
[0043] 图1显示了制备通式（1+)和（I-)所示的（+)-和（-)-二苯甲基脲旋光异构体的 方法的示意图，基于该制备方法，从如通式（III)所示的相应的二苯基甲胺的外消旋混合 物，如通式（III+)和（III-)所示的那些二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体，在酒石酸的存 在下于有机溶剂中，并将得到的（+)-和（-)二苯基甲胺的酒石酸盐非对映体与碱金属氰酸 盐在水溶液中进行反应。
[0044] 本发明通过其应用实施例被进一步说明，然而，该说明并不限制其实施处于本发 明的保护范围和特性的范围内的可能的替代方案。
【具体实施方式】
[0045] 实施例1 (3-氯苯基）-苯基-甲基胺的非对映体盐的制备
[0046] 4. 5g(0. 03mol)D-(-)_酒石酸被溶解在63mL甲醇中，在60-65 °C温度下； 6. 4g(0. 03mol)外消旋的（3-氯苯基）-苯基-甲基胺被加入到该热的D-(-)_酒石酸的 甲醇溶液中，并在此温度下继续加热5分钟。然后，将非对映体的混合物在不加热的情况 下搅拌3小时。析出的（-)(-)-(3-氯苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐经过滤，并在过 滤器上用IOmL的甲醇洗涤，冷却到10°C，干燥，然后用甲醇重结晶。所得（_) (-)-(3-氯 苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐5. 3g(48% )，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm = 160-162°C JH 核磁共振谱（NMRS) :? NMRS(300MHz，D20), δ = 5.6s(3 Η, ΝΗ3+)，7·3(1 H，C H)，7· 4 (9 H，A g)，4· 4 (2 H，C H)。13 C 核磁共振谱：13 C NMRS (300MHz，DMS0-d6)，δ =:130, 128. 5, 126. 5, 125, 72, 57。
[0047] 在甲醇被蒸除之后，含有（_) (+)-(3-氯苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐的滤液 被浓缩。然后将其冷却至室温，将该（_) (+)-(3-氯苯基）_苯基-甲基胺的酒石酸盐的析 出物过滤并在过滤器上用5mL甲苯洗涤，并干燥，之后用甲醇重结晶。制得（_) (+)-(3-氯 苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐5. 3g(48% )，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm = 143-145Γ ;(-)(-)_和（_) (+)-(3-氯苯基）-苯基-甲基胺的核磁共振谱相一致。
[0048] (+)_和（-)-1-[(3_氯苯基）_苯基-甲基]脲的制备。2. lg(0.032mol)氰酸钠 的24ml水溶液被加入到5. 3g (0. 014mol) (-)(-)- (3-氯苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐的 30ml乙醇溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，通过TLC法检测反应的结束。冷却后，将 水加入至反应物料中，直至所述（-)-1-[(3_氯苯基）-苯基-甲基]脲充分析出，之后，过 滤，用水洗涤，干燥，并且通过在乙酸乙酯中溶解并用己烷结晶而纯化。制得（-)-1-[(3_氯 苯基）-苯基-甲基]脲3. Ig (85% )。在从该水溶液进行（-)-1-[ (3-氯苯基）-苯基-甲 基]脲的结晶期间形成了针状晶体。熔点：Tm= 137-138°C;比旋度：[a]D2°-5.00° (乙 醇，c 6. 6)。1H核磁共振谱（NMRS) ,H NMRS(300MHz, DMS0-d6)，δ = 5. 6s(2H, N H2), 5. 9 (1H, C Η)，7·0(1Η, NH)，7.3(6H, Ag)。1^ 核磁共振谱：13CNMRS(300MHz，DMS0-d6)，δ =:158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56。红外光谱：IR(KBr) v/c μ ^3440(^2); 3340(NH) ;1650(C = 〇)。
[0049] 高效液相色谱（HELC):
[0050] 安捷伦1200 -体式液相色谱，柱：150X4. 6_，固定相：ZorbaxExtend C -18柱 (5 μm)，洗脱剂：乙腈-水（梯度洗脱，在测试开始时乙腈与水的比例为0% :100% ;该测试 结束时乙腈与水的比例为100% :〇%);洗脱剂流速：1. 0毫升/分钟；在230nm波长处检 测，注射量为20 μ L(注射环），（-)-halodif的保留时间为7. 23min。
[0051 ] (+) -1- [ (3_氯苯基）-苯基-甲基]脈以上述类似的方法由（-)(+)_ (3_氯 苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐制得。所得（+) -1- [ (3_氯苯基）_苯基-甲基]脲 3. Ig (85% )。在从含水乙醇中的所述（+)-1-[ (3-氯苯基）-苯基-甲基]脲结晶过程中析 出立方晶体。
[0052] Tn= 137-138。C · [ a ] D2〇+5. 000 (ethanol, c 6. 6)。（+) _1_[ (3_ 氯苯基）-苯 基-甲基]脲的NMR和IR谱以及HELC的保留时间与(3-氯苯基）-苯基-甲基] 脲相一致。
[0053] 实施例2 (4-氯苯基）-苯基-甲基胺的非对映体盐的制备
[0054] 在60-65 °C下将4. 5g (0· 03mol) D-(-)-酒石酸溶解于63mL甲醇中。将 6.4g(0.03mol)外消旋的（4-氯苯基）-苯基-甲基胺加入到热的D-(-)_酒石酸的甲醇 溶液中。在此温度下继续加热5分钟。然后，将非对映异构体的混合物在不加热的情况 下搅拌3小时。将析出的（-)(-)(4-氯苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐过滤，并在过 滤器上用IOmL甲醇洗涤，冷却至KTC并干燥，然后用甲醇重结晶。所得（-)(-)(4-氯苯 基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐为5. 4g(49% )，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm = 179-180°C JH 核磁共振谱（NMRS) :? NMRS(300MHz，D20), δ = 5.6s(3 Η, ΝΗ3+)，7·3(1 H，C H)，7· 4 (9 H，A g)，4· 4 (2 H，C H)。13 C 核磁共振谱：13 C NMRS (300MHz，DMS0-d6)，δ =:130, 128. 5, 126. 5, 125, 72, 57。
[0055] 通过蒸除甲醇，含有（_) (+)-(4-氯苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐的滤液被浓 缩。然后将其冷却至室温，将该（_) (+)-(4-氯苯基）_苯基-甲基胺的酒石酸盐的析出 物过滤并在过滤器上用5mL甲苯洗涤，并干燥，之后用甲醇重结晶。制得（_) (+)-(4-氯 苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐5. 4g(49% )，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm = 163-164Γ ;(-)(-)_和（-)(+)_ (4-氯苯基）-苯基-甲基胺的核磁共振谱相一致。
[0056] (+)_和（-)-1-[(4_氯苯基）_苯基-甲基]脲的制备。2. lg(0. 032mol)氰酸钠 的24ml水溶液被加入到5. 3g (0. 014mol) (-)(-)- (4-氯苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐的 30ml乙醇溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，通过TLC法检测反应的结束。冷却后，将 水加入至反应物料中，直至所述（-)-1-[(4_氯苯基）-苯基-甲基]脲充分析出，之后，过 滤，用水洗涤，干燥，并且通过在乙酸乙酯中溶解并用己烷结晶而纯化。制得（-)-1-[(4_氯 苯基）-苯基-甲基]脲3. 2g (88% )。在从乙醇水溶液进行（-)-1-[ (4-氯苯基）-苯基-甲 基]脲的结晶期间形成了针状晶体。熔点：Tm= 153-154°C;比旋度：[a]D2°-8.73° (乙 醇，c 6. 6)。1H核磁共振谱（NMRS) ,H NMRS(300MHz, DMS0-d6)，δ = 5. 6s(2H, N H2), 5. 9 (1H, C Η)，7·0(1Η, NH)，7.3(6H, Ag)。1^ 核磁共振谱：13CNMRS(300MHz，DMS0-d6)，δ =:158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56。红外光谱：IR(KBr) v/c μ ^3440(^2); 3340(NH) ;1650(C = 〇)。
[0057] 高效液相色谱（HELC):
[0058] 安捷伦1200 -体式液相色谱，柱：150X4. 6_，固定相：ZorbaxExtend C-18柱 (5 μm)，洗脱剂：乙腈-水（梯度洗脱，在测试开始时乙腈与水的比例为0% :100% ;该测试 结束时乙腈与水的比例为100% :〇% );洗脱剂流速：1. O毫升/分钟；在230nm波长处检 测，注射量为20 μ L(注射环），（-)-halodif的保留时间为6. 4min。
[0059] (+) -1- [ (4-氯苯基）-苯基-甲基]脲以上述类似的方法由（-)(+)_ (4-氯 苯基）-苯基-甲基胺的酒石酸盐制得。所得（+)-1-[(4_氯苯基）_苯基-甲基]脲 3. Ig (85% )。在从含水乙醇中的所述（+)-1-[ (4-氯苯基）_苯基-甲基]脲结晶过程中析 出立方晶体。
[0060] Tn= 153-154。C. [a] D2〇-8. 73。（ethanol, c 6.6)。（+)-1_[ (4-氯苯基）_ 苯 基-甲基]脲的NMR和IR谱以及HELC的保留时间与(4-氯苯基）-苯基-甲基] 脲相一致。
[0061] 对得到的（+)_和（-)-1-[(3_氯苯基）-苯基-甲基]脲（halodif)旋光异构体 的治疗效价进行了研究。
[0062] 惊厥被戊四唑的给药所诱导。惊厥的严重程度（阶段）被评定为