专利名称：一种催化剂体系及其在有机合成中导入多氟苯基的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种催化剂体系及其在有机合成中导入多氟苯基的应用。
背景技术：
目前，合成多氟代联芳香类化合物主要有两种方法 1、Daugulis等人利用铜催化的碳氢键活化反应，用多氟苯为原料制备多氟联苯(Copper-Catalyzed Arylation and Alkenylation of Polyfluoroarene C-HBonds.Hien-Quang Do，and Olafs Daugulis，J.Am.Chem.Soc.2008，130，1128-1129)。
Daugulis等使用多氟苯作为导入五氟苯基的试剂，在磷酸钾的存在下，采用碘化亚铜催化，菲咯啉作为配体，与溴代芳烃偶联，得到取代的多氟联苯。该方法的主要缺点是多氟代苯易挥发，一般是液体，操作不便，且毒性较大；需要2个当量碱的参与，经济性不够好；并且该方法限制了底物的适用面，不能存在对碱敏感的基团比如酮羰基等；只能适用于溴代芳烃，不能使用更廉价的氯代芳烃等底物。
2、Fagnou等人利用钯催化的碳氢键活化反应，用多氟苯为原料制备多氟联苯(Catalytic Intermolecular Direct Arylation of Perfluorobenzenes.Marc Lafrance，Christopher N.Rowley，Tom K.Woo，and Keith Fagnou.J.Am.Chem.Soc.2006，128，8574-8576)。
此方法的缺点和Daugulis等人的方法缺点相似，也使用了多氟苯，并且使用了碳酸钾作为碱，且只适用于溴代芳烃。
3、傅尧，刘磊等人利用铜催化的脱羧偶联反应制备多氟联苯类化合物(Copper-Catalyzed Decarboxylative Cross-Coupling of Potassium Polyfluorobenzoateswith Aryl Iodides and Bromides.Rui Shang，Yao Fu，Yan Wang，Qing Xu，Hai-Zhu Yu，and Lei Liu，Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，9350-9354)。
上述论文中，使用多氟代苯甲酸钾作为合成试剂，用亚铜作催化剂，实现了用脱羧偶联反应合成多氟联苯类化合物。此方法的局限性在于只能适用于碘代芳烃和溴代芳烃，不能使用价格低的氯代芳烃，也不能使用三氟甲磺酸酯，催化量大，不利于大规模生产。而且不能通过调节配体实现不同卤原子的分别偶联。
鉴于现有合成方法的固有缺点，有必要发展一种基于钯催化在有机合成中导入五氟及多氟苯基的新的催化体系，为有机合成以及药物中间体合成中导入多氟苯基提供一个行之有效的解决方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种催化剂体系及其应用。
本发明所提供的催化剂体系由钯催化剂、膦配体和极性非质子溶剂组成。
其中，所述钯催化剂可选自下述钯源中的至少一种乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟乙酸钯、二(乙酰丙酮)钯(Pd(acac)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、和二(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)。
所述膦配体可选自下述至少一种三苯基膦、三环己基膦、三(邻甲基苯基)膦(P(o-Tol)3)、取代三苯基膦、取代三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(X-Phos)、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-(二环己基膦)联苯Cy-JohnPhos和2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯(DavePhos)。
所述极性非质子溶剂可选自下述溶剂中的至少一种二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、环丁砜、磷酸三甲酯、甲基丙基酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚和二丙二醇二乙醚；优选为二乙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚缩醚类。
本发明所述催化剂体系优选为下述1)-4)中的任意一种 1)所述催化剂体系由乙酸钯、三环己基膦和二乙二醇二甲醚组成； 2)所述催化剂体系由乙酸钯、三环己基膦和二乙二醇二乙醚组成； 3)所述催化剂体系由乙酸钯、三(邻甲基苯基)膦和二乙二醇二甲醚组成； 4)所述催化剂体系由乙酸钯、三(邻甲基苯基)膦和二乙二醇二乙醚组成。
在上述1)和2)的催化剂体系中乙酸钯与三环己基膦的摩尔比为优选为1∶2-1∶6，最优选1∶2；上述3)和4)的催化剂体系中乙酸钯与三(邻甲基苯基)膦的摩尔比优选为1∶2-1∶6，最优选1∶2。
本发明所提供的催化剂体系可应用于在有机合成中导入多氟苯基，如可应用于制备多氟联芳香类化合物或制备不对称多氟代三联芳香类化合物。
本发明的另一个目的是提供一种制备式(I)所示的多氟联芳香化合物的制备方法。
其中，n为1、2、3、4或5；m为1，2，3，4或5，且m≥n； Q为Cl、CH3、CF3、NH2或OCH3； Ar为芳香基或杂芳香基；所述芳香基优选苯基或萘基，所述杂芳香基优选吡啶基或噻吩基； FG为下述任意一种基团H，R，OR，OTs(对甲苯磺酰氧基)，OTf(三氟甲磺酸根)，CN，NO3，SR，COR和COOR；所述R代表烷基或苯基，如甲基、乙基等。
该方法是在本发明催化剂体系存在的条件下，使式(II)所示的多氟代芳香酸盐和亲电底物发生脱羧偶联反应，得到所述取代的多氟联芳香类化合物。
式(II) 其中，n为1、2、3、4或5；m为1，2，3，4或5，且m≥n； Q为Cl、CH3、CF3、NH2或OCH3； M为下述任意一种金属或铵Ag，Li，Na，K，Cs，Mg，Ca，Ba和NH4。
所述亲电底物选自下述任意一种氯代芳烃、溴代芳烃、碘代芳烃、取代的氯代芳烃、取代的溴代芳烃、取代的碘代芳烃、氯代杂芳烃、溴代杂芳烃、碘代杂芳烃和三氟甲磺酸芳酯； 所述氯代芳烃、溴代芳烃、碘代芳烃、取代的氯代芳烃、取代的溴代芳烃和取代的碘代芳烃中的芳基为苯基或萘基； 所述氯代杂芳烃、溴代杂芳烃和碘代杂芳烃中的杂芳基为吡啶基或噻吩基； 所述取代的氯代芳烃、取代的溴代芳烃和取代的碘代芳烃中的取代基为下述任意一种基团R，OR，OTs(对甲苯磺酰氧基)，OTf(三氟甲磺酸根)，CN，NO3，SR，COR和COOR；所述R代表烷基或苯基，如甲基、乙基等。
上述脱羧偶联反应的反应温度可为80-280℃。
基于上述制备多氟联芳香类化合物的方法，可将上述方法中的亲电底物替换为双亲电底物，在本发明催化剂体系存在的条件下，使式(II)所示的多氟代芳香酸盐和双亲电底物发生两步脱羧偶联反应，制备不对称多氟代三联芳香类化合物。
所述双亲电底物为卤素双取代的芳烃或卤素取代的三氟甲磺酸芳酯；所述卤素为氯、溴或碘。所述两步脱羧偶联反应的反应温度均为80-280℃。
本发明提供了一种催化剂体系，该催化剂体系实现了在有机合成或药物中间体合成中定向地导入一个或多个多氟苯基的目的，为有机合成化学和药物中间体合成中定向而高效地导入多氟苯基提供了一个行之有效的解决办法。与传统的导入多氟苯基的反应相比，该方法避免了对碱的依赖，对于那些对碱敏感的基团比如酮羰基等具有良好的兼容性；反应底物为多氟苯甲酸盐，室温下为稳定的固体，相对于易挥发的多氟苯，安全稳定，毒性低，便于操作；可以使用相对碘代芳烃价廉的溴代、氯代芳烃，而且还可以使用三氟甲磺酸苯酯；催化量小，催化效率高，分离容易；可以通过二卤代芳烃，合成不对成的多氟代三联苯；转化率高，收率高，具有工业和合成价值。
图1为实施例1制备的4-苯甲酰基五氟联苯核磁共振氢谱图； 图2为实施例1制备的4-苯甲酰基五氟联苯核磁共振氟谱图； 图3为实施例2制备的2，6-二氟-3-氯-4’-甲氧基联苯核磁共振氢谱图； 图4为实施例2制备的2，6-二氟-3-氯-4’-甲氧基联苯核磁共振氟谱图； 图5为实施例3制备的多氟代不对称三联苯核磁共振氢谱图； 图6为实施例3制备的多氟代不对称三联苯核磁共振氟谱图； 图7为实施例3制备的多氟代不对称三联苯核磁共振碳谱图。
具体实施例方式 利用本发明提供的催化剂体系催化脱羧偶联反应，实现了在有机合成和药物中间体合成中定向地导入一个或多个多氟苯基的目的。
该方法具体包括下述步骤 1、在真空反应器内加入1当量的氯代芳烃、溴代芳烃或三氟甲磺酸芳酯，1.2-1.5当量的多氟代苯甲酸钾盐，乙酸钯催化剂和三环己基膦或三(邻甲基苯基)膦配体，抽真空，通氩气，置换三次，在氩气流的保护下加入溶剂(如果反应物在常温下是液态，也应在此时加入)，置于130-160℃下，加热搅拌24小时。
2、反应混合物用水、盐水洗，用干燥剂干燥后，用快速硅胶柱层析法或重结晶法提纯。
经过大量的实验，发明人发现对于本催化体系适用的反应，钯源使用乙酸钯、三氟乙酸钯、二(乙腈)氯化钯、Pd2(dba)3等都有良好的效果，对于使用的膦配体，当亲电底物为氯代芳烃时，用P(t-Bu)3、P(Cy)3、X-Phos、S-Phos等都有良好的效果。而亲电底物为溴代芳烃时，除了可以使用上述配体外，还可以使用P(o-Tol)3等。最终从催化剂效率和价格因素考虑，优选出了价廉并在有机溶剂里溶解性较好的乙酸钯，以及价廉易得的膦配体三环己基膦和三(邻甲基苯基)膦。
对于上述催化反应，溶剂的选择是本反应的关键。发明人通过大量的对比实验，发现，只有溶剂是diglyme(二乙二醇二甲醚)或者ethyl diglyme(二乙二醇二乙醚)时，才可以得到80％以上的高收率。而使用其他高沸点溶剂，比如DMA、DMF、NMP、均三甲苯等，收率均很低。
综上，得出下述结论当亲电底物为氯代芳烃或三氟甲磺酸苯酯时，最佳催化体系组合为乙酸钯+三环己基膦+二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚；当亲电底物为溴代芳烃时，最佳催化组合为乙酸钯+三(邻甲基苯基)膦+二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
下面两张表列出部分本发明催化剂体系的应用实例以及分离收率。本体系的底物兼容性优良，除了醛基取代苯不兼容，转化率只有30-40％以外，其他官能团如硝基、酯基、羰基、甲氧基、甲硫基、氰基、对甲苯磺酰氧基等，原料转化率都基本接近100％，给分离带来了极大的方便。本体系不仅可以适用于卤代苯，还可以适用于卤代萘、卤代噻吩、卤代吡啶等。
导入五氟苯基
表1
导入多氟苯基
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、导入五氟苯基制备4-苯甲酰基五氟联苯
具体方法如下在真空反应器内加入0.25毫摩尔的4-溴二苯甲酮(65.3毫克)，1.5当量(0.375毫摩尔)五氟苯甲酸钾(93.8毫克)，2mol％乙酸钯催化剂(1.1毫克)，4mol％三(邻甲基苯基)膦配体(3.0毫克)，抽真空，通高纯氩(99.999％)置换气体，反复三次后，在氩气流保护下，加入0.5毫升二乙二醇二甲醚溶剂后，盖好管塞，在130℃下磁力搅拌，反应24小时。
后处理方法反应结束后，将反应混合液加入20毫升乙酸乙酯稀释，过滤，用水洗3次，每次20毫升，饱和氯化钠溶液20毫升洗1次后，加入无水硫酸镁2克，干燥0.5小时，过滤，加入适量硅胶后在旋转蒸发仪上蒸干溶剂，用快速硅胶柱色谱层析法，使用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1(v∶v)的洗脱剂过柱提纯，真空干燥，得到产物，分离收率为93％。如果制备量较大，也可以不加硅胶，直接使用重结晶法(石油醚-乙酸乙酯体系，体积比10∶1)提纯，得到产品。该产物的核磁共振氢谱图见图1、核磁共振氟谱图见图2。
实施例2、导入其他多氟苯制备2，6-二氟-3-氯-4’-甲氧基联苯
具体方法如下在真空反应器内加入1.2当量(0.3毫摩)3-氯-2，6-二氟苯甲酸钾(69.2毫克)，4mol％乙酸钯催化剂(2.2毫克)，8mol％三(邻甲基苯基)膦配体(6.0毫克)，抽真空，通高纯氩(99.999％)置换气体，反复三次后，在氩气流保护下，加入0.25毫摩对甲氧基溴苯(31.4微升)和0.5毫升二乙二醇二甲醚溶剂后，盖好管塞，在160℃下磁力搅拌，反应24小时。
后处理方法反应结束后，将反应混合液加入20毫升乙酸乙酯稀释，过滤，用水洗3次，每次20毫升，饱和氯化钠溶液20毫升洗1次后，加入无水硫酸镁2克，干燥0.5小时，过滤，加入适量硅胶后在旋转蒸发仪上蒸干溶剂，用快速硅胶柱色谱层析法，使用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1(v∶v)的洗脱剂过柱提纯，真空干燥，得到产物，分离收率为71％。如果制备量较大，也可以不加硅胶，直接使用重结晶法(石油醚-乙酸乙酯体系，体积比10∶1)提纯，得到产品。该产物的核磁共振氢谱图见图3、核磁共振氟谱图见图4。
实施例3、不对称多氟代三联苯的两步合成
具体方法如下在真空反应器内加入0.5毫摩对氯溴苯(95.6毫克)，1.5当量(0.75毫摩)4-甲氧基-2，6-二氟苯甲酸钾(170毫克)，4mol％乙酸钯催化剂(4.4毫克)，8mol％三(邻甲基苯基)膦配体(12毫克)，抽真空，通高纯氩(99.999％)置换气体，反复三次后，在氩气流保护下，加入1毫升二乙二醇二甲醚溶剂后，盖好管塞，在160℃下磁力搅拌，反应24小时。
后处理方法反应结束后，将反应混合液加入30毫升乙酸乙酯稀释，过滤，用水洗3次，每次30毫升，饱和氯化钠溶液30毫升洗1次后，加入无水硫酸镁3克，干燥0.5小时，过滤，加入适量硅胶后在旋转蒸发仪上蒸干溶剂，用快速硅胶柱色谱层析法，使用石油醚∶乙酸乙酯＝70∶1(v∶v)的洗脱剂过柱提纯，真空干燥，得到中间产物4-甲氧基-2，6-二氟-4’-氯联苯，分离收率为66％。
第二步将第一步合成的中间产物(4-甲氧基-2，6-二氟-4’-氯联苯)0.25毫摩(63.7毫克)，1.5当量(0.375毫摩)2，3，5，6-四氟-对甲基苯甲酸钾(92.3毫克)，4mol％乙酸钯催化剂(2.2毫克)，8mol％三环己基膦配体(5.6毫克)，抽真空，通高纯氩(99.999％)置换气体，反复三次后，在氩气流保护下，加入0.5毫升二乙二醇二甲醚溶剂后，盖好管塞，在140℃下磁力搅拌，反应24小时。
后处理步骤同第一步，分离收率为85％，全程收率56％。
该产物的核磁共振氢谱图见图5、核磁共振氟谱图见图6、核磁共振碳谱图见图7。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式
，但本发明的保护范围并不局限于此，也不因各实施例之间的前后次序对本发明造成任何限制，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种催化剂体系，由钯催化剂、膦配体和极性非质子溶剂组成。
2.根据权利要求1所述的催化剂体系，其特征在于所述钯催化剂选自下述钯源中的至少一种乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟乙酸钯、二(乙酰丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、和二(二亚苄基丙酮)钯；
所述膦配体选自下述至少一种三苯基膦、三环己基膦、三(邻甲基苯基)膦、取代三苯基膦、取代三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦)联苯和2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯；
所述极性非质子溶剂选自下述溶剂中的至少一种二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、环丁砜、磷酸三甲酯、甲基丙基酮、、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚和二丙二醇二乙醚；优选为二乙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚。
3.根据权利要求1或2所述的催化剂体系，其特征在于所述催化剂体系为下述1)-4)中的任意一种
1)所述催化剂体系由乙酸钯、三环己基膦和二乙二醇二甲醚组成；
2)所述催化剂体系由乙酸钯、三环己基膦和二乙二醇二乙醚组成；
3)所述催化剂体系由乙酸钯、三(邻甲基苯基)膦和二乙二醇二甲醚组成；
4)所述催化剂体系由乙酸钯、三(邻甲基苯基)膦和二乙二醇二乙醚组成。
4.根据权利要求3所述的催化剂体系，其特征在于所述催化剂体系1)和2)中的乙酸钯与三环己基膦的摩尔比为1∶2-1∶6，优选为1∶2；所述催化剂体系3)和4)中的乙酸钯与三(邻甲基苯基)膦的摩尔比为1∶2-1∶6，优选为1∶2。
5.权利要求1-4中任一所述的催化剂体系在有机合成中导入多氟苯基中的应用。
6.一种制备式I所述化合物的方法，是在权利要求1-4中任一所述的催化剂体系存在的条件下，使式(II)所示的化合物和亲电底物发生脱羧偶联反应，得到式I所述化合物；
式(I)
式(I)中，n为1、2、3、4或5；m为1，2，3，4或5，且m≥n；
Q为Cl、CH3、CF3、NH2或OCH3；
Ar为芳香基或杂芳香基；所述芳香基优选苯基或萘基，所述杂芳香基优选吡啶基或噻吩基；
FG为下述任意一种基团H，R，OR，OTs，OTf，CN，NO3，SR，COR和COOR；所述R代表烷基或苯基，所述OTs代表对甲苯磺酰氧基，所述OTf代表三氟甲磺酸根；
式(II)
式(II)中，n为1、2、3、4或5；m为1，2，3，4或5，且m≥n；
Q为Cl、CH3、CF3、NH2或OCH3；
M为下述任意一种金属或铵Ag，Li，Na，K，Cs，Mg，Ca，Ba和NH4。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述亲电底物选自下述任意一种氯代芳烃、溴代芳烃、碘代芳烃、取代的氯代芳烃、取代的溴代芳烃、取代的碘代芳烃、氯代杂芳烃、溴代杂芳烃、碘代杂芳烃和三氟甲磺酸芳酯；
所述氯代芳烃、溴代芳烃、碘代芳烃、取代的氯代芳烃、取代的溴代芳烃和取代的碘代芳烃中的芳基为苯基或萘基；
所述氯代杂芳烃、溴代杂芳烃和碘代杂芳烃中的杂芳基为吡啶基或噻吩基；
所述取代的氯代芳烃、取代的溴代芳烃和取代的碘代芳烃中的取代基为下述任意一种基团R，OR，OTs，OTf，CN，SR，COR和COOR；所述R代表烷基或苯基；
所述亲电底物优选为下述任意一种氯代芳烃、溴代芳烃、取代的氯代芳烃、取代的溴代芳烃、氯代杂芳烃、溴代杂芳烃和三氟甲磺酸芳酯。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述脱羧偶联反应的反应温度为80-280℃。
9.一种制备不对称多氟代三联芳香化合物的方法，是在权利要求1-4中任一所述的催化剂体系存在的条件下，使式(II)所示的化合物和双亲电底物发生两步脱羧偶联反应，得到所述的不对称多氟代三联芳香化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述双亲电底物为卤素双取代的芳烃或卤素取代的三氟甲磺酸芳酯；所述卤素为氯、溴或碘；所述两步脱羧偶联反应的反应温度为80-280℃。
全文摘要
本发明公开了一种催化剂体系及其在有机合成中导入多氟苯基的应用。该催化剂体系由钯催化剂、膦配体和极性非质子溶剂组成。在所述催化剂体系存在的条件下，用多氟代芳香酸盐和亲电底物在80-280℃下反应，可生成取代的多氟联芳香类化合物；与双亲电底物两步反应可制备不对称多氟代三联芳香类化合物。与传统的导入多氟苯基的反应相比，该方法避免了对碱的依赖，对于那些对碱敏感的基团比如酮羰基等具有良好的兼容性；反应底物为固体，安全稳定，毒性低，便于操作；可以使用相对碘代芳烃价廉的溴代、氯代芳烃，而且还可以使用三氟甲磺酸苯酯；催化量小，催化效率高，分离容易；可以通过二卤代芳烃，合成不对成的多氟代三联苯；收率高，具有工业和合成价值。
文档编号C07B37/04GK101757950SQ20091024433
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者尚睿, 傅尧, 徐清, 王琰, 郭庆祥, 刘磊 申请人:中国科学技术大学