专利名称：阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域。本发明涉及2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺及其盐酸盐的制 备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N_[2_(7-甲氧基_1_萘基)乙基]乙酰胺
(I)，其商品名为Valdoxan逸/Thymanax⑧，结构式如下
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(I ) 阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，既是褪黑素(melatonin, MT)受体激动剂，同 时也是5-羟色胺(5-HT)2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀能有效的治疗成人抑郁症，尤其对重 度抑郁症(匪D)疗效明显，并能有效改善睡眠参数和保持性功能。
(II)<formula>formula see original document page 3</formula>
式(II)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体2-(7_甲氧基-l-萘基)
乙胺。欧洲专利说明书EP0447285报道了阿戈美拉汀的制备方法以7-甲氧基四氢萘酮
(III)为起始原料，先于溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化，水解，酰氯化，氨
化得2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)，然后脱水、还原得到式(II)化合物，最后乙酰
化制得阿戈美拉汀(I)。见下式
<formula>formula see original document page 4</formula> 该专利方法存在两个缺陷 (1)以7_甲氧基四氢萘酮(III)为起始原料起用了 7步合成式(II)化合物，以 2_(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)为起始原料用了 2步合成(II)化合物，步骤较长，总 收率低。 (2)2_(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)脱水后还原需采用高压催化氢化，文献 报道压力达到300个大气压，反应时间长(反应过夜)。该方法对设备要求高，安全性差，难 以转化为工业规模。 考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效、安全可工业 化生产的方法合成是很重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体2_(7-甲氧基-1-萘基) 乙胺(II)的制备方法，该方法以2_(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)为起始原料只需一 步反应，收率较高，革除了高压氢化反应，条件温和，无需特殊设备。 阿戈美拉汀中间体2-(7_甲氧基-l-萘基)乙胺(II)及其盐酸盐的制备方法，该 方法是在还原剂和路易斯酸存在下，将2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)还原得到目标产物。
<formula>formula see original document page 5</formula> 所用的还原剂可选自硼氢化钾、硼氢化钠。 所用的路易斯酸可选自三氟化硼乙醚，三氯化铝，四氯化钛，氯化镍，优选三氟化 硼乙醚、三氯化铝。 所用的2-(7_甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)，还原剂和路易斯酸的摩尔配比是
i : (i io) : (i io)，优选摩尔配比是i : (2 5) : (2 io)。 所用的溶媒可选自四氢呋喃或乙醚，优选四氢呋喃。有机溶媒用量一般在10 50ml/g式(VII)化合物。反应时间以检测反应物消耗完为止，一般需要2 24小时，反应 温度为有机溶媒的回流温度。 本发明的有益效果本发明所用方法与现有技术欧洲专利EP0447285相比，减少 了一步反应，总收率较高，而且革除了高压催化氢化，无需特殊设备，操作安全，可控性好， 适合工业化生产。
图1为 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)核磁图谱
图2为2-(7_甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐的核磁图谱
具体实施例方式
实施例中的起始原料2-(7_甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)是按照欧洲专利 EP0447285制备得到的(核磁图谱见图1，)，其余所有试剂及原料均市售可得。
实施例1 : 将2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钠5.3g，三氟化硼乙醚(含量 47% )20.2g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸 乙酯提取两次，水层用10 %氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干 燥，过滤，回收乙酸乙酯，蒸干得2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺。加入盐酸-乙酸乙酯，固体析 出，过滤得类白色固体12g。收率为72. 2%。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得 到产物的熔点213 215°C。随后称取所得产物10mg，将其溶于0. 5ml有机溶剂(DMS0_d6) 中，利用Bruker AV400对该样品进行醒R分析，所得图谱如图2所示，其中，力-NMR (DMS0_d6) S 8. 27 (s， 3H) ， 7. 86-7. 18 (m， 6H) ， 3. 94 (s， 3H) ， 3. 39-3. 34 (m， 2H) ， 3. 09-3. 03 (m， 2H)
实施例2 : 将2-(7_甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钾7.6g，三氟化硼乙醚 101.3g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，水层用10%氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过 滤，通入盐酸气，固体析出，过滤得类白色固体13g。熔点为214 215t:。
实施例3 : 将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII) 10. 8g，硼氢化钠4. 8g，三氯化铝22g，四 氢呋喃150ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。加入稀盐酸，用乙酸乙酯提取两次，水 层用10%氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，加入盐 酸-乙酸乙酯，固体析出，过滤得类白色固体12. 8g。熔点为213 215°C。
实施例4 : 将2-(7_甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钠13.3g，三氟化硼乙醚 101.3g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯 提取两次，水层用10%氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过 滤，通入盐酸气，固体析出，过滤得类白色固体13. 2g。熔点为214 215°C。
实施例5: 将2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钾4g，三氟化硼乙醚10. lg，四 氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次， 水层用10%氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，通入盐 酸气，固体析出，过滤得类白色固体llg。熔点为214 215°C。
实施例6 : 将2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钾40g，三氟化硼乙醚101g，四 氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次， 水层用10%氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，通入盐 酸气，固体析出，过滤得类白色固体13. 5g。熔点为214 215°C。
权利要求
一种合成式(II)化合物及其盐酸盐的方法其特征在于在有机溶媒、还原剂和路易斯酸的存在下，将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)还原得到式(II)化合物及其盐酸盐。F2009102448717C00011.tif
2. 如权利要求1所述，所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。
3. 如权利要求1所述，所用的路易斯酸可选自三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化钛、氯 化镍。
4. 如权利要求3所述，所用的路易斯酸优选三氟化硼乙醚、三氯化铝。
5. 如权利要求l所述，所用的2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)、还原剂和路易斯酸的摩尔配比是i : (i io) : (i io)。
6. 如权利要求5所述，所用的2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VII)、还原剂和路易斯酸的摩尔配比优选i : (2 5) : (2 io)。
7. 如权利要求1所述，所用的溶媒为四氢呋喃、乙醚。
8. 如权利要求7所述，所用的溶媒优选四氢呋喃。
全文摘要
本发明的目的是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(II)的制备方法，该方法以2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)为起始原料，只需一步反应，收率较高，革除了高压氢化反应，条件温和，无需特殊设备。
文档编号C07C213/08GK101709036SQ20091024487
公开日2010年5月19日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者潘毅, 陈蔚, 陶勇 申请人:天津药物研究院