Vegf-r抑制剂的盐及多晶型的制作方法

专利名称：：Vegf-r抑制剂的盐及多晶型的制作方法
技术领域：
：本发明关于N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的盐形式及多晶型，其适用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，诸如癌症。本发明还关于包括该盐及多晶型的组合物，且关于使用该组合物来治疗哺乳动物，尤其是人类异常的细胞生长的方法。
背景技术：
：以游离碱形式显示于结构式L中的化合物N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺是一种血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)的强效选择性抑制剂。其强效抑制VEGF-R2的酪胺酸激酶活性且选择性阻断VEGF刺激的受体自体磷酸化作用以及内皮细胞存活。活体内研究已显示该化合物产生血管渗透性、胂瘤血管生成及人类异种移植肿瘤生长的显著抑制作用。该化合物已描述于2005年6月23日公开的已公开美国专利申请US2005-0137395中，该申请揭示内容以全文引用方式并入本文中。制造化合物1的游离碱形式的方法亦描述于2005年12月5日提交的申请标题为"METHODSOFPREPARINGAVEGF-RINHIBITOR"的美国临时申请60/742，847中。使盐及多晶型形式具有改良的特性，诸如改良的结晶性、溶解特性及/或降低吸湿性，同时保持化学及对映异构稳定特性是有利的。
发明内容在一实施方式中，本发明提供一种N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐。在该实施方式的特定方面中，该盐为无水的。在另一方面中，该盐为结晶的。在另一方面中，该盐为结晶无水盐。在另一方面中，该盐为双顺丁烯二酸盐形式I的基本上纯的多晶型。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)为18.6±0.1的峰。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)为4.0±0.1、18.1±0.1及18.6士0.l的峰。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为4.0±0.1、8.1土0.1、18.l土O.1、18.6土0.1、21.6±0.1及26.2±0.1的峰。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(29)基本上与图1所示衍射角相同的峰。在另一方面中，该盐的固态NMR光谱包含148.O士O.lppm的"C化学位移，在另一方面中，该盐的固态NMR光谱包含148.0±0.1及162.5±0.lppm的13C化学位移。在另一方面中，该盐的固态NMR光谱包含l48,0±0.1、118.0±0.1，124.2±0.1、143.9±0.1及162.5±0.lppm的"C化学位移。在另一方面中，该盐的固态NMR光谱包含位置基本上与图2所示位置相同的"C化学位移。在另一方面中，该盐的拉曼(Raman)光谱包含1589±1、1402土l及755土lcn^的拉曼位移。在另一方面中，该盐的拉曼光镨包含位置基本上与图4所示位置相同的拉曼位移。在另一实施方式中，本发明提供一种N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐，其中该盐为溶剂合物。在一特定实施方式中，该盐为水合物。在另一方面中，该盐为结晶水合盐。在另一方面中，该盐为双顺丁烯二酸盐形式III的基本上纯的多晶型。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为12.7±0.1的峰。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)为6.4±0.1、12.7±0.1及17.3±0.1的峰。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)为6.4±0.1、12.7±0.1、17.3±0.1、21.3±0.1及25.9±0.1的峰。在另一方面中，该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)基本上与图6所示衍射角相同的峰。在另一方面中，该盐的固态NMR光镨包含132.8±0.lppm的"C化学位移。在另一方面中，该盐的固态NMR光谱包含99.2士0.1、125.8土0.及132.8±0.1ppm的"C化学位移。在另一方面中，该盐的固态NMR光镨包含99.2±0.1、125.8±0.1、132.8±0.1，142.2±0.1及166.1±0.1ppm的"C化学位移。在另一方面中，该盐的固态NMR光镨包含位置基本上与图7所示位置相同的"C化学位移。在另一方面中，该盐的拉曼光镨包含761±1、1405±1及1595士lcn^的拉曼位移。在另一方面中，该盐的拉曼光谱包含位置基本上与图9所示位置相同的拉曼位移。在另一实施方式中，本发明提供一种N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的结晶双顺丁烯二酸盐，其中该盐为双顺丁烯二酸盐形式I与双顺丁烯二酸盐形式III之混合物。较佳地，该混合物为双顺丁烯二酸盐形式I与双顺丁烯二酸盐形式III的基本上纯的混合物，其中双顺丁烯二酸盐形式I与III的基本上纯的混合物包括少于10重量％、较佳少于5重量％、较佳少于3重量％、较佳少于1重量％的双顺丁烯二酸盐之任何其他物理形式。在另一实施方式中，本发明提供一种N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐的非晶形式。举例而言，该非晶形式的粉末X-射线衍射图可包含衍射角(20)基本上与图34所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，本发明提供一种游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)会啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的结晶形式。在一特定实施例中，游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺结晶形式为无水的。在另一实施例中，游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)会啉-4-基氧基)苯并呋喃-3-曱酰胺结晶形式为水合物。在另一实施方式中，该结晶形式为游离碱形式1的多晶型。详言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为19.9±0.1及22.0±0.l的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为13.5±0.1、19.1±0.1,19.9±0丄22.0±0.1及24.1±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2G)基本上与图11所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，该结晶形式为游离碱形式2的多晶型。特别地，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(29)为10.6±0.1及15.3±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为10.6±0.1、14.0±0.1、15.3±0.1及16.9±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)基本上与图12所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，该结晶形式为游离碱形式3的多晶型。特别地，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)为12.5±0.1及21.6士0.l的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(26)为12.5±0.1、21.2±0.1、21.6±0.1及24.0±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)基本上与图13所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，该结晶形式为游离碱形式4的多晶型。特别地，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为6.5±0.l及16.0±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(26)为5.6±0.1、6.5±0.1、16.0±0.1及19.5±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)基本上与图14所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，该结晶形式为游离碱形式5的多晶型。特别地，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为22.6±0.1及23.4士0.l的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为12.1±0.1、18.4±0.1、21.0±0.1、22.6±0.1及23.4±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(29)基本上与图15所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，该结晶形式为游离碱形式6的多晶型。特别地，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)为8.4±0.l及14.7±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为8.4±0.1、14.7±0.1，17.5±0.1及19.6±0.1的峰。更具体言之，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)基本上与图16所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，本发明系关于一种游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的结晶形式，其中该结晶形式的拉曼光镨包含基本上与图17-22中的任一者所示的拉曼位移相同的拉曼位移。在另一实施方式中，本发明关于一种游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的非晶形式。举例而言，该非晶形式的粉末X-射线衍射图可包含衍射角(20)基本上与图35所示衍射角相同的峰。本发明另外关于一种N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双氢溴酸盐。在一实施方式中，该盐为无水结晶形式。在另一实施方式中，该盐为双-HBr形式I的基本上纯的多晶型。在另一实施方式中，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(2e)基本上与图29所示衍射角相同的峰。在另一实施方式中，该盐为结晶水合形式。在另一实施方式中，该盐为双-HBr形式II的基本上纯的多晶型。在另一实施方式中，该结晶形式的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)基本上与图30所示衍射角相同的峰。本发明另外提供一种药物组合物，其包含本文所述的结晶或非晶形式中的任一形式的式1_化合物的双顺丁烯二酸盐、双氢溴酸盐或游离碱形式。本发明另外提供一种包含本发明的任一药物组合物的胶囊。在该实施方式的特定方面中，该胶嚢包含O.l-50mg游离碱当量的N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐。在另一方面中，该胶嚢包含0.5-25mg游离碱当量的N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐。在另一实施方式中，该胶嚢包含0.l-50mg游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)会啉-4-基氧基]苯并吹喃-3-甲酰胺。在另一方面中，该胶嚢包含0.5-25mg游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺。在另一方面中，该胶嚢包含0.l-50mg游离碱当量的N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双氢溴酸盐。在另一方面中，该胶嚢包含0.5-25mg游离碱当量的N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双氢溴酸盐。在另一实施方式中，本发明提供一种治疗哺乳动物(包括人类)的癌症的方法，该方法包含向哺乳动物投与治疗有效量的如本文所述的本发明的任一药物组合物。在另一实施方式中，本发明提供一种治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包含向哺乳动物(包括人类)投与如本文所述的本发明的任一胶嚢。在任一前述方法实施方式的特定方面中，该方法进一步包含投与一或多种抗胂瘤药剂、抗血管生成药剂、信号转导抑制剂或抗增殖药剂。本发明也关于一种治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长的方法，其包含向该哺乳动物投与有效治疗异常细胞生长的量的如上所定义的式1_化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在该方法之一实施方式中，异常细胞生长为癌症，其包括，但不限于，肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈的癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌，乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病(Hodgkin，sDisease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊推肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。在该方法的另一实施方式中，该异常细胞生长为良性增殖性疾病，其包括，但不限于，牛皮裤、良性前列腺肥大或再狭窄。本发明也关于一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含向该哺乳动物投与有效治疗异常细胞生长的量的式L的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂，抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄激素中的抗肿瘤药剂的组合。本发明也关于一种治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长的药物组合物，其包含有效治疗异常细胞生长的量的如上文所定义的式u匕合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。在该组合物之一实施方式中，该异常细胞生长为癌症，其包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌，头或颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、曱状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊推肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。在该药物組合物之另一实施方式中，该异常细胞生长为良性增殖性疾病，其包括但不限于牛皮縳、良性前列腺肥大或再狭窄。本发明也关于一种治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长的药物组合物，其包含有效治疗异常细胞生长的量的如上文所定义之式u匕合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素及抗雄激素中的抗胂瘤药剂的组合。本发明也关于一种治疗哺乳动物(包括人类)的血管生成相关病症的方法，其包含向该哺乳动物投与有效治疗该病症的量的如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。该等病症包括癌性肿瘤，诸如黑素瘤；眼部病症，诸如年龄相关的黄斑变性、拟眼组织浆菌综合症及由增殖性糖尿病性视网膜病引起的视网膜新血管生成；类风湿性关节炎骨质流失病症，诸如骨质疏松症，佩吉特氏病(Paget，sdisease)、恶性体液高钩血症、转移至骨骼的肿瘤引起的高钓血症及由糖皮质激素治疗诱导的骨质疏松症；冠状动脉再狭窄及某些微生物感染，包括与选自腺病毒、汉坦病毒(hantavirus)、4白氏疏^^走菌(Borreliaburgdorferi)、耶尔森菌属(Yersiniaspp.)、百曰咳博德氏杆菌(Bordetellapertussis)及A组链球菌(groupAStreptococcus)的微生物病原体相关的感染。本发明也关于一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法(及药物组合物)，其包含投与一定量式1_化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一定量的一或多种选自抗血管生成药剂、信号转导抑制剂及抗增殖药剂的物质，该量共同有效治疗哺乳动物的该异常细胞生长。诸如醒P-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、丽P-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-II(环加氧酶II)抑制剂的抗血管生成药剂可与式jj匕合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合用于本文所述的方法及药物组合物。有效COX-II抑制剂的实施例包括CELEBREX(阿来考昔，alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)及罗非考昔(rofecoxib)。有效基质金属蛋白酶抑制剂的例子描述于W096/33172(1996年10月24日公开)、W096/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8曰申请)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日申请)、WO98/07697(1998年2月26日公开)、柳98/03516(1998年1月29日公开)，W098/34918(1998年8月13日公开)，WO98/34915(1998年8月13日公开)，WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利申请606.046(1994年7月13日公开)、欧洲专利申请931，788(1999年7月28日公开)，WO90/05719(1990年5月331日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日申请)、欧洲专利申请第99302232.l号(1999年3月25日申请)、英国专利申请第9912961.l号(1999年6月3日申请)、美国临时申请第60/148，464号(1999年8月12日申请)、美国专利5,863,949(1999年1月26日颁予)、美国专利5，861,510(1999年1月19日颁予)及欧洲专利申请780，386(1997年6月25日公开)中，该等申请均以全文引用的方式并入本文中。较优选醒P-2及腿P-9抑制剂为具有极小或不具有抑制醒P-1的活性的抑制剂。相对于其他基质金属蛋白酶(意即MMP-1、匪P-3、MMP-4、醒P-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、腿P-12及腿P-13)选择性抑制醒P-2及/或醒P-9的抑制剂更优选。适用于与本发明的化合物组合的薩P抑制剂的某些特定实施例为AG-3340、R032-3555、RS13-0830及以下列清单中所陈述的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(l-羟基氨曱酰基-环戊基)-氨基]-丙酸、3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-曱酸羟基酰胺、(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺、4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸、4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-曱酸羟基酰胺、3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺、(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-曱基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-曱基-哌啶-2-曱酸羟基酰胺、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基)-(l-羟基氨甲酰基-l-甲基-乙基)-氨基]-丙酸、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-胺基]-丙酸、3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺、3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺及3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸鞋基酰胺，及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物及前药。式1化合物及其药学上可接受的盐及溶剂合物也可与下列信号转导抑制剂组合使用例如，可抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的药剂，诸如EGFR抗体、EGF抗体及作为EGFR抑制剂的分子VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂及erbB2受体抑制剂，诸如结合erbB2受体的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco,California,USA)。举例而言，EGFR抑制剂描述于WO95/19970(1995年7月27日公开)，W098/14451(1998年4月9日公开)、W098/02434(1998年l月22日公开)及美国专利5，747，498(1998年5月5日颁予)中。EGFR抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225及抗EGFR22Mab(ImCloneSystemsIncorporatedofNewYork,NewYork,USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca),BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、MDX-447(MedarexInc.ofAnnandale,NewJersey,USA)及OLX-l03(Merck&Co.ofWhitehouseStation,NewJersey,USA)、VRCTC-310(VentechResearch)及EGF融合毒素(SeragenInc.ofHopkinton，Massachusettes)。诸如SU-5416及SU-6668(PfizerInc.)的VEGF抑制剂也可与式1_化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合。举例而言，VEGF抑制剂描述于W099/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)、W095/21613(1995年8月17日公开)，WO99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5，834，504(1998年11月10日颁予)、WO98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5,883,113U999年3月16日颁予)，美国专利5，886，020(1999年3月23日颁予)、美国专利5，792，783(1998年8月11日颁予)，WO99/10349(1999年3月4日公开)、W097/32856(1997年9月12日公开)、W097/22596(1997年6月26日/〉开)、W098/54093(1998年12月3日公开)、W098/02438(1998年1月22日公开)、W099/16755(1999年4月8日公开)及W098/02437(1998年1月22日公开)中，该申请均以全文引用之方式并入本文中。某些特定VEGF抑制剂的其他例子为IM862(CytranInc.ofKirkland,Washington,USA)、抗VEGF单克隆抗体(Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco,California)及胺吉酶(angiozyme),其为来自Ribozyme(Boulder,Colorado)及Chiron(Emeryville,California)的合成核糖核酸酶。诸如GW-282974(GlaxoWellcomepic)及单克隆抗体AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.ofTheWoodlands,Texas,USA)及2B-1(Chiron)的erbB2受体抑制剂可与式1_化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合投药。该erbB2抑制剂包括描述于WO98/02434(1998年1月22日公开)、WO99/35146(1999年7月15日公开)、W099/35132(1999年7月15日公开)、WO98/02437(1998年l月22日公开)、W097/13760(1997年4月17日公开)、W095/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日颁予)及美国专利5，877，305(1999年3月2日颁予)中的抑制剂，该申请各自以全文引用的方式并入本文中。适用于本发明的erbB2受体抑制剂也描述于1999年1月27日申请的美国临时申请第60/117，341号及1999年1月27日申请的美国临时申请第60/117，346号中，两申请均以全文引用的方式并入本文中。可用于本发明的组合方法的其他抗增殖药剂包括酶法呢基(farnesyl)蛋白转移酶的抑制剂及受体酪胺酸激酶PDGFr的抑制剂，其包括下列美国专利申请中所揭示及主张的化合物09/221946(1998年12月28日申请)，09/454058(1999年12月2曰申请)、09/501163(2000年2月9日申请)、09/539930(2000年3月31日申请)、09/202796(1997年5月22日申请)、09/384339(1999年8月26日申请)及09/383755(1999年8月26日申请)；及下列美国临时专利申请中所揭示及主张的化合物60/168207(1999年11月30日申请)，60/170119(1999年12月10曰申请)、60/177718(2000年1月21曰申请)，60/168217(1999年11月30日申请)及60/200834(2000年5月1日申请)。前述专利申请及临时专利申请各自以全文引用的方式并入本文中。式1_化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物也可与适用于治疗异常细胞生长或癌症的其他药剂一起使用，该药剂包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫反应的药剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体及能够阻断CTLA4的其他药剂；及抗增殖药剂，诸如其他法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如上文"
背景技术：
"段落所引用的参考文献中所述的法呢基蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明的特定CTLA4抗体包括描述于美国临时申请60/113，647(1998年12月23日申请)中的抗体，该申请以全文引用的方式并入本文中。除非另外指明，否则如本文所用术语"治疗"意味逆转、緩解、抑制该术语适用的病症或病状或该病症或病状之一或多种症状的进程或对其产生预防。除非另外指明，否则如本文所用术语"治疗处理"指如同上文刚刚定义之"治疗"的治疗行为。如本文所用，关于特定多晶型或非晶形式的术语"基本上纯的"意味多晶型非晶形式包括少于10重量％,优选少于5重量％，优选少于3重量％，优选少于1重量％的该化合物的任何其他物理形式。如本文所用，关于X-射线衍射峰位置的术语"基本上相同"意味考虑典型峰位置及强度变化。例如，本领域技术人员应了解峰位置(2e)应显示某些装置间变化，一般多到0.1。。此外，本领域技术人员应了解相对峰强度应显示装置间变化以及归因于结晶度，优选的定向，所制备的样品表面及本领域技术人员已知的其他因素的变化，且仅应视为定性量度。类似地，如本文所用，关于固态NMR光谱及拉曼光谱的"基本上相同"旨在还涵盖本领域技术人员已知的该分析技术的相关变化，例如，固态NMR测量的"C化学位移一般具有0.lppm的变化，而拉曼位移一般具有lcm—i的变化。附图的简单说明图1显示N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式I)的粉末X-射线衍射图。图2显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式I)的固态NMR光语。图3显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式I)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图4显示N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式I)的拉曼光谱图。图5显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基〗苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式I)的动态蒸气吸附曲线。图6显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式III)的粉末X-射线衍射图。图7显示N,2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式III)的固态NMR光谱。图8显示N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式III)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图9显示N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基〗苯并呋喃-3-甲酰胺-的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式III)的拉曼光谱图。图10显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐(多晶型形式III)的动态蒸气吸附曲线。图11显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式l)的粉末X-射线衍射图。图12显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式2)的粉末X-射线衍射图。图13显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式3)的粉末X-射线衍射图。图14显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式4)的粉末X-射线衍射图。图15显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式5)的粉末X-射线衍射图。图16显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式6)的粉末X-射线衍射图。图17显示游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式1)的拉曼光谱图。图18显示游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4,基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式2)的拉曼光谱图。图19显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式3)的拉曼光谱图。图20显示游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式4)的拉曼光谱图。图21显示游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式5)的拉曼光谱图。图22显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式6)的拉曼光镨图。图23显示游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)会啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式1)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图24显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)全啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式2)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图25显示游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式3)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图26显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式4)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图27显示游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺(多晶型形式5)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图28显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(多晶型形式6)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图29显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双HBr盐(多晶型形式I)的粉末X-射线衍射图。图30显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基〗苯并呋喃-3-曱酰胺的双HBr盐(多晶型形式II)的粉末X-射线衍射图。图31显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双HBr盐(形式I)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图32显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双HBr盐(形式II)差示扫描量热法(DSC)热分析图。图33显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双HBr盐(形式II)的热解重量分析(TGA)曲线。图34显示N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐(非晶形式)的粉末X-射线衍射图。图35显示游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺(非晶形式)的粉末X-射线衍射图。具体实施方式现已制造出化合物N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹淋-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的数种独特的物理形式。游离碱化合物N,2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺可根据2005年6月23日公开的美国专利申请公开第US2005-0137395号中所述方法来制备，该申请全部公开内容以引用的方式并入本文中。制造游离碱化合物N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)全啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的另外方法描述于2005年12月5日申请的标题为"MethodsofPreparingaVEGF-RInhibitor"的美国临时专利申请中，该申请也以引用之方式并入本文中。N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的盐类通过用水性溶剂介质或诸如甲醇、乙腈、乙醇或乙酸乙酯的适当有机溶剂中的适量所选择的无机或有机酸处理该游离碱化合物而制备。在小心蒸发溶剂之后，随即获得所要固体盐。所要酸式盐也可通过向游离碱于有机溶剂中的溶液添加适当的无机或有机酸而从该溶液沉淀。将N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的游离碱或盐溶解于诸如甲醇、乙醇或其混合物的适当溶剂中，接着干燥获得固体非晶形式，由此可制备游离碱及盐的非晶形式。结晶双顺丁烯二酸盐举例而言，在高温(例如约85°C)下将N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺溶解于诸如CH2C12、THF、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或乙醇的任何适当溶剂中，接着添加在适当溶剂中的顺丁烯二酸，由此可制得具有良好结晶性的该游离碱化合物的双顺丁烯二酸盐。接着，可通过在适当溶剂或溶剂混合物(诸如乙腈与乙醇混合物)中再结晶或调成浆液而达到纯化。制备N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐其他方法包括在高温(例如约68°C)下将该游离碱化合物溶解于诸如乙酸乙酯的任何适当溶剂中，接着添加固体顺丁烯二酸。在以每小时约20。C的速率冷却溶液之后，所得结晶形式的双顺丁烯二酸盐形成沉淀物且可过滤收集。N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐的两种多晶型形式如图1-10中所示经识别及表征，且表示为双顺丁烯二酸盐形式I及双顺丁烯二酸盐形式III。可在制造双顺丁烯二酸盐时，如先前所述制得双顺丁烯二酸盐形式I。也可将双顺丁烯二酸盐形式III悬浮于诸如乙腈的适当溶剂中，接着以双顺丁烯二酸盐形式i接种且在高温(例如sot:)下搅拌，而获得双顺丁烯二酸盐形式I，由此将双顺丁烯二酸盐形式III转化为双顺丁烯二酸盐形式I。双顺丁烯二酸盐形式I的粉末X-射线衍射(PXRD)图显示于图1中，而相应制表资料显示于表1中。表1:N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐形式I的PXRD数据表格。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>双顺丁烯二酸盐形式I的固态NMR光谱显示于图2中，而相应制表碳化学位移数据显示于表2中。表2:N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐多晶型形式I的碳化学位移。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>峰数列出由化学位移递减的所有峰。参考29.5ppm的固相金刚烷外部样品。c定义为峰高强度可根据CPMAS实验参数的实际设置而变化。CPMAS强度不必为定量。双顺丁烯二酸盐形式I的DSC热分析图显示于图3中，双顺丁烯二酸盐形式I的拉曼光谱图显示于图4中，且双顺丁烯二酸盐形式I的动态蒸气吸附曲线显示于图5中。N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐多晶型形式III为水合物，且可通过以下步骤制得，例如将双顺丁烯二酸盐形式I溶解于诸如水的溶剂中，其后水合双顺丁烯二酸盐形式III接着可沉淀出来，双顺丁烯二酸盐形式III也可通过将双顺丁烯二酸盐形式I溶解于诸如乙腈的适当溶剂中，接着以双顺丁烯二酸盐形式III接种以获得形式I至形式III的转化而制备。双顺丁烯二酸盐形式III的粉末X-射线衍射(PXRD)图显示于图6中，而相应制表数据显示于表3中。表3:N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐多晶型形式III的PXRD数据表格。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>双顺丁烯二酸盐形式III的固态NMR光谱显示于图7中，而相应制表碳化学位移数据显示于表4中。表4:N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐多晶型形式III的碳化学位移。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>b参考29.5ppm的固相金刚烷外部样品。。定义为峰高。强度可根据CPMAS实验参数之实际设置而变化。CPMAS强度不必为定量。双顺丁烯二酸盐形式III的DSC热分析图显示于图8中，双顺丁烯二酸盐形式III的拉曼光谱固显示于图9中，且双顺丁烯二酸盐形式III的动态蒸气吸附曲线显示于图10中。N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐的多晶型形式的固态稳定性显示于下表5中。表5:40。C/75%RH下N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)会啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐(形式I及III)的固态稳定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表6中。表6:N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐的水溶性。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>如实施例11所示，N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基)苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐的非晶形式也可通过将双顺丁烯二酸盐溶解于诸如甲醇的适当溶剂中，接着千燥(例如在约40。C下)获得固体非晶形式而制得。非晶双顺丁烯二酸盐形式的粉末X-射线衍射图显示于图34中。结晶双HBr盐举例而言，在高温(例如约75。C)下将N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺溶解于诸如CH2C12、THF、乙腈、乙酸乙酯、曱醇或乙醇的任何适当溶剂中，接着添加诸如乙腈的适当溶剂中的氢溴酸，由此可制得具有良好结晶性的该游离碱化合物的双氢溴酸盐(双HBr)。接着，可通过以每小时约20r的速率将溶液冷却至室温而获得固体结晶材料。如实施例9及10所示，可获得双HBr盐的至少两种不同的结晶形式。一种双HBr盐的多晶型形式为具有263X:的起始熔融温度(见图31)的无水形式且表示为双HBr形式I。第二种多晶型形式为溶剂合物且表示为双HBr形式II。双HBr形式I的粉末X-射线衍射图显示于图29中，而双HBr形式I的DSC热分析图显示于图31中。双HBr形式II的粉末X-射线衍射图显示于图30中，双HBr形式II的DSC热分析图显示于图32中且双HBr形式II的热解重量曲线显示于图33中。双HBr形式II为具有63X:的去溶剂化温度(见图32)的溶剂合物形式。双HBr形式II起始熔点为248TC(见图32)。双HBr形式II热解重量分析(TGA)显示在加热至IOOX:时重量损失为4.5%(见图33)。对双HBr形式II执行Karl-Fisher滴定以测定其含水量。结果显示含水量为4.1%。因此，双HBr形式II经鉴定为水合物形式。N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉一-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双HBr盐的多晶型形式的固态稳定性显示于下表7中。表7:40°C/75%RH下N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双HBr盐(形式I及II)的固态稳定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双HBr盐的两种多晶型形式的水溶性显示于下表8中。表8:N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的双HBr盐的水溶性。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>结晶游离碱游离碱化合物N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的结晶形式也可如实施例3-8所述而制备。游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的6种不同的结晶形式如图11-28中所示经识别及表征。游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的该6种结晶形式表示为游离碱多晶型形式1至6。游离碱多晶型形式1及4为水合物，而游离碱形式2、3、5及6为无水的。非晶游离碱如实施例12所示，N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺游离碱的非晶形式也可通过将该游离碱溶解于诸如乙醇/甲醇混合物的适当溶剂中，接着干燥(例如在约40'C下)获得固体非晶形式而制得。非晶游离碱形式的粉末x-射线衍射图显示于图35中。本发明也关于包含如本文所述的N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的各种物理形式的药物组合物。举例而言，本发明的药物组合物可为下列形式适于经口投与的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液；适于非经肠道注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部投与形式，如软膏或乳骨；或适于经直肠投与形式，如栓剂。该药物组合物可为适于单次投与精确剂量的单位剂型。该药物组合物可包括通常医药载体或赋形剂及作为活性成份的根据本发明的化合物。此外，其也可包括其他药用或药剂、载体、佐剂等。例示性非经肠道投与形式包括诸如丙二醇或右旋糖水溶液的无菌水溶液中的活性化合物的溶液或悬浮液。必要时，该剂型可适当经緩冲。适当药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂。必要时，该药物组合物可含有另外成份，诸如调味剂、黏合剂、赋形剂及其类似物。因此，含有诸如柠檬酸的各种赋形剂的片剂可与诸如淀粉、褐藻酸及某些络合硅酸盐的各种崩解剂以及诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶的黏合剂一起用于经口投药。此外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂常适用于压片之目的。类似类型的固体组合物也可用于软及硬填充明胶胶嚢中。对此优选的材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。当需要经口投与水性悬浮液或酒剂时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或调味剂、色素或染料及(必要时)乳化剂或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合的稀释剂组合。本领域技术人员已知或应了解制备含有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法。例如，见Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easter,Pa.，第15版(1975)。实施例下文提供的实施例及制备方法进一步说明及例示本发明实施例的特定方面。应了解本发明的范畴并不以任何方式受限于下列实施例的范畴。方法及材料差示扫描量热法(DSC):使用Q1000热分析仪器来执行图3、8，23_28、n及32中所示的DSC测量。在具有针孔的密封铝盘中，样品重量在1至2mg的范围内。将样品平衡至30匸，接着等温保持3分钟且接着以10。C/fflin扫描速率斜线上升至200或300'C。将干燥氮气用作冲洗气体。粉末X-射线衍射(PXRD):根据以下实验程序来收集图1、6、11-16、29、30、34及35的PXRD数据。将样品(2mg)置于零背景的显微镜载玻片上。接着，将样品置于配备有GADDS检测器的DiscoverD8(BrukerAXSInstruments)中。该系统使用维持于40kV及40mA下提供1.5406埃的CUal发射的铜X-射线源。使用Q.02。的阶跃扫描及60.1秒钟的阶跃时间自4-40。2e收集数据。衍射峰一般在土O.1度(20)的灵敏度下测量。根据以下实验程序来收集图2及7中所示的固态NMR数据。将约50mg个别样品紧密装填于用于各分析样品的4咖ZrO旋转器中。以定位于大口径Bruker-BiospinAvanceDSX500MHzNMR光谦仪中的Bruker-Biospin4mmBL三共振CPMAS探针在295K及周围压力下收集光谱。以魔角定位样品且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带的强度降至最低。调节扫描数目以获得适当S/N。13C光谱分析使用^-"C交叉极化魔角旋转(Cross-PolarizationMagicAngleSpinning(CPMAS))在周围条件下收集一维13C光谱。为了优化信号灵敏度，将交叉极化接触时间调节为2.0ms且将去耦磁场设定为80kHz。以45秒钟的循环延迟获取512次扫描。使用高磁场信号设定等于29.5ppm的金刚烷外部样品来参照光谱。化学位移一般在±0.1ppm的灵敏度下测量。使用以下实验程序来收集图4、9及17-22中所示的拉曼光谱数据。将样品(2-5mg)转移至玻璃显微镜载玻片上且将其转移至拉曼微探针(KaiserOpticalInstruments)上，并在样品上调节焦点。使用暴露10秒钟的单一累积从0-3500cm—的波数获得拉曼位移。拉曼光谱数据一般在士lcm—'的灵敏度下测量。使用以下实验程序来测量如表5及7中所示的固态稳定性。利用初步HPLC方法研究化合物1_的盐形式的稳定性。HPLC条件列于下文。緩冲液25mM磷酸铵緩沖液(pH2.5)有机改性剂乙腈波长210nm柱WatersSymmetryC18，4.6xl50mm，5|am;流动速率1.0mL/min注射体积10nL运行时间40分钟柱温环境温度梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例la:双顺丁烯二酸盐形式I的制备将0,02gN，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)会啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺及4mL乙酸乙酯装入8ml闪烁瓶中。将该瓶搅拌且加热至68"C,并使该温度保持5分钟。将固体状顺丁烯二酸(11.3mg，2.1当量)添加至瓶中。溶液变为乳白色，同时变成轻微浑浊的溶液。IO分钟后，白色固体开始沉淀。在沉淀之后，随即以20C/小时的速率将溶液冷却至室温。将瓶置于冷浴(或2"C水箱)中历经2小时。通过真空过滤来收集固体且使其在真空(30英寸Hg,60C)下干燥隔夜。该方法制得0.025g,产率为85%。顺丁烯二酸也可以溶液形式而非如上所示的固体进行添加。实施例lb:双顺丁烯二酸盐形式I的制备在25。C下，将N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺双顺丁烯二酸盐，形式III(0.015g)悬浮于乙腈(2mL)中获得约7.5mg/mL的悬浮液。将少量形式I的晶种添加至悬浮液中。将悬浮液在50'C下搅拌2天获得从形式III至形式I的转化。实施例2a:双顺丁烯二酸盐形式III的制备在25。C下，将N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)会啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺双顺丁烯二酸盐，形式I(0.26g)溶解于水(2.8mL)中获得约93mg/mL的溶液。在完全溶解之后，经由0.22微孔尺寸过滤器过滤溶液。在5X:下，将经过滤的溶液置于旋转器上12小时后，获得沉淀物形式的N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺双顺丁烯二酸盐形式III。实施例2b:双顺丁烯二酸盐形式III的制备在25。C下，将N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺双顺丁烯二酸盐，形式I(0.015g)悬浮于乙腈(2ml)中获得约7.5mg/mL的悬浮液。将少量形式III的晶种添加至悬浮液中。将悬浮液在环境温度下搅拌3天获得从形式I至形式III的转化实施例3:游离碱形式l的制备在室温下，将4-(2-氯乙基)吗啉(10.7g，57.4mmol)及Cs2C03(46.3g，143.5mmol)于DMF(100mL)中的溶液搅拌1小时。向溶液中添加6-[(7-羟基喹啉-4-基)氧基]-N，2-二曱基-l-苯并呋喃-3-甲酰胺(10g，28.7mmol)的溶液。将混合物加热至1201C历经15hr。将溶液冷却至室温且用EtOAc萃取。通过硅胶柱层析(使用5-10%MeOH/CH2Cl2)来纯化经浓缩的残余物，得到2.6g固体状的游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺。如图11所示的粉末X-射线衍射所表征，该固体游离碱经鉴别为形式1。应注意形式1也可通过在室温下历经24小时将形式3，5或6中的任一者在水中调成浆液而制备。实施例4:游离碱形式2的制备在室温下，将4-(2-氯乙基)吗啉(2.lg,11.5mmo1)及CS2C03(7.5g，23mmol)于CH3CN(100mL)中的溶液搅拌45分钟。向溶液中添加6-[(7-羟基喹啉-4-基)氧基]-N，2-二曱基-l-苯并咬喃-3-甲酰胺(2g，5.75mmol)。将混合物加热至回流历经3hr。通过过滤来除去无机盐且浓缩溶液。通过硅胶柱层析(使用1-10%MeOH/CH2Cl2)来纯化残余物，得到1.8g固体状的游离碱N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺。接着，将该化合物溶解于热异丙醇中且在室温下搅拌隔夜。通过过滤收集1.13g多晶型形式2的N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺。应注意形式2为无水的且必须在无水条件下制备以防止形成水合物(例如实施例6所述的形式4)。实施例5:游离碱形式3的制备在真空下，于iiox:烘箱中加热形式1(0.lg)历经1小时，由此来制备形式3。实施例6:游离碱形式4的制备用3.0mL异丙醇处理形式1(0.lg)且加热至70t:而获得溶液，由此来制备形式4。在完全溶解之后，将溶液冷却至环境温度。自溶液中过滤的沉淀物鉴别为形式4。实施例7:游离碱形式5的制备用5.OmL乙腈处理形式1(lg)而形成悬浮液，由此来制备形式5。接着，将悬浮液在80'C下搅拌1hr而获得从形式1至形式5的转化。实施例8:游离碱形式6的制备在真空下，于110X:烘箱中加热形式4(0.lg)历经lhr，由此荻得形式6。实施例9:双HBr形式I的制备如下制备双HBr形式I。将O.1gN，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺及10mL乙腈装入20mL闪烁瓶中。将该瓶搅拌且加热至72'C，并使该温度保持5分钟。将HBr溶液(O.152mL，3M于乙腈中，2.1当量)添加至液面下。在添加酸之后，溶液随即变得浑浊，但数秒钟之后变为澄清。将温度保持恒定历经5分钟。接着，以2ox:/小时的速率将溶液冷却至室温。接着，将瓶置于冷浴(或2'C冰箱)中历经2小时。通过真空过滤来收集固体且使其在真空(30英寸Hg，60。C)下干燥隔夜。接着，在室温下历经2hr将固体在丙酮(25mg/mL)中调成浆液，且接着在60'C真空烘箱中干燥隔夜。实施例10:双HBr形式II的制备在40"C及75%RH下，将形式I置于开放容器中历经4周，由此由双HBr形式I制备双HBr形式II。实施例11:非晶双顺丁烯二酸盐的制备将约4mgN，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉H-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺-双顺丁烯二酸盐溶解于1mL曱醇中。将溶液置于40匸真空烘箱中并干燥历经30分钟而获得非晶形式。实施例12:非晶游离碱的制备将约4mg游离碱N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺溶解于2mL甲醇乙醇混合物(50:50)中。将溶液置于40X:真空烘箱中并干燥历经30分钟而获得非晶形式。权利要求1.N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐。2.如权利要求l的盐，其中该盐为结晶的。3.如权利要求l的盐，其中该盐为结晶无水盐。4.如权利要求3的盐，其中该盐为双顺丁烯二酸盐形式I的基本上纯的多晶型。5.如权利要求3的盐，其中该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为18.6±0.1的峰。6.如权利要求5的盐，其中该盐的粉末X-射线衍射图包含衍射角(20)为4.0±0.1、8.0±0.1、18.1±0.1、18.6±0.1、21.6±0.1及26.2±0.1的峰。7.如权利要求3的盐，其中该盐的固态NMR光谱包含148.0±0.lppm的13C化学位移。8.如权利要求7的盐，其中该盐的固态NMR光谱包含148.0±0.1、118.0±0.1、124.2±0.1、143.9±0.1及162.5±0.lppm的13C化学位移。9.如权利要求1的盐，其中该盐为双顺丁烯二酸盐形式I与双顺丁烯二酸盐形式III的混合物。10.药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项的盐。11.胶嚢，其包含如权利要求10的药物组合物。12.如权利要求11的胶嚢，其包含O.1至50mg游离碱当量的N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉_4-基氧基)苯并呋喃-3-曱酰胺的双顺丁烯二酸盐。13.如权利要求12的胶嚢，其包含0.5至25mg游离碱当量的N，2-二曱基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的双顺丁烯二酸盐。14.治疗哺乳动物癌症的方法，包括将如权利要求10的任一药物组合物的治疗有效量给与哺乳动物。全文摘要本发明关于N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-甲酰胺的盐及游离碱形式。本发明也关于该盐及游离碱形式的药物组合物以及使用该组合物来治疗诸如癌的病症的方法。文档编号C07D405/12GK101238118SQ200680028768公开日2008年8月6日申请日期2006年7月27日优先权日2005年8月8日发明者A·西斯特拉,B·J·埃尔德,G·J·帕尔莫,J·S·萨尔斯伯里,L·G·尤利塞斯,P·K·伊斯比斯特,佳刘,毅李,洪玉峰申请人:辉瑞大药厂