专利名称：新的普伐他汀内酯的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及普伐他汀(Pmvastatin)内酯的晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
背景技术：
本发明涉及普伐他汀内酯的晶型。
已知普伐他汀内酯的化学命名为2-甲基丁酸-l ， 2， 3， 7， 8， 8a-六氢-3-羟基-7-甲基-8-[2-(四 氢-4-羟基-6-氧-2/f-吡喃基-2)乙基]-l-萘酚酯，普伐他汀内酯具有下述结构式
普伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，用于高血脂症、动脉粥样硬化等的治疗，是普伐 他汀内酯的内酯环开环后的羧酸形式，于1991年上市，普伐他汀因以具有活性的开放酸盐结 构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400 1200 倍，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用，因而不良反应少。
药物多晶现象通常定义为药物具有两种或两种不同晶体结构的现象。固体药物在析出晶 体时受到各种因素的影响，由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能发生变化， 从而表现为不同种晶型。药物分子在结品时也可以包裹溶剂分子，与不同溶剂分子结合形成 不同的晶型。此外，药物分子也可能呈现非晶态形态。因此，晶型是药物的一个重要的理化 性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，其理化性质如熔点、溶解度、稳定性等可能 不同，这可能会影响药物在体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效 和安全性，因此，研究药物的多晶型，通过对多晶型药物各个理化性质如生物利用度、溶出 度、稳定性等的比较和筛选，有利于选择和增进药物疗效，保证固体原料药及其制剂在制备 和储存过程中的稳定性及晶型含量的一致性。
普伐他汀的常规制备方法多为美伐他汀经生物转化而得。该种制备方法描述于专利 US6750366、 US6696599、 US2004259216、 US2005153422等中，在专利US2004167352、 US2005215636等中描述了发酵液中普伐他汀钠的分离纯化方法，在专利US6740775 、 US6790984、 US2005288370、 CN1205172c、 WO0110813(Al)等中描述了多种普伐他汀钠的晶 型及其制备方法，但未见普伐他汀内酯的纯化、晶型及制备方法的报道。
普伐他汀内酯与洛伐他汀、辛伐他汀一样，可视为普伐他汀的非活性前体，即前体药物， 在体内经水解酶代谢为普伐他汀从而抑制HMG-CoA还原酶。因此有必要研究普伐他汀内酯 的多晶型情况。
发明内容
本发明的目的在于提供新的普伐他汀内酯的多晶型物形态A、 B、 C、 D、 E。
本发明的目的还在于提供A、 B、 C、 D、 E这四种晶型的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，含有有效的普伐他汀内酯A、 B、 C、 D、 E 型多晶和可药用载体。
详细发明内容如下
本发明涉及提供新的普伐他汀内酯的下列多晶型A、 B、 C、 D、 E型 在用d-值(A)表示的特征峰7.2(w), 9.7(m)， 10.0(w)， 13.5(w)， 14.0(w), 14.9(m)， 16.9(w)， 18.1(w)， 18.4(vw), 19.5(vs)， 20.2(w)， 20.7(w)' 21.3(w), 21.8(vw)， 23.2(w)， 23.6(w)， 25.6(vw)，
26.3(vw)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的普伐他汀内酯的多晶型在本发明中被称为A型。
在此以及下述的括号中的縮写表示(VS一很强峰；(S一强峰；(m)-中强峰；(W)-弱峰；(VW)=
很弱峰。
在用d-值(A)表示的特征峰9.1(s)， 10.3(m)， 11.4(w), 12.1(w)， 13.7(w)， 15.9(m)， 16.5(vs)， 17.2(w)， 18.2(m), 18.8(w)， 20.5(m), 2L8(w)， 22.7(w)， 24.1(vw)， 27.6(w)处具有特征X-射 线粉末衍射图谱的普伐他汀内酯的多晶型在本发明中被称为B型。
在用d-值(A)表示的特征峰6.2(vs)， 9.7(m)， 17.0(s)， 20.3(w)， 22.2(w)处具有特征X-射线 粉末衍射图谱的普伐他汀内酯的多晶型在本发明中被称为C型。
在用d-值(A)表示的特征峰7.2(w)， 9.7(m), 10.1(m)， 11.6(vw)， 13.5(w)， 14.1(w), 14.9(m), 17,0(w)， 18.1(w)， 18.5(vw)， 19.0(vw), 19.3(w)， 19.5(vs)， 20.3(w)， 20.8(w)， 21.4(w)， 22.3(vw), 23.2(w)， 23.6(w)， 24.0(vw)， 25.2(vw)， 26.4(w)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的普伐他汀 内酯的多晶型在本发明中被称为D型。
在用d-值(A)表示的特征峰7.3(vs)， 9.8(vw)， 10.1(vw)， 13.6(vw), 14.1(vw)， 14.5(w)' 15.0(w), 17.1(vw), 18.2(vw)， 19.6(w)， 20.3(w)， 21.4(vw)， 21.7(w)， 23.3(vw)， 23.7(w), 25.6(vw)
处具有特征X-射线粉末衍射图谱的普伐他汀内酯的多晶型在本发明中被称为E型。
粉末X射线衍射在X'Pert PRO X射线衍射仪上使用Cuk(al)辐射(l.54060 A)进行；采用 ±0.1-0.2°的试验误差记录29角。X射线粉末衍射图谱的理论探讨可见于"X射线衍射过程 (X-ray diffraction procedures)", H. P.幻ug禾口 L. E. Alexander, J. Wiley， New York (1974)。
本发明的另一目的在于提供普伐他汀内酯的多晶型态A、 B、 C、 D、 E型的制备方法。
A型通常可以通过将任何固体形式的普伐他汀内酯悬浮于有机溶剂，如醛酮类，特别是 丙酮中制备。优选所述有机溶剂含有一些石油醚作为另一种溶剂。石油醚的量优选为悬浮液 体积的约10-40%,优选约为25-35%,特别是30%。优选在10-60 'C处理所述悬浮液，特别 是在30-50 'C下处理所述悬浮液。
B型通常可以通过在包含乙腈的乙醇水溶剂中悬浮任何固体形式的普伐他汀内酯而制 备。其中，乙醇水溶液的浓度优选在40%-60%，特别是50%，乙腈的量优选为悬浮液体积 的约60-90%,特别是85%。优选在10-90 'C处理所述悬浮液，特别是在50-80 'C下处理所述 悬浮液。
C型通常可以通过将任何固体形式的普伐他汀内酯悬浮于有机溶剂，如苯类，特别是甲 苯中制备。优选所述有机溶剂含有一些乙酸乙酯作为另一种溶剂。乙酸乙酯的量优选为悬浮 液体积的约5-25%，优选约为10-20%，特别是13°/。。优选在10-100 'C处理所述悬浮液，特 别是在70-90 。C下处理所述悬浮液。
D型通常可以通过在丙酮中悬浮任何固体形式的普伐他汀内酯而制备。优选在丙酮中含 有一些石油醚作为另一种溶剂。石油醚的量优选为悬浮液体积的40-60%，特别是50%。优选 在10-60 'C处理所述悬浮液，特别是在30-50 'C下处理所述悬浮液。
E型通常可以通过在醇类和酯类的混合溶剂中悬浮任何固体形式的普伐他汀内酯而制 备。其中，醇类优选甲醇，酯类优选乙酸乙酯，这两种溶剂混合体积比优选为甲醇为乙酸乙 酯体积的约40-80%，优选约为50-70%,特别是60%。优选在10-75 'C处理所述悬浮液，特 别是在40-60 'C下处理所述悬浮液。
在上述方法中，可以将少量所需晶型的接种晶体加入到反应混合物中。优选少量是约1-20 wt%，更优选约为5 wto/。。接种晶体可以在引发结晶的步骤之前或适当时在该步骤之后加入(例 如冷却)。
本发明的另一目的是一种药物组合物，含有有效量的A型、B型、C型、D型、E型多 晶和可药用载体。
这些多晶型物可以作为单一组分或作为与其它晶型或非晶态形态的混合物使用。
关于普伐他汀内酯的新颖多晶型物，基于普伐他汀内酯的总量计，优选这些形态包含 25-100 wt%，特别是50-100 wtn/。的至少一种新晶型。优选新的普伐他汀内酯多晶型的量为75-100 wt%，尤其为90-100 wt%。特别优选的量为95-100 wt%。
本发明的组合物包括粉末、颗粒、聚集物和其它固体组合物，这些组合物包括至少一种 新的多晶型态。
上述可药用载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的周体 或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型包括固体剂型，可以是片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、软胶囊、 混悬剂等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上普伐他汀内酯的剂量将因配方、剂型而异。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。所给出的温度为摄氏度。
实施例l: A型多晶的制备
将4.0g普伐他丁内酯溶解在20mL丙酮中，3(TC下搅拌0.5h。将10mL石油醚加到该 混合物中并在48'C下搅拌lh。将该混合物冷却至室温，放置3h，过滤该悬浮液得到普伐他 汀内酯晶体，将该晶体放入烘箱，并在50 。C保持12h，得普伐他丁内酯A型。该晶形是通 过附
图1所示的X-射线粉末衍射谱图样表征的。
实施例2: A型多晶的制备
将10.0 g普伐他丁内酯溶解在50 mL丙酮中，30 。C下搅拌0.5 h。将20 mL石油醚加到 该溶液中，45'C下继续搅拌lh。将该混合物冷却至室温，放置3h,过滤，将所得晶体置烘 箱中，50 'C保温12h，得普伐他丁内酯A型。A型是通过列于附图1的X-射线粉末衍射谱 图表征的。
实施例3: B型多晶的制备
将5.0g普伐他丁内酯溶解在10mL体积比为1: l的乙醇、水混合溶剂中，将此悬浮液 加热到50 'C，搅拌至普伐他汀内酯完全溶解。向此混合物中加入60 mL乙腈，升温至77 'C， 搅拌lh。将获得的悬浮液过滤，滤饼用乙腈洗涤一次，自然干燥，得普伐他汀内酯B型。B
型是通过列于附图2的X-射线粉末衍射谱图表征的。
实施例4: B型多晶的制备
将15.0g普伐他丁内酯溶解在30mL体积比为1: 1的的乙醇、水混合溶剂中，将此悬浮 液加热到5(TC，搅拌至普伐他汀内酯完全溶解。向此混合物中加入250mL乙腈，升温至回 流，搅拌2h。过滤，滤饼以乙腈洗涤两次，自然干燥，得普伐他汀内酯B型。B型是通过列 于附图2的X-射线粉末衍射谱图表征的。
实施例5: C型多晶的制备
将2.0g普伐他丁内酯溶解在21 mL甲苯中，50。C下搅拌2h。将3mL乙酸乙酯加到该 混合物中并在85 r下搅拌l h。将该混合物冷却至室温，放置3h，过滤，室温下干燥，得 到普伐他丁内酯C型。C型是通过列于附图3的X-射线粉末衍射谱图表征的。
实施例6: C型多晶的制备
将10.0 g普伐他丁内酯溶解在130 mL的甲苯中，50 。C下搅拌2 h。将25mL乙酸乙酯加 到该混合物中，加热至回流，搅拌lh。将该混合物冷却至室温，放置3h，过滤，干燥，得 到普伐他丁内酯C型。C型是通过列于附图3的X-射线粉末衍射谱图表征的。
实施例7: D型多晶的制备
将2.0 g普伐他丁内酯溶解在20 mL丙酮中，30 。C下搅拌1 h。向该溶液加入20 mL石油 醚，继续在50。C搅拌lh。将该混合物冷却至室温，在室温下保持3h，过滤，室温下干燥， 得到普伐他丁内酯D型。获得的晶形D通过附图4所示的X-射线粉末衍射谱图样表征。
实施例8: D型多晶的制备
将10.0 g普伐他丁内酯溶解在80 mL丙酮中，30 。C下搅拌1 h。将80 mL石油醚加到该 溶液中，继续在50'C搅拌lh。将该混合物冷却至室温，室温下保持3h，过滤，得到普伐他 丁内酯D型。获得的晶形D由附图4所示的X-射线粉末衍射谱图样表征。
实施例9: E型多品的制备
将2.0 g普伐他丁内酯悬浮于15 mL甲醇与25 mL乙酸乙酯中，在60 'C下搅拌该悬浮液 1 h，过滤，室温下干燥20h，得到普伐他汀内酯E型。E型是通过附图5所示的X-射线粉 末衍射谱图样表征的。
实施例10: E型多晶的制备
将10.0 g普伐他丁内酯悬浮于75 mL甲醇与100 mL乙酸乙酯中，加热回流，搅拌该悬 浮液l h，过滤，室温下干燥20h，得到普伐他汀内酯E型。E型是通过附图5所示的X-射
线粉末衍射谱图样表征的。
权利要求
1.普伐他汀内酯的结晶多晶型物A，它显示的特征峰以如下2θ表达的特征X-射线粉末衍射图样7.2(w)，9.7(m)，10.0(w)，13.5(w)，14.0(w)，14.9(m)，16.9(w)，18.1(w)，18.4(vw)，19.5(vs)，20.2(w)，20.7(w)，21.3(w)，21.8(vw)，23.2(w)，23.6(w)，25.6(vw)，26.3(vw)；其中(vs)表示特强峰；(s)表示强峰；(m)表示中强峰；(w)表示弱峰；(vw)表示很弱峰。
2. 普伐他汀内酯的结晶多晶型物B，它显示的特征峰以如下2e表达的特征x-射线粉末衍 射图样9.1(s)， 10.3(m), 11.4(w)， 12.1(w)， 13.7(w)， 15.9(m)， 16.5(vs)， 17.2(w)， 18.2(m)， 18.8(w), 20.5(m)， 21.8(w), 22.7(w)， 24.1(vw)， 27.6(w);其中(vs)表示特强峰；(s)表示强峰；(m)表示中强峰；(W)表示弱峰；(VW)表示很弱峰。
3. 普伐他汀内酯的结晶多晶型物c，它显示的特征峰以如下2e表达的特征x-射线粉末衍射图样6.2(vs)， 9.7(m)， 17.0(s)， 20.3(w)， 22.2(w);其中(vs)表示特强峰；(s)表示强峰； (m)表示中强峰；(w)表示弱峰。
4. 普伐他汀内酯的结晶多晶型物D,它显示的特征峰以如下2e表达的特征x-射线粉末衍 射图样7.2(w)， 9.7(m)， 10.1(m), 11.6(vw)， 13.5(w)， 14.1(w)， 14.9(m)， 17.0(w)， 18.1(w)， 18.5(vw)， 19.0(vw)， 19.3(w)， 19.5(vs)， 20.3(w)， 20.8(w)， 21.4(w)， 22.3(vw)， 23.2(w)， 23.6(w)， 24.0(vw)， 25.2(vw)， 26.4(w);其中(vs)表示特强峰；(s)表示强峰；(m)表示中 强峰；(w)表示弱峰；(vw)表示很弱峰。
5. 普伐他汀内酯的结晶多晶型物E，它显示的特征峰以如下20表达的特征X-射线粉末衍 射图样7.3(vs)， 9.8(vw)， 10.1(vw), 13.6(vw)， 14.1(vw)， 14.5(w)， 15.0(w)， 17.1(vw)， 18.2(vw)， 19.6(w)， 203(w)， 21.4(vw)， 21.7(w)， 23.3(vw)， 23.7(w)， 25.6(vw);其中(vs) 表示特强峰；(W)表示弱峰；(VW)表示很弱峰。
6. 制备权利要求l的结晶多晶型的方法，该方法包括将任何固体形式的普伐他汀内酯悬浮 在2: 1(v/v)的丙酮和石油醚的混合物中，并在10-6(TC下处理该悬浮液，过滤得到权利要求l的多晶型。
7. 制备权利要求2的结晶多晶型的方法，该方法包括将任何固体形式的普伐他汀内酯悬浮 在l: 1(v/v)的乙醇和水的混合物中，并在10-50。C下搅拌，于50。C下加入前述混合溶剂 六倍量的乙腈，并在50-8(TC，继续搅拌l小时，过滤得到权利要求2的多晶型。
8. 制备权利要求3的结晶多晶型的方法，该方法包括将任何固体形式的普伐他汀内酯悬浮 在7: 1(v/v)的甲苯和乙酸乙酯的混合物中，并在IO-IO(TC下处理该悬浮液，过滤得到权 利要求3的多晶型。
9. 制备权利要求4的结晶多晶型的方法，该方法包括将任何固体形式的普伐他汀内酯悬浮在l: 1(v/v)丙酮和石油醚的混合物中，并在10-60'C下处理该悬浮液，过滤得到权利要 求4的多晶型。
10. 制备权利要求5的结晶多晶型的方法，该方法包括将任何固体形式的普伐他汀内酯悬 浮在3: 5(v/v)甲醇和乙酸乙酯的混合物中，并在10-75'C下处理该悬浮液，过滤得到权 利要求5的多晶型。
11. 根据权利要求6、 7、 8、 9、 IO中任意一项的方法，其中采用所需结晶多晶型物的晶 体进行接种。
12. —种药物组合物，含有有效量的权利要求1-5项任一项的多晶型和可药用载体。
全文摘要
本发明涉及普伐他汀内酯的新晶型，该新晶型以下称为多晶型A、B、C、D和E。此外，本发明涉及制备这些晶型的方法和含有这些晶型的药物组合物。
文档编号C07D309/30GK101348477SQ200810198329
公开日2009年1月21日 申请日期2008年9月5日 优先权日2008年9月5日
发明者于秀凤, 雷 张, 晶 李, 杨亚勇, 邱科先 申请人:丽珠集团新北江制药股份有限公司;华南理工大学