专利名称：盐酸阿齐利特的晶型Ⅰ及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于抗心律失常药物领域，更具体地说，是涉及盐酸阿齐利特(Azimilidedihydrochloride)或式(I)的卜{[5-(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}_3-[4-(4_甲基4-哌嗪基)丁基]海因二盐酸盐的晶型I及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗心律失常药物中的用途。
背景技术：
心律失常是一类严重的致死性疾病，据不完全统计，美国因心室性纤维性颤动导致的心脏猝死人数每年大约为40 60万。目前国际公认的Vaughan Williams分类法按电生理学特性将抗心率失常药物分为I IV类。基于国外大型临床实验结果可知，I类药物较易诱发严重的室性心律失常，同时在疗效及患者耐受性方面也均有不尽如人意之处。因此，近年来抗心律失常药物治疗有从应用I类药物向III类药物转变的倾
向。ii:i类抗心律失常药物的共同作用机制是特异性阻断延迟整流钾通道电流(:g，延
长心肌动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)，从而延长心肌复极。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛尔(Sotalol)为代表的第一代药物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide)为代表的第二代药物已经发生了不良反应且存在逆向心率依赖性(reverse rated印endence)，而且因长期使用已产生耐受性，临床应用受到很多限制。
盐酸阿齐利特(Azimilide dihydrochloride)，化学名为卜{[5-(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}_3-[4-(4-甲基-卜哌嗪基)丁基]海因二盐酸盐，是第三代复合型III类抗心律失常药物。由美国宝洁公司(Procter & Gamble)研制开发，目前在美国、德国、加拿大已处于临床研究之中。它既可以阻断快速延迟整流外向钾通道(I:J，也可以阻断慢速延迟整流外向钾通道(IKs)，目前市场上尚没有一个药物具有这种新颖的作用机制。其不良作用相对于许多其他的传统抗心律失常药物显现出较低的发生率，耐受性好，且不存在逆向心率依赖性。在临床上用于室性心动过速、室上性心律失常的治疗、心房颤动及心肌梗死后猝死的预防，也用于预防埋藏式心脏转复除颤器(]:CD)病人的室性心动过速。临床研究表明，该药具有以下特点对血压和心率的影响较低；对人体心电图的PR或QRS间期无影响；口服能完全吸收，不受食物影响；可每天服用一次；使用剂量与年龄、性别、肝、肾功能无关等，因此成为国内外抗心律失常药物研究的热点。
化学结构
<formula>formula see original document page 4</formula>(I ) 分子式C23H28C1N503 * 2IIC1
分子量:450. 5
CAS# :149888-94-8 该产品的制备方法国内外已有报道，如文献US 5462940和文献W09955700。文章《盐酸阿齐利特的合成》，中国药物化学杂志，2()06 :16(4) :226-228中也记载了盐酸阿齐利特的制备方法，但均未涉及盐酸阿齐利特的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。 本发明人重复了《盐酸阿齐利特的合成》，中国药物化学杂志，2006 :16(4):226-228中记载的纯化方法，即无水乙醇-水(9 : 2)进行精制。或使用丙酮代替无水乙醇，于丙酮-水(7 5 : 2 4)范围内进行尝试，均得到单一的晶体X-粉末衍射数据，特征如下(见附
图1):
520角(。)实测值d (A)实测值强度(％)
4.12021.4288100
12.3607.155317
14.0406.302615
14.4806.112117
15.8205.597330
6.4005.400642
17.7804.984491
18.4804,797224
19,5004.548535
20.7604.275225
22.1404.011717
22.9003.880321
23.6403.760420
24.2403.668716
25.0603.550554
25.5203.487567
26.5003.360771
27.0003.299619
28細3.177317
29.5803.017419
30.6002.919115
31.3402.851918
632扁2.794515
34細2.634613
38.9602.309816
40.0802.247810
41.0602.196410
42.3802.131012
44.4002.038611 红外光谱显示的特征吸收如下(见附图2): 3435cra—、294()cm—1、 2834cm—、 1777cra—1、 1731cm—\ 1516cm—i、1417cra—、1235cnf1、 798cm—'、 609cm—'。
发明内容
本发明的一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型I。 本发明的另-一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型I的制备方法。 现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的盐酸阿齐利特具有下述结构式
用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件CuKa, 40KV， 100mA，其图谱具有下 列衍射角(2 9)，晶面间距(d值)和强度(％ ) ， 2 9的误差为0. 2。29角(。)实测值d (A)实测值强度(％)
5.88015.018133
11.8207.480928
14.8005.980653
16.5405.355215
17.5405.052115
17.8004.978930
18.1604.881010
18.5004.792013
19.5604.534719
20.8004.267077
21.7204.088323
23.4203,795338
23.8003.735521
24.6803.604340
25.9403.4320100
26.8803.314168
27,2003.275828
27.9003.195226
28.5603.122827
29.9202.983913
34.1002.627112 盐酸阿齐利特晶型I,用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸 收峰- 3513cm\3450cm \2980cm\2645cm 2455cm入1773cm i、 1723cm i、1479cm1、 1233cra—1 、 955cm—1 、 797cnf1 。 用于制备盐酸阿齐利特晶型I的盐酸阿齐利特,可由三种合成方法制得。
-种为
8专利US 5462940中报道的方法，反应路线如下
<formula>formula see original document page 10</formula>[酬本发明使用的盐酸阿齐利特采用了发明人发表的论文《盐酸阿齐利特的合成》，中 国药物化学杂志，2006 :16(4) :226-228中介绍的盐酸阿齐利特的合成工艺，用反应式表示
如下
<formula>formula see original document page 10</formula>
合成的盐酸阿齐利特用乙醇-水精制，并经核磁共振氢谱CH-NMR)、核磁共振碳谱 (l3C-NMR)、 DEPT135。碳谱确证其化学结构(见附图3,4， 5)。测试仪器为Bruker AV 400 型核磁共振仪，氖代试剂为Cambridge Isot.opeLaboratories公司的020。高效液相色谱 (HPLC)测得的最大单一杂质为1. 135%。 但上述产物，即使用混合溶剂乙醇-水再精制两次，最大单一杂质仍不低于 0. 3%。 盐酸阿齐利特的晶型I是在异丙醇_水的混合液中结晶得到。混合液的使用量为 盐酸阿齐利特质量的2 10倍(体积-质量比，mL/g),其中优选3 5倍。
水占混合液总体积的1 () % 20 % 。 溶解时的温度为40t; 78t;。然后自然降温至室温，放置1 5小时，即得到盐
酸阿齐利特的新晶型I型。
具体操作过程为 取一定量的盐酸阿齐利特，加入异丙醇-水混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却
至室温，再保温一段时间。析出固体,过滤，即得盐酸阿齐利特晶型I 。 然后经X-粉末衍射法，红外吸收光谱法测定了特征。 热重分析显示盐酸阿齐利特晶型I中不含结晶水和结晶溶剂。 该方法制得的晶型I纯度高，单一杂质小于1%。，达到了美国食品药品监督管理局 (FM)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复 多个批次，重现性极好。 本发明盐酸阿齐利特晶型I药物组合物的制备方法如下使用标准和常规的技 术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学 上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、 缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶 剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉 糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯8()、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶 纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、 粉剂等等。 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断 的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化 合物的量范围为组合物的0.5% 90% (重量)。另一优选的范围为0.5% 70%。
说明书附图 图1为对照盐酸阿齐利特的X-粉末衍射图。
图2为对照盐酸阿齐利特的红外光谱图。
图3为盐酸阿齐利特的核磁共振氢谱图。
图4为盐酸阿齐利特的核磁共振碳谱图。 图5为盐酸阿齐利特的DEPT135。碳谱图。 图6为盐酸阿齐利特晶型I的X-粉末衍射图。 图7为盐酸阿齐利特晶型I的红外光谱图。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 : 称取盐酸阿齐利特20. 0g，加入40mL异丙醇-水混合液(体积比4 : 1)，加热至 7『C，搅拌溶解后,趁热过滤，滤液自然冷却至室温,放置1小时。析出固体,过滤，真空干燥 约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例2 : 称取盐酸阿齐利特20. 0g，加入120mL异丙醇-水混合液(体积比17:3)，加热 至60 °C,搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置3小时。析出固体，过滤，真空干 燥约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例3 : 称取盐酸阿齐利特20. Og，加入200mL异丙醇-水混合液(体积比9 : 1)，加热至 40°C ，搅拌溶解后,趁热过滤，滤液自然冷却至室温,放置5小时。析出固体,过滤，真空干燥 约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例4 : 每片含100mg活性成分的片剂制备 用量/片 盐酸阿齐利特晶型I l()()mg 乳糖 80mg 微晶纤维素 20mg 淀粉 50mg 羟丙甲纤维素 l()mg 羧甲淀粉钠 内加5mg，外加5mg 硬脂酸镁 lmg 工艺将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分 混匀，将2%羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒 于45 55。C干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5 : 每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备
用量/囊
盐酸阿齐利特晶型I 80mg
微晶纤维素 20mg
乳糖 60mg
羧甲基淀粉钠 6mg 羟丙甲纤维素 5mg 微粉硅胶 5mg 硬脂酸镁 lmg 滑石粉 lmg 工艺将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合,加 入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-6(TC烘箱中干燥约2-3小 时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
权利要求
一种盐酸阿齐利特(Azimilide Dihydrochloride)的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度。所述2θ角的单位为度，误差为0.2。
2.根据权利要求1的盐酸阿齐利特的晶型I，其红外光谱显示的特征吸收如下3513cm—'、 3450cm—'、 2980cm—'、 2645cm—'、 2455cm—'、 1773cm—'、 1723cm—'、 1479cm—'、 1233cm—i、955cm人797cm—1。
3. —种盐酸阿齐利特(Azimilide Dihydrochloride)晶型I的制备方法，其特征在于 将盐酸阿齐利特在温热的异丙醇-水混合液中溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间， 析出晶体。
4. 一种如权利要求3所述的盐酸阿齐利特晶型I的制备方法，所述温热的异丙醇_水 混合液，混合液的总体积为相应盐酸阿齐利特质量的2 10倍(mL/g)。
5. —种如权利要求3所述的盐酸阿齐利特晶型I:的制备方法,所述异丙醇-水混合液， 其中水的体积占混合液总体积的10% 20%。
6. —种如权利要求3所述的盐酸阿齐利特晶型I的制备方法，所述温热的异丙醇_水 混合液，温度为4(TC 78。C。
7. —种如权利要求3所述的盐酸阿齐利特晶型]:的制备方法，所述保温一段时间，为 1 5小时，其中优选2 3小时。
8. —种药物组合物，其特征在于包含作为活性成分的如权利要求1 2所述的盐酸 阿齐利特晶型I以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
9. 如权利要求1 2所述的盐酸阿齐利特晶型]:在制造抗心律失常药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及盐酸阿齐利特(Azimilide dihydrochloride)晶型I及其制备方法，还涉及用本发明所得盐酸阿齐利特晶型I制备的药物组合物及用途。该盐酸阿齐利特晶型I以其粉末X-射线衍射图及红外光谱图表征。
文档编号C07D405/12GK101735202SQ20091024487
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者刘冰妮, 刘登科, 刘颖, 刘默, 汤立达, 白玫, 黄长江 申请人:天津药物研究院