应完成后， 将以固体形式得到的钯催化剂移除，例如通过过滤，并从所述一种或多种溶剂中分离粗产 物。在产物不完全水溶的情况下，将水溶性钯催化剂或络合物配体在水相与粗产物的分离 中完全移除。随后，通过本领域普通技术人员熟知并适合于特定产物的方法如通过重结晶、 蒸馏、升华、区域熔炼、熔融结晶或色谱法进行进一步纯化。
[0264] 通过本发明的方法例如可制备以下化合物：
[0265] N_(3'，4'-二氯_5_氣联苯基_2_基）乙酰胺、3'，4'-二氯_5_氣联苯基_2_氨 基，N-(4' -氯联苯基_2_基）乙酰胺，4' -氯联苯基_2_胺。
[0266] 另外的实例为：3' ,4'-二氯-5-氟-N-(丙-2-亚基）联苯基-2-胺、 3'，4'-二氯-N-(丙-2-亚基）联苯基-2-胺、4'-氯-N-(丙-2-亚基）联苯基-2-胺、 N-(4'-氯_5_氣联苯基_2_基）乙酰胺、N-(3'-二氯联苯基_2_基）乙酰胺。
[0267] 本发明的方法以非常高的定量产率提供具有非常好的纯度的式（I)化合物。通过 本发明方法可获得的取代联苯化合物适于作为杀真菌作物保护活性成分的前体（参见WO 03/070705)。当使用胺保护基团时，在大多数情况下，胺保护基将在胺进一步转化之前移 除。
[0268] 制备实施例
[0269] 联芳化合物合成的通用方法
[0270] 在氩气环境下，将苯胺或乙酰苯胺（1.0当量）、氯代二苯基硼酸（0.5当量） 或氯代苯基硼酸（I. 〇 当量）、碱、[(t-Bu) 3PH] BF4S [ (t-Bu) 2PhPH] BF4 (0· 12mol % )、 Pd(acac)2(0. 12mol% )的混合物在8ml水和2mll- 丁醇中加热到60°C。将反应混合物在 60°C搅拌约20小时，冷却到室温，用IN盐酸酸化。在用乙酸乙酯萃取反应混合物两次以后， 用硫酸镁干燥合并的有机相。在减压下蒸馏出溶剂。
[0271] 根据通用方法，制得以下联芳化合物：
[0272] I. N_(3'，4'-二氯_5_氣联苯基_2_基）乙酰胺（联芳经1)
[0273] 2. 3'，4' -二氯_5_氣联苯基_2_胺（联芳经2)
[0274] 3. N- (4' -氯联苯基-2-基）乙酰胺（联芳烃3)
[0275] 4· 4' -氯联苯基-2-胺（联芳烃4)
[0276] 表1示出批次规格和试剂。
[0277]表 1
[0279] 苯胺/酰苯胺
[0280] A-1:2_溴_4_氣代乙酰苯胺
[0281 ] A-2:2_ 漠 _4_ 氣苯胺
[0282] A-3:2-溴乙酰苯胺
[0283] A-4:2-溴苯胺
[0284] 硼化合物
[0285] B-I:双（3, 4-二氯苯基）硼酸
[0286] B-2: (4-氯代苯基）硼酸
[0287] 表2示出当制备联芳化合物1-4时在反应混合物中形成的三芳基化合物的比例 (面积％，GC_MS)作为所用配体的函数。
[0288] 表 2
[0290] 配体 A: [ (t-Bu) 3PH] BF4
[0291] 配体 B: [ (t-Bu) 2PhPH] BF4 实施例
[0292] 制备N-(3'，f -二氯-5-氣联苯基-2-基）乙酰胺
[0293] 在氩气环境下，将N-(2-溴-4-氟苯基）乙酰胺（I. 00g，4. 27mmol)、双 (3, 4-二氯苯基）硼酸（0· 685g, 2. 14mmol)、碳酸钾（I. 03g, 7. 44mmol)、[ (t_Bu) 2PhPH] BF4(1. 6mg, 5. 2 μπιο?)、Pd(acac)2(l. 6mg, 5. 3 μπιο?)的混合物在 8ml 的水和 2ml 的 I- 丁酉享 中加热到60°C。在60°C搅拌反应混合物约13小时，冷却到室温，用IN盐酸酸化。用乙酸 乙酯萃取反应混合物两次后，用硫酸镁干燥合并的有机相。在减压下蒸馏溶剂。得到I. 21g 的粗产品（90. 8面积％ HPLC，86%产率）。
【主权项】
1.制备式（I)的卤代酰联苯胺的方法其中 X选自氢、氟和氯； R1 选自-NH(CO)R3、-N=CR4R5、N02、順2和NHR3; R2为氯； R3、R4、R5各自独立地选自氛、-CH2-(C= 0)CH3、C「C8-烷基、C「C8-烯基、C「C8-炔基和C6-C18-芳基;或者 R4、R5,连同与其所连接的碳原子一起，可以形成5元或6元环，所述5元或6元环包含 1、2或3个选自N、0和S的杂原子； η选自1、2和3， 所述方法通过在溶剂中在碱和钯催化剂或其盐的存在下，使式（II)的化合物与式 (III)的有机硼化合物反应， 所述式（II)的化合物其中 Hal选自溴和碘；且R1和X各自如上定义， 所述钯催化剂或其盐选自以下： a) 由0氧化态的钯和式（V)的膦配体或其盐组成的络合物， b) 在式（V)的膦配体或其盐存在下的钯盐，以及 c) 在式（V)的膦配体或其盐存在下任选负载至载体上的金属钯， 其中式（V)的膦配体定义如下：其中 R6选自氢、C^C4烷基、C^C4卤代烷基、苯基和NR7，并且R7选自（C1-C4-烷基）2， 所述式（III)的有机硼化合物选自以下：(i) 式（III)的硼酸，其中 m为2， P为1， Q1和Q2各自为羟基， R2和η各如上所定义， 或由式（III)的硼酸形成的酸酐、二聚物或三聚物； (ii) 式（III)的硼酸衍生物，其中 m为2， P为1， Q1和Q2各自选自F、Cl、Br、I、Ci4-烷基-、C6i。-芳基-、C14-烷氧基-和C6i。-芳氧 基， R2和η各自如上定义； (iii) 式（III)的烃基硼酸，其中 m为1， P为2， Q选自OH、F、Cl、Br、I、C1 4_烷基、C6i。-芳基、C1 4-烷氧基和C6i。-芳氧基基团， R2和η各自如上定义； (iv) 式（III)的环状硼酸酯，其中 m为2， P为1， Q1和Q2各自独立地选自C14-烷氧基基团，其连同与其连接的硼原子一起形成可被C14-烷基基团取代的5元或6元环， R2和η各自如上定义； (V)式（III)的硼酸盐，其中m为3， P为1， R2和η各自如上定义， Q1至Q3各自独立地选自OH、F、Cl、Br、I、Ci4_烷基、C6i。-芳基、C14-烷氧基和C6i。-芳 氧基基团， 并且其中硼酸盐阴离子的负电荷由阳离子所补偿； (vi)式（III)的三芳基硼烷，其中m为0， P为3， R2和η各自如上定义； (vii)式（III)的四芳基硼酸盐，其中 m为0， P为4， R2和η各自如上定义， 且其中硼酸盐阴离子的负电荷由阳离子所补偿。2. 根据权利要求1的方法，其中化合物（II)选自Ν-(2-溴-4-氟苯基）乙酰胺、 N-(2-溴苯基）乙酰胺、N-(2-溴苯基）-3-氧代丁酰胺、N-(2-溴-4-氟苯基）-3-氧代丁 酰胺、2-溴-N-(丙-2-亚基）苯胺、2-溴-4-氟-N-(丙-2-亚基）苯胺、2-溴-4-氟苯 胺、2-溴苯胺。3. 根据权利要求1或2的方法，其中化合物（III)选自双（3, 4-二氯苯基）硼酸、双 (2, 3-二氯苯基）硼酸、双（3-二氯苯基）硼酸、双（4-二氯苯基）硼酸、4-氯苯硼酸、3-氯 苯硼酸、2-氯苯硼酸、3, 4-二氯苯硼酸和2, 3-二氯苯硼酸。4. 根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐 和碱金属碳酸氢盐。5. 根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中根据权利要求1的钯催化剂a)是由0氧 化态的钯和式（V)的膦配体或其盐组成的络合物。6. 根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中使用根据权利要求1的钯催化剂b)。7. 根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中使用根据权利要求1的钯催化剂c)，且 此钯催化剂c)由在通式（V)的膦配体或其盐存在下负载于活性碳上的金属钯组成。8. 根据权利要求6的方法，其中钯催化剂b)的盐选自氯化钯、乙酸钯、乙酰丙酮钯和双 (乙腈）氯化钯。9. 根据权利要求1-8中任何一项的方法，其中通式（V)的膦配体选自二（叔丁基）苯 基勝、二-叔丁基_对 -[4-(二氣甲基）苯基]勝、4-(二-叔丁基勝基）-对-N,N-二甲基 苯胺和二-叔丁基_对_(4_甲基苯基）膦。10. 根据权利要求1_4、6或8中任何一项的方法，其中使用钯催化剂b)，其中钯盐与通 式（V)的膦配体或其盐的摩尔比为1:1至1:5。11. 根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中使用〇. 001-1.Omol%的钯催化剂，基 于式（Π)化合物的量计。12. 根据权利要求1-11中任何一项的方法，其中反应在温度20°C到KKTC下进行。13. 根据权利要求1-12中任何一项的方法，其中反应在水和有机溶剂的混合物中进 行。14. 式（V)的化合物其中 R6选自氢、C^C4烷基、C^C4卤代烷基、苯基和NR7且R7选自（C1-C4-烷基）2。15.式（V-i)的盐其中 R6选自氢、C「C4烷基、C「C4卤代烷基、苯基和NR7且R7选自（C「C4-烷基）2且Y选自BF4、高氯酸根和硫酸氢根。
【专利摘要】本发明涉及制备式(I)的取代酰联苯胺的方法其中R1选自受保护的氨基基团、NO2、NH2和NHR3，其中在溶剂中，在碱和钯盐的存在下，在式(V)的膦配体或其盐作为络合物配体的情形下，使式(II)的化合物与式(III)的有机硼化合物反应，式(II)的化合物式(V)的膦配体式(III)的有机硼化合物其中所有取代基如说明书中所定义。
【IPC分类】C07C233/15, C07F9/50, C07F15/00, C07C231/12
【公开号】CN105392791
【申请号】CN201480041369
【发明人】M·多克纳, L·罗德菲尔德, J·D·海因里希
【申请人】拜耳作物科学股份公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2014年7月18日
【公告号】EP3024836A1, WO2015011032A1