匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及化合物制备领域，特别涉及（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的新晶型及其制备方法。该方法能够通过溶剂结晶，进而获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的（-）-（3R,5S）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸酯的晶型。
【专利说明】匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物制备领域，特别涉及匹伐他汀酯的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]本发明涉及匹伐他汀酯的新晶型。匹伐他汀也被称为NK-104、伊伐他汀和尼伐他汀。匹伐他汀钙的化学名称为(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5- 二羟基-6 (E)-庚酸半钙盐。匹伐他汀酯具有以下结构式:
【权利要求】
1.(-)- (3R, 5S)-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸乙酯的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图于2 Θ ± I位置有峰值，所述2 Θ为 10.3721,12.6325,14.1752,15.9981,16.3645,18.4431,20.0612,21.0248,21.8228、24.0277,24.7523,25.5726,26.9570,27.4852,28.3370 和 29.1645。
2.根据权利要求1所述的(_)- (3R, 5S) -7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]-3，5- 二羟基-6 (E)-庚烯酸乙酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐。
3.(-)- (3R, 5S)-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]_3，5- 二羟基 _6 (E)-庚烯酸叔丁酯的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图于2 Θ ±1位置有峰值，所述2 Θ为 10.3147,12.2980,12.7990,14.6245,15.1057,16.4246,17.5721,17.6627,18.0433、18.2851,19.1041,19.5888,20.1013,20.7607,21.0833,21.9924,22.3174,22.9784、23.4172,24.0197,25.1136,25.4582,25.7260,26.3803,26.9826,27.9564,28.2381、29.5237,31.2067,31.5010,32.7815,33.9346,34.7901,36.3605,37.2399,38.5936。
4.根据权利要求3所述的(-)-(3R,5S) -7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]-3，5- 二羟基-6 (E)-庚烯酸叔丁酯的晶型用于制备匹伐他汀或其药物可接受盐。
5.一种(-)- (3R，5S)-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸酯的晶型的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤: 步骤1:获得(-)- (3R，5S)-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6 (E)-庚烯酸酯粗品； 步骤2:取所述(-)- (3R，5S)-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6 (E)-庚烯酸酯粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；· 所述溶剂为C^4醇、C3_8酯、C3_8酮、C3_8醚、C6_1(l芳烃、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物。
6.根据权利要求5所述晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK, 4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。
7.根据权利要求5所述的晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，乙酸乙酯，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
8.根据权利要求5所述的晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述结晶具体为取所述第一溶液，加热至50°C以上，冷却。
9.根据权利要求8所述的晶型的结晶方法，其特征在于，所述冷却的温度为-20~40。。。
10.根据权利要求5所述晶型的结晶方法，其特征在于，所述(-)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-2-基]-3，5- 二羟基-6 (E)-庚烯酸酯的结构如式I所示
【文档编号】C07D215/14GK103848784SQ201210516723
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年12月5日 优先权日:2012年12月5日
【发明者】黄庆云, 黄欢 申请人:安徽省庆云医药化工有限公司