本发明涉及有机合成领域，具体为一种吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法。
背景技术：
吡唑并吡啶衍生物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物，这种化合物在药理学研究方面有良好的应用前景。
例如，该类化合物在防治克氏阴性和阳性细菌、各种恶性肿瘤、神经性疾病、骨质疏松症和老年痴呆症等方面有显著的疗效和生物活性；同时，在农药领域，杂环化合物成为新农药发展的主流，使农药进入超高效、无公害的绿色农药新时代。
常用的吡唑并吡啶衍生物主要有3种，分别是吡唑并[3,4-b]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶。而目前研究最多的是吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物。因此，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物发展前景良好。
目前吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物常用的合成路线如下所示：
其中r＝f,cl,i,och3,cooch3等等，r’＝ch3,ch3ch2等等。
该路线采用取代的吡啶为原料，与羟胺磺酸或者2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺等羟胺取代试剂反应，对吡啶氮进行氨基化反应生成氨基吡啶类产品，然后和丙炔酸甲酯进行加成反应，生成吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物。该合成路线虽然短，步骤少，但是两步收率都比较低，两步的总收率在50％以下。当原料为不对称结构时，与丙炔酸甲酯关环可以产生2种产物，关环选择性较差，而且它们极性相似，一般实验室以色谱柱分离得到目标产品，所以其较难放大到工业生产。
因此需要改进现有合成方法，以解决上述问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于，提供一种合成吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的新方法。本发明所解决的技术问题是，现有技术中合成吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯衍生物的收率低、选择性差、分离困难，难以放大到工业生产等问题。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成反应路线为：
其中，化合物i为2-吡啶乙酸酯或r被取代的2-吡啶乙酸酯；r’＝c1～c6烷基；化合物i为取代的2-吡啶乙酸酯时，r＝卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或coor2，r2为c1～c6烷基；r的取代数量为1个或多个。取代位置为多个时，r可以是相同或不同的取代基。
优选的，r＝h、f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5中的至少一个，取代位置为1个或多个；取代位置为多个时，r可以是相同或不同的取代基。
本发明的优选方案中，r＝h、f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5中的任一个，取代位置为4位、5位、6位或7位；或者r的数量为2个，为相同或不同的取代基，选自f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5中的任两个；更优选的，r为相同或不同的间位取代基，选自f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5。
优选的，r’＝ch3、ch2ch3或者ch2ch2ch3。
合成方法的步骤包括：
(1)以式i化合物(2-吡啶乙酸酯或r被取代的2-吡啶乙酸酯)为原料，与dmf-dma(n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应生成中间体式ii化合物；
(2)继续加入盐酸羟胺反应得到化合物iii；
(3)化合物iii与三氟乙酸酐反应生成产物iv。
具体的，步骤(1)中，式i化合物与dmf-dma(n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)摩尔比为1：1～1.5，优选为1.05～1.25。
步骤(1)的反应条件为，式i化合物与溶剂混合，回流反应2～4小时。溶剂为极性溶剂，优选为醇，尤其是丙醇或异丙醇。
步骤(2)中，化合物i与盐酸羟胺的摩尔比为1：1～1.6，优选为1.2～1.5。
步骤(2)的反应条件为，向步骤(1)的反应液(冷却至室温)中加入盐酸羟胺和溶剂，加热回流反应4～8小时。溶剂为醇，优选为甲醇。
步骤(2)反应完全后，浓缩并加水，过滤取固体，洗涤干燥得到化合物iii。
步骤(3)中，化合物iii与三氟乙酸酐的摩尔比为1：1～1.5，优选为1.05～1.25。
步骤(3)的反应条件为，化合物iii与溶剂混合，冷却至-5～5℃，滴加三氟乙酸酐，并加热回流反应4～8小时。溶剂为极性溶剂，优选为四氢呋喃或乙腈。
步骤(3)反应完全后，将反应液与水混合，调节ph至中性(ph至6.5～7.5)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥、浓缩、重结晶(可使用石油醚和乙酸乙酯)。
本发明采用取代的2-吡啶乙酸甲酯为原料，与dmf-dma(n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应生成中间体ii，然后与盐酸羟胺反应得到化合物iii，化合物iii与三氟乙酸酐反应即可得到最终产品iv，总收率不低于60％。该路线第一步和第二步连投，收率超过87％，可以达到90％以上。而且无论原料是否为对称结构，都能准确地得到目标产品，后处理及纯化都容易操作，可以放大生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，用取代的2-吡啶乙酸甲酯为原料，为提供了的新方法，前两步反应连续投料反应，收率超过87％；第三步反应收率不低于70％，总收率超过60％。
(2)本发明所用的原料和试剂均市售可得，原料易得、反应条件温和；选择性高，无论原料是否为对称结构，都能准确专一地得到目标产品，后处理及纯化都容易操作，可以放大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和实际均为市售产品。
实施例16-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的合成
(1)将化合物1’(600g，3.50mol，1.0eq)加入到6l异丙醇中，再加入dmf-dma(507.2g，4.20mol，1.2eq)，加热反应液至回流反应3小时；
(2)tlc监测反应完全后，将反应液冷却至室温，再加入盐酸羟胺(316.2g，4.55mol，1.3eq)，无水甲醇1.5l，继续加热反应至回流反应6小时，tcl监测反应完全后，浓缩反应液，然后向反应液中加入适量的水搅拌至固体不在增加，过滤，滤饼用水洗，烘干得到化合物3’(684.3g，3.22mol)，收率约为92％
(3)将化合物3’(600g，2.82mol，1.0eq)加入到6l的thf中，冷却反应至0度左右，慢慢滴加三氟乙酸酐(651.5g，3.10mol，1.1eq)，滴加完毕后，加热反应至回流反应5小时，tcl监测反应完全后，冷却反应至室温，将反应液倒入1.5l的水中，用1mol/l碳酸氢钠水溶液调节ph值至7左右.，用4l的ea萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，并用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到化合物4’(410.6g，2.11mol)，收率约为74.8％。反应总收率约68.8％。
(1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52–8.42(m,1h),8.40(s,1h),8.17(dd,j＝9.7,5.6hz,1h),7.36(ddd,j＝9.9,7.8,2.2hz,1h),3.92(s,3h).)
实施例24-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的合成
(1)将化合物1”(300g，1.82mol，1.0eq)加入到1.8l异丙醇中，再加入dmf-dma(259.8g，2.18mol，1.2eq)，加热反应液至回流反应2.5小时；
(2)tlc监测反应完全后，将反应液冷却至室温，再加入盐酸羟胺(164.7g，2.37mol，1.3eq)，无水甲醇0.9l，继续加热反应至回流反应5小时，tcl监测反应完全后，浓缩反应液，然后向反应液中加入适量的水搅拌至固体不在增加，过滤，滤饼用水洗，烘干得到化合物3”(330.8g，3.22mol)，收率约为87.3％；
(3)将化合物3”(300g，1.44mol，1.0eq)加入到3l的thf中，冷却反应至0度左右，慢慢滴加三氟乙酸酐(332.6g，1.58mol，1.1eq)，滴加完毕后，加热反应至回流反应5小时，tcl监测反应完全后，冷却反应至室温，将反应液倒入0.6l的水中，用1mol/l碳酸氢钠水溶液调节ph值至7左右.，用1.5l的ea萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，并用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到化合物4”(192.1g，1.01mol)收率约为70.0％。反应总收率约61.1％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.45–8.34(m,1h),7.13(d,j＝7.0hz,0h),6.85(t,j＝6.9hz,0h),3.87(s,3h),2.83(s,3h).
采用其他不同的原料(r＝och3、br)代替实施例1的化合物1，其他反应条件不变，获得相应的产物，总收率，产物及1hnmr谱数据如表1所示。
表1