因子xa抑制剂的晶形的制作方法

专利名称：因子xa抑制剂的晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮及其水合物的晶形；其制备方法；其药物组合物；和用其治疗血栓栓塞性疾病的方法。
背景技术：
经活化的因子Xa，其主要的实际作用为通过有限的凝血酶原的蛋白酶解产生凝血酶，在血液凝固的最终普通途径中维持连结内在和外在激活机制的中间地位。在产生血纤维蛋白凝块的途径中，凝血酶，最终的丝氨酸蛋白酶由其前体生成，其由凝血酶原酶复合体(因子Xa、因子V、Ca2+和磷脂)的形成增强。因为经过计算，一分子因子Xa可产生138分子的凝血酶(Elodi，S.，Varadi，K.Optimization of conditions forthe catalytic effect of the factor IXa-factor VIII ComplexProbable role ofthe complex in the amplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979，15，617-629)，所以因子Xa的抑制可能比将凝血酶失活更有效地中断血液凝固系统。
美国专利申请公开2003/0191115，其通过引用并入本文中，公开了3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(下文中称的为″化合物(I)″)
化合物(I)为凝血因子Xa的高效和选择性抑制剂并因而可用以预防或治疗血栓栓塞性疾病。
上述疾病的治疗或预防可通过对需要这些治疗或预防的人或动物对象给药治疗有效量的化合物(I)而完成。用化合物(I)治疗可通过将其作为单一化合物、作为药物组合物成份，或与其它治疗剂组合而完成。化合物(I)的给药可通过口服给药、连续静脉内灌输、静脉推注给药或任何其它适合的途径，以使得优选达到避免因子Xa诱导的由凝血酶原形成凝血酶的希望的效果。
化合物(I)的晶形先前并未知其存在。需要显示出希望的和有利的化学和物理性质的晶形。还需要制造、纯化和配制化合物(I)的可靠的和可重复的方法以使其可以商品化。本发明的目的就在于此，以及其它重要方面。

发明内容
本发明提供化合物(I)的晶形
生产该晶形的方法；包含该晶形的药物组合物；以及用该晶形，或该药物组合物治疗血栓栓塞性疾病的方法。这些晶形的实施方案包括在本文中表征为N-1、N-3、H2-2、DC-4和EGDA.5-5形式的那些。本文中用以描述特定形式的特征的名称，例如″N-1″等，不应被理解为受限于任何其它具有类似或相同物理和化学特性的物质，而应被理解为这些名称仅为标识符号，其可根据也出现在本文中的特性描述信息加以解释。
本发明的这些及其它方面从下列详细说明中将变得更加明白。


本发明通过参照下列附图加以说明。
图1显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式的计算(22℃)和观察到的(室温)粉末X射线衍射图案(CuKαλ＝1.5418)。
图2显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式的计算(22℃)和观察到的(室温)粉末X射线衍射图案(CuKαλ＝1.5418)。
图3显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式计算(-50℃)和观察到的(-50℃)粉末X射线衍射图案(CuKαλ＝1.5418)。
图4显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式的观察到(室温)和计算的(室温和-50℃)粉末X射线衍射图案(CuKαλ＝1.5418)。
图5显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的计算(22℃)和观察到的(室温)粉末X射线衍射图案(CuKαλ＝1.5418)。
图6显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的计算(-50℃)和观察到的(-50℃)粉末X射线衍射图案(CuKαλ＝1.5418)。
图7显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式的差示扫描量热法的热分析图。
图8显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式的差示扫描量热法的热分析图。
图9显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式的差示扫描量热法的热分析图。
图10显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的差示扫描量热法的热分析图。
图11显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式的热重分析曲线。
图12显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式的热重分析曲线。
图13显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式的热重分析曲线。
图14显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的热重分析曲线。
图15显示结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的EGDA.5-5形式的计算(22℃)和观察到的(室温)粉末X射线衍射图案(CuKαλ＝1.5418)。
发明的详细说明本发明提供，至少一部份，作为新物质的化合物(I)的晶形，特别是以药学可接受的形式。本文所使用的术语″药学可接受的″指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医疗判断范围内，适于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激性、过敏反应或其它与合理利益/风险比例相当的问题并发症。在某些优选的实施方案中，化合物(I)为基本上纯的形式。本文所使用的术语″基本上纯的″指化合物基于该化合物的重量，具有纯度大于约90％，包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，并还包括等于约100重量％的化合物(I)。其余的物质包括由其制备中产生的其它形式的该化合物和/或反应不纯物和/或加工不纯物。例如，化合物(I)的晶形通过现今已知且在本领域中普遍接受的方式测得其具有纯度高于90重量％，则可视为基本上纯的，其中其余少于10重量％的物质包括其它形式的化合物(I)和/或反应不纯物和/或加工不纯物。
本文所使用的″多晶形″指具有相同化学组成但形成该结晶的分子和/或离子的空间排列不同的晶形。
本文所使用的″溶剂合物″指进一步包含并入到结晶构造中的一种或多种溶剂的分子的分子和/或离子的晶形。在所述溶剂合物中的溶剂分子可呈规则排列和/或无序排列。该溶剂合物可包含化学计量的或非化学计量的溶剂分子。例如，具非化学计量含量的溶剂分子的溶剂合物可由所述溶剂合物的部份溶剂失去而形成。
本文所使用的″无定形″指不是结晶的分子和/或离子的固态形式。无定形固体的X射线衍射图案无尖锐最高峰。
化合物(I)的制备可使用有机合成领域的技术人员公知的方法，以及共同受让的美国专利申请公开2003/0191115和美国专利申请11/234,942、11/235,647和11/235,731中教导的方法，其公开的全部内容通过引用并入本文中。
化合物(I)由化合物(II)，在惰性气氛下，典型地在N2中，在CuI、叔丁醇钾和在DMF中的1，10-菲咯啉的存在下与2-羟基-吡啶接触而形成。将将该混合物加热至125℃经19-24小时。一旦达反应终点，将反应混合物冷却至约125℃，并加入固体磷酸钾粉末。搅拌45分钟后，慢慢加入氢氧化铵溶液并再搅拌30分钟，此时产物会结晶析出。然后将所产生的浆状物过滤并相继用氢氧化铵、水和MTBE洗涤。将分离出的产物于真空下在50-60℃干燥。
该晶形的样品可被提供为基本上纯同质相，这说明存在主要量的单一晶形和任选的少量的一种或多种其它晶形。样品内一种以上晶形的存在可通过例如粉末X射线衍射(PXRD)或固态核磁共振光谱(SSNMR)等技术进行测定。例如，将实验测定的PXRD图案与模拟的PXRD图案比较，若有额外峰的存在，可说明样品内有多于一种的晶形。模拟的PXRD可由单一结晶的X射线数据计算而得。参见Smith，D.K.，″AFORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns″，Lawrence Radiation Laboratory，Livermore，California，UCRL-7196，1963年4月。优选地，该晶形具有基本上纯同质相，如在下述结果中说明的那样，在实验测定的PXRD图案中有少于10％，优选少于5％，且更优选少于2％的总峰面积源于在模拟PXRD图案中没有的额外峰。最优选的为这样的晶形，其具有基本上纯同质相，其中在实验测定的PXRD图案中少于1％的总峰面积源于模拟PXRD图案中没有的额外峰。
制备晶形的步骤在本领域中是已知的。所述晶形的制备可通过各种方法，包括例如从适当的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔体中生长、从其它相转化成固态、从超临界流体中结晶，以及喷射喷洒进行。从溶剂混合物中将晶形结晶或重结晶的技术包括例如溶剂的蒸发、降低溶剂混合物的温度、向分子和/或盐类的过饱和溶剂混合物中加入晶种、将溶剂混合物冷冻干燥，以其向溶剂混合物中加入抗溶剂(反溶剂)。高处理量的结晶技术可用以制备晶形，包括多晶形。
药物的晶体，包括多晶形，制备方法和药物晶体的表征讨论于Solid-State Chemistry of Drugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer，and J.G.Stowell，第二版，SSCI，West Lafayette，Indiana，1999中。
对于使用溶剂的结晶技术而言，一种或多种溶剂的选择典型地取决于一或多个因素，例如化合物的溶解度、结晶技术，以及溶剂的蒸气压。可使用溶剂的组合，例如可将化合物溶于第一溶剂中成为溶液，再加入抗溶剂以降低化合物在所述溶液中的溶解度并使晶体生成。抗溶剂为所述化合物于其中具有低溶解度的溶剂。适用于制备晶体的溶剂包括极性和非极性溶剂。
在制备晶体的一个方法中，将化合物(I)在适当溶剂中悬浮和/或搅拌以得到浆状物，可将其加热以促进溶解。本文所使用的术语″浆状物″指化合物(I)的饱和溶液，其还可含有额外量的化合物(I)以在给定的温度下产生化合物(I)与溶剂的不均质混合物。在此方面适当的溶剂包括例如极性非质子溶剂和极性质子溶剂和非极性溶剂，以及其两种或更多种的混合物。
适当的极性非质子溶剂包括例如二氯甲烷(CH2Cl2或DCM)、四氢呋喃(THF)、丙酮、甲乙酮(MEK)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN或MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丁酯(IpOAc)、乙酸丁酯(BuOAc)、乙酸叔丁酯、六氯丙酮、二噁烷、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、硝基甲烷、硝基苯和六甲基磷酰三胺。
适合的极性质子溶剂包括例如醇类和乙二醇类，例如H2O、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、异丙醇(IPA)、1-丁醇(1-BuOH)、2-丁醇(2-BuOH)、异丁醇、叔丁醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、特戊醇、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚、甘油和甲基叔丁基醚(MTBE)。
优选的溶剂包括例如丙酮、H2O、MeCN、CH2Cl2、THF、乙醇、n-BuOH、2-BuOH、IPA和EtOAc。
除了上述示例的以外，其它适用于制备化合物(I)的浆状物的溶剂基于本发明，对于本领域技术人员而言是显而易见的晶种可加至任何结晶混合物中以促进结晶。如本领域技术人员所知的，加入晶种被用作控制特定晶形生长的方法或用作控制结晶产物的颗粒大小分布的方法。因此，所需晶种量的计算取决于可取得的晶种大小和所希望的产物颗粒平均大小而定，如在例如″Programmedcooling of batch crystallizers″，J.W.Mullin和J.Nyvlt，ChemicalEngineering Science，1971，26，369-377中描述的那样。一般而言，在批次中有效控制晶体的成长需要小尺寸晶种。小尺寸晶种的产生可通过将较大结晶过筛、研磨、或微粒化，或通过溶液的微结晶化。应注意将结晶研磨或微粒化并不会造成所希望晶形的结晶性的任何改变或形转变(即改变成无定形或另一多晶形)。
经冷却的混合物可在真空的下进行过滤，并且分离出的固体可用适当的溶剂，例如冷的重结晶溶剂进行洗涤，并吹氮气加以干燥以得所希望的晶形。经分离的固体可通过适当的光谱学或分析技术，例如SSNMR、DSC、PXRD等进行分析以确定所述产物的优选晶形的形成。所产生晶形的产量基于原始用于结晶步骤中的化合物(I)重量，典型地为大于约70重量％的分离产率，但优选为大于90重量％。所述产物可视需要经共同研磨或通过筛网以将该产物解块。
晶形可从制备化合物(I)的最后工艺步骤的反应介质中直接制备。这可通过例如在最后工艺步骤中使用化合物(I)可从其中结晶析出的溶剂或溶剂混合物而完成。或者，晶形可通过蒸馏法或溶剂添加技术而获得。适用于此目的溶剂包括任何在本文中说明的那些溶剂，包括极性质子溶剂，例如醇类，以及非质子极性溶剂，例如酮类。
经由一般原则，所述反应混合物可经过滤以去除任何不想要的不纯物、无机盐，等，随后用反应溶剂或结晶溶剂洗涤。所得的溶液可被浓缩以去除过量的溶剂或气态组成。如果使用蒸馏法，则收集到的蒸馏物的最终量可能不同，其取决于加工因子而定，包括例如容器大小、搅拌能力，等，经由一般原则，反应溶液可经蒸馏至约其在进行溶剂取代前的原始体积{馏份(1/10)}。可将该反应根据标准操作技术进行取样并分析以测定反应的程度及的产物重量％。若需要，额外的反应溶剂可被加入或移除以使反应浓度最适化。优选地，将最终浓度调至约50重量％，此时典型可产生浆状物。
优选可将溶剂直接加至反应容器中而不用将反应混合物蒸馏。适用于此目的的优选溶剂为那些可如上述关于溶剂变换所讨论的那样最后参与到晶格中的溶剂。虽然终浓度可取决于所需要的纯度、回收率等而有所不同，但化合物(I)在溶液中的终浓度优选为约4％至约7％。该反应混合物可在加入溶剂之后加以搅拌并同时加温。例如，所述反应混合物可被搅拌约1小时同时温热至约70℃。优选将所述反应热过滤并用反应溶剂、加入的溶剂或其组合进行洗涤。可向任何结晶溶液中加入晶种以引发结晶。
本文中所说明的各种形式可通过使用本领域技术人员已知的多种分析技术彼此区分。这些技术包括但不限于固态核磁共振(SSNMR)光谱、X射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)，和/或热重分析(TGA)。
本领域技术人员将明白取得的X射线衍射图案可能具有测量误差，其取决于所使用的测定条件。具体而言，通常已知在X射线衍射图案中的强度可取决于所使用的测定条件而有波动。还应进一步了解相对强度也可因实验条件而有变化，因此，强度的精确顺序应不予考虑。此外，传统X射线衍射图案的衍射角的测量误差典型为约5％或更低，且这种程度的X射线衍射图案的测量误差应当考虑为前述的衍射角度所固有的。结果，应理解的是，本发明的晶形并不限于X射线衍射图案完全相同于本文中所公开的附图中所描绘的X射线衍射图案的晶形。任何X射线衍射图案基本上相同于公开于于附图中的晶形均在本发明的范围内。本领域技术人员具有确认X射线衍射图案基本上相同的能力。
在本发明的一方面，化合物(I)的N-1形式可通过基本上相等于下列的单位晶胞参数表征晶胞尺寸 a＝9.534(1)b＝9.842(1)c＝13.469(1)α＝87.95(1)β＝83.18(1)
γ＝70.22(1)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
在不同方面，N-1形式可通过基本上如表3所列的原子分数坐标表征。
在不同方面，N-1形式可由在约22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)6.6±0.1，11.3±0.1，12.5±0.1，15.6±0.1，19.2±0.1和20.3±0.1的粉末X射线衍射图案(图1)表征。
在不同方面，N-1形式可通过差示扫描量热法的热分析图(图7)表征，其在约222-226℃处产生峰。
在不同方面，N-1形式可通过热重分析曲线(图11)表征，其至约200℃仍有不显著的重量损失。
在另一方面，式(I)的N-3形式可以基本上相等于下列的单位晶胞参数表征晶胞尺寸 a＝8.959(3)b＝9.840(2)c＝14.826(6)α＝76.27(2)β＝86.38(2)γ＝69.18(2)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
在不同方面，式(I)化合物的N-3形式可以基本上相等于下列的单位晶胞参数表征晶胞尺寸 a＝8.933(1)b＝9.811(3)c＝14.751(5)α＝76.32(2)β＝85.99(2)γ＝69.01(2)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于-50℃。
在不同方面，N-3形式可通过基本上如表4所列的原子分数坐标表征。
在不同方面，N-3形式可通过基本上如表4a所列的原子分数坐标表征。
在不同方面，N-3形式可由在约22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)6.1±0.1，9.9±0.1，12.2±0.1，15.4±0.1，19.3±0.1，23.1±0.1和24.4±0.1的粉末X射线衍射图案(图2)表征。
在不同方面，N-3形式可通过差示扫描量热法的热分析图(图8)表征，其在约183-187℃处产生峰。
在不同方面，N-3形式可通过热重分析曲线(图12)表征，其至约150℃仍有不显著的重量损失。
在另一方面，化合物(I)的H2-2形式可以基本上相等于下列的单位晶胞参数表征晶胞尺寸 a＝16.445(2)b＝17.319(1)c＝18.997(2)α＝71.65(1)(1)β＝78.86(1)γ＝87.78(1)空间群P-1分子/不对称单位4其中该晶形处于约-50℃。
在不同方面，H2-2形式可通过实质上如表5所列的原子分数坐标表征。
在不同方面，H2-2形式可由在约22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)5.4±0.1、9.7±0.1，12.2±0.1，14.6±0.1，16.2±0.1和22.3±0.1的粉末X射线衍射图案(图4)表征。
在不同方面，H2-2形式可通过差示扫描量热法的热分析图(图9)表征，其吸热范围为约室温至80℃。
在不同方面，H2-2形式可通过热重分析(图13)表征，其至约80℃时的重量损失为约7.1％。
在另一方面，化合物(I)的DC-4形式可以基本上相等于下列的单位晶胞参数表征单位晶胞尺寸 a＝8.951(2)b＝9.789(3)c＝17.263(4)α＝69.30(2)
β＝83.24(2)γ＝69.78(2)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
在不同方面，化合物(I)的DC-4形式可以基本上相等于下列的单位晶胞参数表征晶胞尺寸 a＝8.933(1)b＝9.778(1)c＝17.227(1)α＝69.19(1)β＝83.06(1)γ＝69.66(1)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约-50℃。
在不同方面，DC-4形式可通过基本上如表6所列的原子分数坐标表征。
在不同方面，DC-4形式可通过基本上如表6a所列的原子分数坐标表征。
在不同方面，DC-4形式可由在约22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)5.5±0.1，11.8±0.1，13.8±0.1，15.2±0.1，18.8±0.1，21.1±0.1和23.8±0.1的粉末X射线衍射图案(图5)表征。
在不同方面，DC-4形式可通过差示扫描量热法的热分析图(图10)表征，其吸热范围为约65-85℃。
在不同方面，DC-4形式可通过热重分析(图14)表征，其至约85℃的重量损失为约15.2％。
在本发明的一方面，化合物(I)的EGDA.5-5形式可以基本上相等于下列的单位晶胞参数表征晶胞尺寸 a＝9.005(3)b＝9.854(2)c＝16.283(5)α＝84.88(2)β＝81.95(2)γ＝68.19(1)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
在不同方面，N-1形式可通过基本上如表7所列的原子分数坐标表征。
在不同方面，EGDA.5-5形式可由在约22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)5.5±0.1，12.0±0.1，12.5±0.1，14.8±0.1，16.8±0.1，20.6±0.1，21.5±0.1，22.7±0.1，24.4±0.1的粉末X射线衍射图案(图15)表征。
虽然N-1形式在室温下是热力学上较为稳定的形式，但已经发现不同的形式从数种不同的溶剂混合物中共同结晶析出。因N-3形式于～40℃下融化，低于形式N-1，这些形式有效地单向转变成在所有温度的下更稳定的N-1形式，。N-1形式的等温吸湿曲线暗示N-1形式基本上不吸湿。
本文中说明的化合物(I)的晶形可被配制于药物组合物中和/或在治疗和/或预防方法中使用。这些方法包括，但不限于将结晶的化合物(I)，单独或与一或多种其它药物活性剂，包括可用以治疗本文中述及的疾病的试剂组合给药。
″治疗有效量″预计包括单独或组合给药时可有效抑制因子Xa的化合物(I)的晶形的量。如果化合物(I)用于与其它药物并用，则本文中所说明的化合物组合可能导致协同组合。协同作用，如例如由Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55所描述的，在当化合物组合给药时的效果大于将化合物以单一试剂单独给药的加和效果时发生。一般而言，协同效果能在化合物的不是最适宜的浓度下获得最清楚的证明。与个别成份相比较，组合的协同作用可提供较低的细胞毒性、提高的抗凝血效应或一些其它的有益效果。
本文所使用的″治疗″包括对哺乳动物，特别是人类的疾病状态的治疗，并包括(a)避免该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物预先易受该疾病状态感染但尚未被诊断出患病；(b)抑制该疾病状态，即停止其发展；和/或(c)缓和该疾病状态，即使此疾病状态复原。
化合物(I)的晶形及其药物组合物可用于抑制因子Xa。因此，本发明提供用于治疗和/或预防哺乳动物的血栓栓塞性疾病(即因子Xa相关的疾病)的方法。一般而言，血栓栓塞性疾病为血液凝块所导致的循环性疾病(即涉及血纤维蛋白生成、血小板活化和/或血小板凝集的疾病)。本文所使用的术语″血栓栓塞性疾病″包括动脉心血管性血栓栓塞性疾病、静脉心血管性血栓栓塞性疾病和在心室内的血栓栓塞性疾病。本文所使用的术语″血栓栓塞性疾病″还包括选自但不限于下列的特定的疾病不稳定型心绞痛或其它急性冠脉综合症、心房纤维性颤动、第一次或再发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉栓塞、深部静脉栓塞症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞、脑动脉栓塞、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和起因于下列的血栓(a)人工心脏瓣膜或其它移植物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺分流术，(e)血液透析，或(f)其它使血液暴露于会促进栓塞的人工表面的步骤。应注意栓塞包括阻塞(例如分流后)和再阻塞(例如经皮经腔冠状动脉成形术期间或之后)。所述血栓栓塞性疾病可起因于包括但不限于下列的病症动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、心房纤维性颤动、先天性高血栓形成体质、癌症、糖尿病、药物或激素的影响，以及怀孕并发症。据信本发明化合物的抗凝及血作用是由抑制因子Xa或凝血酶导致的。
所述方法优选包括对患者给药药物有效量的本发明的新晶体，优选与一或多种药学可接受的载体和/或赋形剂组合。活性成份和载体和/或赋形剂的相对比例可通过例如该物质的溶解度及化学本质、选用的给药途径和标准医药实践而确定。
化合物(I)的晶形可以经口服剂型，例如片剂、胶囊剂(各自均包括缓释或控释制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂，和乳化剂给药。其还可以静脉内(推注或灌注)、腹腔内、皮下或肌内形式给药，所有可使用的剂型对于本领域技术人员是公知的。它们可单独给药，但通常与根据所选用的给药途径和标准医药实践而选择的药物载体一起给药。
当然，化合物(I)的晶形的给药方案可取决于已知的因素而定，例如具体药剂的药动学特性及给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况，以及体重；症状的性质及程度；协同治疗的种类；治疗频率；给药路径，患者的肾和肝功能，以及所希望的效果。医师或兽医可决定并处方所需药物的有效量以预防、逆转或阻止血栓性栓塞症的进展。显然可在大约相同的时间给药数个单位剂型。最适用以预防或治疗的化合物(I)的晶形的剂量可因给药的形式、所选择的化合物的特定晶形以及被治疗的特定患者的生理特征而有所不同。广义的，起初可使用小剂量并且，如果需要，小幅增加直至达到该条件下所希望的效果为止。
作为一般原则，成人的适当剂量范围可为约0.001至约1000mg/Kg体重，包括范围和其中特定剂量的所有组合和亚组合。优选的剂量可为每天经吸入约0.01至约100mg/kg体重，优选为每天经口服给药0.1至70，更优选为0.5至20mg/Kg体重，以及每天经静脉内给药约0.01至约50，优选为0.01至10mg/Kg体重。在各个特定情况下，可根据受治疗个体的特定因素，例如年龄、体重、一般健康状态和可影响医药产品的其它特性来决定剂量。化合物(I)的晶形可以每日单剂形式给药，或将每日总剂量分成每日二、三或四次给药。
对于以固态形式，例如片剂或胶囊剂的口服给药，化合物(I)的晶形可与无毒的、药学可接受的惰性载体，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等组合。
优选地，固态剂型除了活性成份之外还可含有数种在本文中称为″赋形剂″的其它成份。这些赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。还可加入着色剂。本文所使用的″稀释剂″指使所述制剂具有一定体积以使片剂具有可压制的实际尺寸的试剂。稀释剂的实例为乳糖和纤维素。本文所使用的″粘合剂″指使粉末化材料具有黏附性以帮助确保所述片剂经压制后仍可保持完整，以及改进所述粉末的自由流动性的试剂。典型的粘合剂的实例为乳糖、淀粉和各种糖类。本文所使用的″润滑剂″具有数种功能，包括避免片剂黏附于压制设备并改善压制或封装前造粒的流动。最常使用的润滑剂为疏水性物质。然而，不可过度使用润滑剂，因其可能产生崩解性降低的制剂和/或药物物质的延迟溶出。本文所使用的″助流剂″指可改善所述造粒物质的流动特性的物质。助流剂的实例包括滑石和胶态二氧化硅。本文所使用的″崩解剂″为添加至制剂中以帮助固态剂型在给药后解体或崩解的物质或物质混合物。可作为崩解剂的物质包括淀粉、黏土、纤维素、海藻酸盐、胶质和交联聚合物。被称为″超级崩解剂″的一组崩解剂一般在固态剂型中以低含量使用，典型为剂量单位总重量的1％至10％。交联羧甲基纤维素(Croscarmelose)、交联聚维酮(交联聚维酮)和淀粉乙醇酸钠分别代表交联纤维素、交联聚合物和交联淀粉的实例。羟基乙酸淀粉钠会在少于30秒的内溶胀七至十二倍而有效地将含有它的颗粒崩解。
优选用于本发明的崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮。本发明中更优选的崩解剂为改性淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠。
优选的载体包括含有说明于本文中的固态药物剂型的胶囊或经压制片剂。优选的胶囊或经压制片剂形式通常含有治疗有效量的化合物(I)的晶形以及一或多种含量占胶囊的总内容物或片剂总重的约10％以上的崩解剂。
优选的胶囊制剂的每个胶囊可包含约5至约1000mg的化合物(I)的晶形。优选的经压制片剂制剂的每片含有约5至约800mg的化合物(I)的晶形。更优选的制剂的每个胶囊或每片中含有约50至约200mg的化合物(I)的晶形。优选地，所述胶囊或压制的片剂的药物剂型含有治疗有效量的化合物(I)的N-1形式；表面活性剂；崩解剂；粘合剂；润滑剂；和任选的其它药物药学可接受的赋形剂，例如稀释剂、助流剂等；其中所述崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮。
为了以液态形式口服给药，化合物(I)的晶形可与任何口服、无毒的药学可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等组合。该液态组合物可含有甜味剂以使该组合物更美味。所述甜味剂可选自糖，例如蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖等，或代糖，例如甜蜜素、糖精、阿斯巴甜等。如果选择代糖作为甜味剂，则其在本发明组合物内的使用量应基本上低于如果使用糖的量。考虑到这一点，甜味剂的量为约0.1至约50％重量比，及其范围和特定量的所有组合和亚组合。优选的含量范围为约0.5至约30％重量比。
更优选的甜味剂为糖类且特别是蔗糖。所使用的粉末化蔗糖的颗粒大小已知对于最终的组合物的物理性外观和其最后的味觉接受度有显著的影响。所使用的蔗糖成份的优选颗粒大小为美国标准筛200至低于325目，及其范围和特定粒径的所有组合和亚组合。
无菌注射溶液的制备可通过将所需量的化合物(I)的晶形并入适当的溶剂中，如果需要可将列举于本文中的其它多种成份加入，随后过滤除菌。一般而言，分散剂的制备可通过将经灭菌的活性成份并入含分散介质和任何其它需要的成份的无菌媒介物内。在制备无菌的注射溶液用的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，其可产生所述活性成份的粉末，加上任何需要的另外来自其先前经过滤除菌溶液的任何成份。
如本领域技术人员所知，一旦采用本发明公开的教导，当溶解时，化合物(I)即丧失其结晶构造，且因此被认为是化合物(I)的溶液。然而本发明的所有形式均可用以制备液态制剂，其中，化合物(I)可例如被溶解或悬浮。此外，化合物(I)的晶形可被并入固态制剂中。
液态组合物还可含有其它常规用于配制药物组合物的其它成份。这些成份的一个实例为卵磷脂。其在本发明的组合物中以0.05至1％重量比作为乳化剂，及其范围及特定量的所有组合及亚组合。乳化剂的更优选用量为约0.1至约0.5％重量比。其它可用的成份实例为抗微生物性防腐剂，例如苯甲酸或苯甲酸酯类(parabens)；悬浮剂，例如胶质二氧化硅；抗氧化剂；局部口服麻醉剂；调味剂；和着色剂。
这些任选成份和其在本发明组合物内的用量的选择为本领域技术人员所知且可从下文中提供的实施例中得到更好的理解。
化合物(I)的晶形还可与可溶性聚合物结合作为可导向性药物载体。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基-天门冬酰胺酚或用棕榈酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。另外，结晶化合物(I)可结合到一类可用以达到药物控释的生物可降解性聚合物上，例如聚乳酸、聚乙二酸、聚乳酸和聚乙二酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰丙烯酸酯和水凝胶类的交联或两性嵌段共聚物。
化合物(I)的晶形明胶胶囊可含有结晶化合物(I)和本文中描述的液态或固态组合物。明胶胶囊还可含有粉末的载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用以制造压制片剂。片剂和胶囊二者均可制成持续释放性产物以使药物在一段期间内连续释放。片剂可为糖衣或膜衣片剂以遮蔽任何不良味道并保护该片剂使其不接触大气，或为可在胃肠道内选择性崩解的肠衣片剂。
一般而言，水、适当的油、生理盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液和乙二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇均为适用于非经肠道溶液中的载体。非经肠道溶液用的溶液通过将结晶化合物(I)溶于该载体中，并视需要添加缓冲性物质而制成。抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸单独或组合使用均为适当的稳定剂。还可使用柠檬酸及其盐类和EDTA钠。非经肠道溶液还可含有防腐剂，例如杀藻胺、苯甲酸甲酯或苯甲酸丙酯和氯丁醇。
适当的药物载体系描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.中，其公开内容通过引用并入本文中。可用于本发明化合物的给药的药物剂型可说明如下胶囊大量的单位胶囊的制备可通过在标准两件式硬胶囊中各填入100mg的粉末化活性成份(即因子Xa抑制剂)、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁进行。
软胶囊可制成在可消化油，例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的活性成份的混合物并通过正排量泵注入明胶中以形成含100mg活性成份的软胶囊。然后再将该胶囊加以洗涤和干燥。
片剂大量片剂可通过传统步骤加以制备，使其剂量单位为100mg活性成份、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可加以适当包衣以增加美味性或延迟吸收。
悬浮液可制备口服给药的悬浮水溶液，使其每5mL含有25mg的精细分散的活性成份、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液、U.S.P.和0.025mg香草醛。
注射剂适用以注射给药的非经肠道组合物的制备可通过将1.5％重量比的活性成份于10体积％的丙二醇和水中搅拌。该溶液可通过常用技术消毒。
鼻喷剂制成水溶液，使其每1mL含有10mg活性成份、1.8mg苯甲酸甲酯、0.2mg苯甲酸丙酯和10mg甲基纤维素。将该溶液分装至1mL小瓶中。
肺吸入剂制备活性成份于聚山梨酯80中的均相混合物，使每个容器中的活性成份终浓度为10mg且容器内的聚山梨酯80的终浓度为1％重量比。将该混合物分装于各个罐中，将阀卷扣在罐上并在压力下加入需要量的二氯四氟乙烷。
优选的化合物(I)的晶形可为本发明的成份(a)并可独立地呈任意剂型，例如说明于上的那些，并可以如上述说明的那样以多种组合给药。在下文的说明中，成份(b)代表一或多种如本文中说明的适用于组合疗法的药剂。
因此，化合物(I)的晶形可单独使用或与其它诊断剂、抗凝血剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、抗血栓阻塞剂和/或前纤维蛋白分解剂组合使用。例如因子Xa抑制剂与标准肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制剂(即水蛭素(hirudin))、阿司匹林、纤维蛋白原受体拮抗剂、链激酶、脲激酶和/或组织血纤维蛋白溶原活化剂的附加给药可能会有改善的抗血栓阻塞性或血栓溶解效能或功效。说明于本文中的晶体可经给药以治疗各种动物例如灵长类动物，包括人类、绵羊、马、牛、猪、狗、大鼠和小鼠的血栓栓塞性并发症。抑制因子Xa的抑制不仅可用于具有血栓性病症的个体的抗凝血疗法，还可用于需要抑制血液凝固的时候，例如避免贮存的全血的凝结或避免试验或贮存用的其它生物样本的凝结。因此，任何因子Xa抑制剂，包括如本文中说明的化合物(I)的晶形，可加入或接触任何含有或疑似含有因子Xa的介质中并于其中抑制血液凝固。
化合物(I)晶形的可与任何抗高血压药或胆固醇或脂质调节剂组合使用，或同时用于再狭窄、动脉粥样硬化或高血压的治疗中。一些可与根据本发明的新颖化合物(I)的新形式组合使用以治疗高血压的药剂实例包括例如下类的化合物β-阻断剂、ACE抑制剂、钙通道拮抗剂和α受体拮抗剂。一些可与本发明化合物组合使用以治疗胆固醇值上升或脂质水平失调的药剂实例包括已知为HMGCoA还原酶抑制剂的化合物，或贝特(fibrate)类化合物。
因此，本发明的组成份(a)和(b)可共同配制于单一剂型内(即一同合并于一个胶囊、片剂、粉末或液体等内)而成为组合产物。如果组成份(a)和(b)并非共同配制于单一剂型内，则组成份(a)可与组成份(b)同时或以任何顺序给药；例如可先给药本发明的组成份(a)，再给药组成份(b)，或可以相反的顺序给药。如果组成份(b)含有一种以上药剂，则这些药剂可一起或以任何顺序给药。如果不在同时给药，则组成份(a)和(b)的给药优选为相差约少于1小时。组成份(a)和(b)的优选给药途径为口服。虽然组成份(a)和组成份(b)优选以相同的给药途径(即例如均口服)或剂型给药，但如果需要，其可经不同途径(即例如该组合产物的一个组份可口服给药，而另一组份可经静脉内给药)或剂型给药。
可用于治疗各种疾病，并在一或多个无菌容器中包含治疗有效量的含化合物(I)的新形式的药物组合物的药物试剂盒也在本发明的范围内。这些试剂盒可进一步包含传统的药物试剂盒组成份，其为本领域技术人员可根据本发明的公开而显见的。容器的消毒可使用本领域技术人员所公知的传统消毒法进行。
本发明系进一步说明于下列实施例中。所有实施例均为实际实施例。这些实施例不能被理解为限制所附的权利要求书的范围。
具体实施例方式
实施例1N-3形式的制备在室温下，将50g干燥粗化合物(I)溶于500mL CH2Cl2中。将150mL6N NH4OH倒入该溶液中并于室温下搅拌30分钟。于约15-30分钟内发生相分离并将两相加以分离。将有机相与150mL 1N HCl一起搅拌至少30分钟并自水相中分离出来。将该有机相与150ml去离子水一起搅拌至少30分钟并自水相分离。
使该有机溶液滤经1微米过滤器。将1100mL EtOAc加至该经过滤的有机溶液中。因为产物在EtOAc中的低溶解度，所以可能产生一些沉淀物。将该溶液/浆状物于＜55℃(夹层温度)和180-400Hg压力下蒸馏。约去除1000mL CH2Cl2。加入另外500mL EtOAc。持续蒸馏至终体积为约15-20mL/g投入物。以12cm ID布氏漏斗和Whatman4滤纸将该浆状物真空过滤。将所得的湿滤饼完全脱除液体并以EtOAc(3×100mL)洗涤，然后再次完全脱除液体并以正庚烷(2×100mL)加以洗涤。在20-28”Hg真空度下将该湿饼以50-55℃干燥至LOD＜1％。
实施例2自N-3至N-1的多晶形转换将10g实施例1的在150mL 200度乙醇(15mL/g)中的浆状物加热至65℃并于65℃下维持10分钟。加入0.5g(5％)N-1形式的晶种并以250rpm加以搅拌。将该浆状物维持于65℃下120-180分钟直至所有晶体均转化成N-1形式为止(以Raman加以监测)。使该浆状物冷却至20℃历经60分钟。将该浆状物过滤并以2×30mL EtOH加以洗涤。将所得的湿滤饼于60℃和＞25”Hg真空度下加以干燥。将干物经40目的网筛予以解块以得N-1形式的晶体。
实施例3H2-2形式的制备将50mg的经干燥的粗化合物(I)溶于4mL THF中。加入6mL水。将该溶液于300-500mm.Hg下真空浓缩16-24小时或至晶体出现。重复此步骤，但以IPA代替THF。
实施例4DC-4形式的制备将500mg的经干燥的粗化合物(I)溶于6mL CH2Cl2中。通过开盖以使CH2Cl2蒸发而将该溶液浓缩至晶体出现为止。将该浆状物过滤并于室温的下真空干燥。
实施例5EGDA.5-5形式的制备在40℃的下，将1.08g实施例1溶于8.5mL CH2Cl2中。将1mL此溶液加入36mL二乙酰氧基乙二醇(EGDA)中。然后将15μL的在EGDA内的EGDA.5-5晶种加入结晶容器中。将剩下的7.5mL CH2Cl2溶液倒入结晶容器中。在20分钟内形成含EGDA.5-5的浓稠浆状物。
X射线粉末衍射(PXRD)数据利用Bruker C2 GADDS(General AreaDetector Diffraction System)取得。放射线为Cu Kα(40KV，50mA)。样本-检测器距离为15cm。将粉末样本置于直径为1mm或更小的封口玻璃毛细管内，于数据收集期间旋转该毛细管。样品暴露时间为至少2000秒，收集3≤2θ≤35°的数据。以间隔0.02度的2θ在3至35度2θ的范围内将所得的二维衍射弧积分以产生传统的一维PXRD图案。
室温或特定温度下的特征性衍射波峰位置(2θ±0.1度)根据具有纺丝毛细管的仪(CuKα)所收集的高品质图案加以测定，其中2θ用NIST或其它适当的标准加以校正。
于Bruker-Nonius CAD4系列衍射仪(Bruker Axs，Inc.，Madison WI)上收集单晶X射线数据。经由实验设定的衍射仪25高角度反射的最小平方分析获得单位晶胞参数。使用Cu Kα放射线(λ＝1.5418)于定温下以θ-2θ可变扫描技术测定强度并仅收集供劳仑斯极化(Lorentz polarization)因子之用。在所述扫描的一半时间下在极端扫描下采集背景计数。或者，于Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系统上使用Cu Kα放射线(λ＝1.5418)采集单晶的数据。以R.Hooft，Nonius B.V.(1998)的Collectprogram suite中的HKL2000软件包进行所测得强度的索引及加工。若有指明，则于数据采集期间将晶体于Oxford致冷系统的冷气流中冷却。
所述结构以直接法解读并使用有较少局部修该的SDP软件包(SDP，Structure Determination Package，Enraf-Nonius，Bohemia，N.Y.)或结晶图包，MAXUS(maXus solution and refinement software suitS.Mackay，C.J.Gilmore，C.Edwards，M.Tremayne，N.Stewart，and K.Shankland.)根据观察到的反射光加以精确化。maXus为一种计算机程序，其可自衍射数据进行晶体构造的解析及精确化。
推衍性原子参数(坐标和温度因子)透过全矩阵最小平方法加以精推。于该精推中的最小化函数为∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定义为∑||F|-|F||/∑|Fo|而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2，其中w为根据观察到的强度的误差的适当权重函数。在精算的所有阶段均检查差异图谱。将氢原子导入具有各向同性温度因子(isotropic temperature factors)但不改变氢参数的理想位置。
如文献(Yin.S.；Scaringe，R.P.；DiMarco，J.；Galella，M.andGougoutas，J.Z.，American Pharmaceutical Review，2003，6(2)，80)中的说明生成″混成(Hybrid)″模拟的粉末X-光图案。使用CellRefine.xls程序进行晶胞精算以获得室温晶胞参数。输入程序的内容包括大约10个自实验性室温粉末图案的2θ位置；依据在低温的下收集到的单晶数据的相对应密勒指数(Miller index)，hkl。通过将在低温的下确定的分子构造嵌入程序的第一步骤中得到的室温晶胞中以计算新(混成)PXRD(通过Alex或LatticeView软件程序)。以可保留分子的大小和形状及原始晶胞的分子位置的方式嵌入分子，但使分子间的距离可随晶胞而扩大。
差示扫描量热分析(DSC)实验于TA InstrumentsTMmodel Q1000中进行。将样品(约2-6mg)于铝盘内称重并精确记录至百分之一毫克，再转移至DSC。于该仪气中通入50mL/min的氮气。以10℃/min的加热速率收集室温至300℃的数据。当吸热峰向下指即制成图。
热重分析(TGA)实验系于TA InstrumentsTMmodel Q500中进行。将样品(约10-30mg)置于预先称重的白金盘上。精确测定样品的重量并通过该仪器记录至千分的一毫克。于熔炉内通入100mL/min的氮气。以10℃/min的加热速率收集室温至300℃的数据。
使用约10mg样品于VTI SGA-100 Symmetric Vapor Analyzer中采集N-1的等温吸湿曲线。于60℃下将样品干燥至损失率为0.0005wt％/min持续10分钟。在25℃和4、5、15、25、35、45、50、65、75、85和95％RH下测试样品。在各个RH下，该比率达0.0003wt％/min，35分钟或最多为600分钟即达平衡。
可制备各种化合物(I)的晶形及其溶剂合物并列表于表1中。这些实施例的单位晶胞资料和其它特性列表于表2a和2b中。自单一晶体X射线结晶图分析获得单位晶胞参数。单位晶胞的详细说明可参见Stout &Jensen，″X-Ray Structure DeterminationA Practical Guide″的第三章，(MacMillian，1968)。
表1

表2a-单位晶胞参数

*自混成计算产生**H2-2形式的晶胞为为双生或伪顺着a表2b-单位晶胞参数(续)

表的附注T为取得结晶数据的温度。
Z′为各个不对称单位(非单位晶胞)内的化合物(I)分子数。
Vm为摩尔体积，V(单位晶胞)/(每个晶胞Z药物分子)。
SG为结晶空间群。
R为R-因子(精确品质的量测)。
各种晶形的原子分数坐标列表于表3至7中。
表3-N-1形式于室温下的位置参数及其估计的标准偏差



表4-形式N-3于+22℃下的位置参数及其估计的标准偏差


表4a-形式N-3于-50℃下的位置参数及其估计的标准偏差


表5-H2-2形式于-50℃下的位置参数







表6-DC-4形式于+22℃下的位置参数及其估计的标准偏差


表6a-DC-4形式于-50℃下的位置参数及其估计的标准偏差



表7-EGDA.5-5形式于+22℃下的位置参数及其估计的标准偏差



本发明可按照上述教导加以多种修饰及变化。因此应理解本发明在所附权利要求的范围内，本发明可在不同于特定说明于本文中的方式加以实施。
权利要求
1.结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式，其特征在于单位晶胞参数基本上等于下列晶胞尺寸a＝9.534(1)b＝9.842(1)c＝13.469(1)α＝87.95(1)β＝83.18(1)γ＝70.22(1)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
2.如权利要求1的N-1形式，其特征在于原子分数坐标基本上如表3所列。
3.如权利要求1的N-1形式，其特征在于粉末X射线衍射图案基本上如图1所示。
4.如权利要求1的N-1形式，其在约22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射线衍射图案6.6±0.1，11.3±0.1，12.5±0.1，15.6±0.1，19.2±0.1和20.3±0.1。
5.如权利要求1的N-1形式，其特征在于差示扫描量热法的热分析图基本上如图7所示，峰出现于约222至226℃处。
6.结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式，其特征在于单位晶胞参数基本上等于下列晶胞尺寸a＝8.959(3)b＝9.840(2)c＝14.826(6)α＝76.27(2)β＝86.38(2)γ＝69.18(2)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
7.如权利要求6的N-3形式，其特征在于原子分数坐标基本上如表4所列。
8.如权利要求6的N-3形式，其特征在于粉末X射线衍射图案基本上如图2所示。
9.如权利要求6的N-3形式，其在约22℃的下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射线衍射图案6.1±0.1、9.9±0.1，12.2±0.1，15.4±0.1，19.3±0.1，23.1±0.1和24.4±0.1。
10.结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式，其特征在于单位晶胞参数基本上等于下列晶胞尺寸a＝16.445(2)b＝17.319(1)c＝18.997(2)α＝71.65(1)(1)β＝78.86(1)γ＝87.78(1)空间群P-1分子/不对称单位 4其中该晶形处于约-50℃下。
11.如权利要求10的H2-2形式，其特征在于原子分数坐标基本上如表5所列。
12.如权利要求10的H2-2形式，其特征在于粉末X射线衍射图案基本上如图4所示。
13.如权利要求10的H2-2形式，其在约22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射线衍射图案5.4±0.1、9.7±0.1，12.2±0.1，14.6±0.1，16.2±0.1和22.3±0.1。
14.如权利要求10的H2-2形式，其特征在于直至约80℃的热重分析具有约7.1％的重量损失。
15.结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式，其特征在于单位晶胞参数基本上等于下列晶胞尺寸a＝8.951(2)b＝9.789(3)c＝17.263(4)α＝69.30(2)β＝83.24(2)γ＝69.78(2)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
16.如权利要求15的DC-4形式，其特征在于原子分数坐标基本上如表6所列。
17.如权利要求15的DC-4形式，其特征在于粉末X射线衍射图案基本上如图5所示。
18.如权利要求15的DC-4形式，其在约22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射线衍射图案5.5±0.1，11.8±0.1，13.8±0.1，15.2±0.1，18.8±0.1，21.1±0.1和23.8±0.1。
19.如权利要求15的DC-4形式，其特征在于直至约85℃的热重分析曲线具有约15.2％的重量损失。
20.结晶的3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮的EGDA.5-5形式，其特征在于单位晶胞参数基本上等于下列晶胞尺寸a＝9.005(3)b＝9.854(2)c＝16.283(5)α＝84.88(2)β＝81.95(2)γ＝68.19(1)空间群P-1分子/不对称单位1其中该晶形处于约+22℃下。
21.如权利要求20的EGDA.5-5形式，其特征在于原子分数坐标基本上如表7所列。
22.如权利要求20的EGDA.5-5形式，其特征在于粉末X射线衍射图案基本上如图15所示。
23.如权利要求20的EGDA.5-5形式，其在约22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射线衍射图案5.5±0.1，12.0±0.1，12.5±0.1，14.8±0.1，16.8±0.1，20.6±0.1，21.5±0.1，22.7±0.1，24.4±0.1。
24.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
25.如权利要求1的化合物，其用于治疗。
26.如权利要求1的化合物的用途，其用于制备用以治疗血栓栓塞性疾病的药物。
27.如权利要求26的用途，其中所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管性血栓栓塞性疾病、静脉心血管性血栓栓塞性疾病和心室内的血栓栓塞性疾病。
28.如权利要求26的用途，其中所述的血栓栓塞性疾病选自不稳定型心绞痛、急性冠脉综合症、心房纤维性颤动、第一次心肌梗死、再发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周阻塞性动脉疾病、静脉栓塞、深部静脉栓塞症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞、脑动脉栓塞、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，和起因于下列的血栓(a)人工心脏瓣膜或其它移植物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺分流术，(e)血液透析，或(f)其它使血液暴露于会促进栓塞的人工表面的步骤。
29.制备化合物(I)的晶形的方法，其包括将化合物(I)在选自极性非质子溶剂和极性质子溶剂的溶剂中浆化的步骤。
30.如权利要求29的方法，其中所述的溶剂选自丙酮、H2O、MeCN、CH2Cl2、THF、乙醇、n-BuOH、2-BuOH、IPA和EtOAc。
全文摘要
本发明提供3－(1－羟基－1－甲基－乙基)－1－(4－甲氧基－苯基)－6－[4－(2－氧代－2H－吡啶－1－基)－苯基]－1，4，5，6－四氢－吡唑并[3，4－c]吡啶－7－酮及其溶剂合物的晶形；制备这些晶形的方法；含有该晶形的药物组合物；以及用该晶形或该药物组合物治疗血栓栓塞性疾病的方法。
文档编号A61K31/4353GK101080407SQ200580043097
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月14日 优先权日2004年12月15日
发明者迈克尔·J·奥尔瓦特, 玛丽·F·马利, 罗克萨娜·F·施拉姆, 史蒂文·R·法比安, 杨秉修, 维克托·W·罗索 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司