专利名称：一种头孢噻吩酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢噻吩酸的制备方法。
背景技术：
目前国内头孢噻吩酸的生产，一般是将7-ACA溶解于水相体系中，加碳酸氢钠转 化为钠盐溶解，然后在低温条件下滴加噻吩乙酰氯使其和7-ACA缩合形成头孢噻吩钠，经 脱色、过滤，加盐酸结晶得到头孢噻吩酸。由于反应在水相中进行，7-ACA需转化为钠盐才能 溶解，但此时7-ACA的β内酰胺环较易开环，影响反应收率。同时由于噻吩乙酰氯不溶于 水，且易水解，反应在两相中进行，也影响反应收率。公开号为CN101613358(申请号CN200910074960. 1)的中国专利也公开了一种头
孢噻吩酸的制备方法，该方法的特征在于，在酰氯反应之前进行硅烷化处理，将7-ACA的羧 基形成硅酯进行保护，使7-ACA在有机相中溶解，然后在低温下滴加噻吩乙酰氯与7-ACA缩 合形成头孢噻吩酸。但此法存在工艺复杂，成本较高，产品色度差，工业化应用难等缺点。
发明内容
为了克服以上缺陷，本发明提供了一种工艺简单、收率高的头孢噻吩酸的制备方法。该技术方案包括以下步骤1.溶解以7-ACA为原料，在有机胺的助溶下，溶于有机溶剂中。2.酰氯化溶解后，在-20 30°C下滴加噻吩乙酰氯，待反应物7-ACA < 1 %结束反应。3.结晶上述酰氯化反应结束后，体系中滴加稀盐酸，调节PH = 1-2，析出结晶。4.洗涤结晶完成后，经洗涤，干燥后得头孢噻吩酸产品。步骤1所述的有机胺试剂可以选择三甲胺、吡啶、三乙胺、乙二胺、异丙胺、N，N_ 二 甲胺基吡啶中的一种或几种。优选试剂是三乙胺。所述的有机溶剂则可以采用N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。所述的有机胺与7-ACA的摩尔比选择的范围为1 1-5 1。步骤2中所述的反应时间优选0. 5_6h，酰氯化的温度以-18 _9°C为佳。步骤2中所述的噻吩乙酰氯与7-ACA的摩尔比优选范围是1 1_3 1。与现有技术相比本发明的优点体现在1.采用有机胺作为助溶剂将7-ACA完全溶解于有机溶剂中，然后滴加噻吩乙酰氯 与有机溶剂的混合液，使得整个反应在无水均相体系中进行，减少副产物的发生，大幅度提 高了反应速率及收率。由传统工艺70%提高到85%以上。2.本发明利用产物在不同酸碱度状态下以及在混合溶剂的溶解度差异，使得头孢 噻吩酸在有机相中析出固体，反应中未使用无机碱进行提取，避免了结晶过程中造成产品变色的缺陷。本发明产品的水分含量可达0.09%以下，产品纯度可高达98%以上，色度达 到2#，优于水相析出的产品。3.本发明省略了现有技术中必需的水解和萃取步骤，工艺更为简单，成本优势明 显，具有很好的应用前景。
附图是本发明的工艺流程示意图。
具体实施例方式本发明的工艺流程如附图所示。下面结合实施例对本发明做进一步说明。实施例1在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g，加N，N-二甲基甲酰胺15ml，乙酸乙酯150ml搅 拌溶解，降温到0°c，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯11. Sg的乙酸乙酯溶液滴加进去，半小时 滴完，然后保温反应，HPLC监控7-ACA残留量< 结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下 滴加1 1盐酸到PH= 1-2，然后冰水浴中继续搅拌lh，期间有晶体析出，然后冰箱放置 2h。过滤，滤饼分别用纯水2次和乙酸乙酯洗涤2次后，在40°C真空干燥得头孢噻吩酸产品 24. 6g，收率 84. 5%,纯度为 98. 2%0实施例2在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g，加三甲胺15ml，二氯甲烷150ml搅拌溶解，降温 到_9°C，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯23. 6g的二氯甲烷溶液滴加进去，半小时滴完，然后 保温反应，HPLC监控7-ACA残留量< 结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下滴加1 1 盐酸到PH = 1-2，然后冰水浴中继续搅拌lh，期间有晶体析出，然后冰箱放置2h。过滤，滤 饼分别用纯水和二氯甲烷洗涤后，在40°C真空干燥得头孢噻吩酸产品25g，收率85.9%，纯 度为98. 7%。实施例3在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g，加三乙胺35ml，二氯乙烷250ml搅拌溶解，降温 到_18°C，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯11. Sg的二氯乙烷溶液滴加进去，半小时滴完，然后 保温反应，HPLC监控7-ACA残留量< 结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下滴加1 1 盐酸到PH = 1-2，然后冰水浴中继续搅拌lh，期间有晶体析出，然后冰箱放置2h。过滤，滤 饼分别用纯水和二氯乙烷洗涤后，在40°C真空干燥得头孢噻吩酸产品25. 3g，收率86. 9%， 纯度为99.0%。实施例4在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g,加吡啶29. 7ml,氯仿250ml，搅拌溶解，降温到 30°C，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯35. 4g的氯仿溶液滴加进去，半小时滴完，然后保温反 应，HPLC监控7-ACA残留量< 结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下滴加1 1盐酸 到PH= 1-2，然后冰水浴中继续搅拌lh，期间有晶体析出，然后冰箱放置2h。过滤，滤饼分 别用纯水和氯仿洗涤后，在40°C真空干燥得头孢噻吩酸产品24. lg，收率82.8%，纯度为 99. 0%。实施例5
4
在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g，加异丙胺6. 3ml，二氯甲烷150ml搅拌溶解，降温 到20°C，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯23. 6g的二氯甲烷溶液滴加进去，半小时滴完，然后 保温反应，HPLC监控7-ACA残留量< 结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下滴加1 1 盐酸到PH= 1-2，然后冰水浴中继续搅拌lh，期间有晶体析出，然后冰箱放置2h。过滤，滤 饼分别用纯水和二氯甲烷洗涤后，在40°C真空干燥得头孢噻吩酸产品24. 6g，收率84. 5%, 纯度为98.4%。实施例6在圆底烧瓶中，称取7-ACA 20g,加吡啶29. 7ml,氯仿250ml，搅拌溶解，降温到 9°C，然后慢慢将含2-噻吩乙酰氯35. 4g的氯仿溶液滴加进去，半小时滴完，然后保温反应， HPLC监控7-ACA残留量彡结束反应。倒入150ml冰水中，搅拌下滴加1 1盐酸到PH =1-2，然后冰水浴中继续搅拌lh，期间有晶体析出，然后冰箱放置2h。过滤，滤饼分别用纯 水和氯仿洗涤后，在40°C真空干燥得头孢噻吩酸产品24. 8g，收率85. 2%，纯度为99. 0%。在以上的实施例操作中，认为酰氯化步骤反应的时间控制在0. 5-6h内反应较为 充分。
权利要求
一种头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A.溶解将原料7 ACA，在有机胺的助溶下，溶于有机溶剂中；B.酰氯化溶解后，在 20～30℃下滴加噻吩乙酰氯，待反应物7 ACA□1％结束反应；C.结晶上述酰氯化反应结束后，调节pH＝1 2，析出结晶；D.洗涤结晶完成后，经洗涤、干燥后得头孢噻吩酸产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A所述的有机胺试剂为三甲胺、吡 啶、三乙胺、乙二胺、异丙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A所述有机溶剂为N，N-二甲基甲 酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A中所述的有机胺与7-ACA的摩 尔比为1 1 5 1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中的反应时间为0.5 6h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中酰氯化的温度为-18 -9°C。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤B中噻吩乙酰氯与7-ACA的 摩尔比为1 1 3 1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤C中，待结晶析出后，冷水浴 养晶2h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤D的洗涤步骤中，滤饼先用水 洗两次，再用有机溶剂洗1-2次。
全文摘要
本发明公开了一种头孢噻吩酸的制备方法，该方法以有机胺为助溶剂将原料7-ACA完全溶解于有机溶剂中，然后滴加噻吩乙酰氯与有机溶剂的混合液进行酰氯化反应，再经过结晶、洗涤等步骤得到产物。整个反应在无水均相体系中进行，大幅度地提高了反应速率、收率及产品的纯度和色度。与现有技术比较，本发明还具有工艺简单、成本低、应用前景广阔等优点。
文档编号C07D501/06GK101914105SQ20101026292
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月24日 优先权日2010年8月24日
发明者张小春, 翁行尚, 陈伟健 申请人:广东省石油化工研究院