专利名称：：盐酸阿齐利特的晶型Ⅳ及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于抗心律失常药物领域，更具体地说，是涉及盐酸阿齐利特(Azimilidedihydrochloride)或式(I)的卜{[5-(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}_3-[4-(4_甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二盐酸盐的晶型IV及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗心律失常药物中的用途。
背景技术：
：心律失常是一类严重的致死性疾病，据不完全统计，美国因心室性纤维性颤动导致的心脏猝死人数每年大约为4060万。目前国际公认的VaughanWilliams分类法按电生理学特性将抗心率失常药物分为IIV类。基于国外大型临床实验结果可知，I类药物较易诱发严重的室性心律失常，同时在疗效及患者耐受性方面也均有不尽如人意之处。因此，近年来抗心律失常药物治疗有从应用I类药物向III类药物转变的倾向。ii:i类抗心律失常药物的共同作用机制是特异性阻断延迟整流钾通道电流(:g，延长心肌动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)，从而延长心肌复极。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛尔(Sotalol)为代表的第一代药物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide)为代表的第二代药物已经发生了不良反应且存在逆向心率依赖性(reverserated印endence)，而且因长期使用已产生耐受性，临床应用受到很多限制。盐酸阿齐利特(Azimilidedihydrochloride)，化学名为1-{[5_(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}-3_[4-(4-甲基-l-哌嗪基)丁基]海因二盐酸盐，是第三代复合型III类抗心律失常药物。由美国宝洁公司(Procter&Gamble)研制开发，目前在美国、德国、加拿大已处于临床研究之中。它既可以阻断快速延迟整流外向钾通道(I:J，也可以阻断慢速延迟整流外向钾通道(IKs)，目前市场上尚没有一个药物具有这种新颖的作用机制。其不良作用相对于许多其他的传统抗心律失常药物显现出较低的发生率，耐受性好，且不存在逆向心率依赖性。在临床上用于室性心动过速、室上性心律失常的治疗、心房颤动及心肌梗死后猝死的预防，也用于预防埋藏式心脏转复除颤器(]:CD)病人的室性心动过速。临床研究表明，该药具有以下特点对血压和心率的影响较低；对人体心电图的PR或QRS间期无影响；口服能完全吸收，不受食物影响；可每天服用一次；使用剂量与年龄、性别、肝、肾功能无关等，因此成为国内外抗心律失常药物研究的热点。化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>分子量:450.5CAS#:149888-94-8该产品的制备方法国内外已有报道，如文献US5462940和文献W09955700。文章《盐酸阿齐利特的合成》，中国药物化学杂志，2()06:16(4):226-228中也记载了盐酸阿齐利特的制备方法，但均未涉及盐酸阿齐利特的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。
发明内容本发明的一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型IV。本发明的另一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型IV的制备方法。本发明还有一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型IV作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗心律失常药物方面的应用。现结合本发明目的对本
发明内容进行具体描述。本发明的盐酸阿齐利特具有下述结构式盐酸阿齐利特晶型IV具有以下特征测定仪器:BrukerSmart1000型衍射仪，石墨单色器，Mo靶。测定波长0.71073A。测定温度:294(2)K。晶体尺寸0.20X0.14X0.08咖。其特征用下列参数表示晶系、空间群、晶格参数、单位晶格体积(V^^)、单位晶格中的分子数(Z)、密度(d)。4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>[酬用于制备盐酸阿齐利特晶型IV的盐酸阿齐利特，可由三种合成方法制得。-种为专利US5462940中报道的方法，反应路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本发明使用的盐酸阿齐利特采用了发明人发表的论文《盐酸阿齐利特的合成》，中国药物化学杂志，2006:16(4):226-228中介绍的盐酸阿齐利特的合成工艺，用反应式表示如下合成的盐酸阿齐利特用乙醇-水精制，并经核磁共振氢谱CH-NMR)、核磁共振碳谱(l3C-NMR)、DEPT135。碳谱确证其化学结构(见附图1,2，3)。测试仪器为BrukerAV400型核磁共振仪，氖代试剂为CambridgeIsot.opeLaboratories公司的020。高效液相色谱(HPLC)测得的最大单一杂质为1.135%。但上述产物，即使用混合溶剂乙醇-水再精制两次，最大单一杂质仍不低于0.3%。盐酸阿齐利特的晶型IV是在乙腈_水的混合液中结晶得到。混合液的使用量为盐酸阿齐利特质量的310倍(体积-质量比，mL/g),其中优选58倍。水占混合液总体积的1()%30%。溶解时的温度为40t;78t;。然后自然降温至室温，放置46天，即得到盐酸阿齐利特的新晶型IV型。具体操作过程为取一定量的盐酸阿齐利特，加入乙腈-水混合液，加热搅拌,溶解后，自然冷却至室温，再保温-段时间。析出固体，过滤，即得盐酸阿齐利特晶型IV。然后经X-单晶衍射法测定了特征，显示为半水合物(见附图4，5)。该方法制得的晶型IV纯度高,单一杂质小于1%。,达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。本发明盐酸阿齐利特晶型IV药物组合物的制备方法如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的O.5%90%(重量)。另一优选的范围为O.5%70%。[■]说明书附图图1为盐酸阿齐利特的核磁共振氢谱图。图2为盐酸阿齐利特的核磁共振碳谱图。。图3为盐酸阿齐利特的DEPT135。碳谱图。图4为盐酸阿齐利特晶型IV的空间构象图。图5为盐酸阿齐利特晶型IV的分子堆积图。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1:称取盐酸阿齐利特20.0g，加入130mL乙腈-水混合液(体积比4:1)，加热至60°C，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5天，析出固体，过滤，得黄色结曰曰曰o实施例2:每片含lOOmg活性成分的片剂制备用量/片盐酸阿齐利特晶型IVl()Orag乳糖80mg微晶纤维素20mg淀粉50mg羟丙甲纤维素l()mg羧甲淀粉钠内加5mg,外加5mg硬脂酸镁lmg工艺将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2%羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于4555t:干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。实施例3:每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备用量/囊盐酸阿齐利特晶型IV80mg微晶纤维素20mg乳糖60mg羧甲基淀粉钠6mg羟丙甲纤维素5mg微粉硅胶5mg硬脂酸镁lmg滑石粉lmg工艺将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-6(TC烘箱中千燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量,用2号胶囊灌装。9权利要求一种盐酸阿齐利特(AzimilideDihydrochloride)的晶型IV，其特征用下列参数表示晶系、空间群、晶格参数、单位晶格体积(V单位晶格)、单位晶格中的分子数(Z)、密度(d)。2.-种盐酸阿齐利特(AzimilideDihydrochloride)晶型IV的制备方法，其特征在于将盐酸阿齐利特在温热的乙腈-水溶液中溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间，析出晶体。3.—种如权利要求2所述的盐酸阿齐利特晶型IV的制备方法，所述温热的乙腈-水溶液的体积为相应盐酸阿齐利特质量的310倍(mL/g)。4.一种如权利要求2所述的盐酸阿齐利特晶型IV的制备方法，所述乙腈_水混合液，其中水的体积占混合液总体积的10%30%。5.—种如权利要求2所述的盐酸阿齐利特晶型IV的制备方法，所述温热的乙腈-水溶液，温度为40t:78。C。6.—种如权利要求2所述的盐酸阿齐利特晶型IV的制备方法，所述保温一段时间，为46天。7.—种药物组合物，其特征在于包含作为活性成分的如权利要求1所述的盐酸阿齐利特晶型IV以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。8.如权利要求1所述的盐酸阿齐利特晶型IV在制造抗心律失常药物中的用途。全文摘要本发明涉及盐酸阿齐利特(Azimilidedihydrochloride)晶型IV及其制备方法，还涉及用本发明所得盐酸阿齐利特晶型IV制备的药物组合物及用途。该盐酸阿齐利特晶型IV以其单晶X-射线衍射图表征。文档编号C07D405/00GK101735206SQ200910244880公开日2010年6月16日申请日期2009年12月17日优先权日2009年12月17日发明者刘冰妮,刘登科,刘颖,刘默,吴疆,徐为人,白玫,黄长江申请人:天津药物研究院