专利名称：高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种HMG-CoA还原酶抑制药的制备方法，具体地说，他涉及HMG-CoA还原酶抑制药中一种高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备方法；属于治疗心脑血管药的领域。
背景技术：
心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而患病幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残。更令人担忧的是，我国30岁以上的成年人80％都或多或少、或轻或重地患有高血脂、高血压、冠心病、脑中风等心脑血管疾病。
动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础，由他引起的冠心病、脑卒中心脑血管病发病率与死亡率近年明显上升，所以抗动脉粥样硬化药的研究和应用也日益受到重视，其中动脉粥样硬化是指动脉内膜有脂质等血液成分的沉积、平滑肌细胞增生和胶原纤维增多，导致粥糜样含脂病灶的形成和动脉壁的硬化，病变主要累及大型弹性动脉(主动脉及其I级分支)和中等肌型动脉(脑动脉、心冠状动脉、肾动脉和四肢动脉生支)。病变性质现认为是动脉壁的内皮细胞和平滑肌细胞受损后的过度修复反应。病变好发于血管内膜易受损的分支开口部，呈斑块状分布，使血管变硬，官腔狭窄或阻塞，造成组织和脏器的缺血型改变，对机体影响最大的是造成心肌梗塞和脑梗塞。引起动脉粥样硬化的病因尚未完全阐述，主要有与疾病发生有关的因素(称危险因素)多而复杂，总体上有体质上的因素(包括年龄、性别和家族性遗传因素等)和获得性危险因素(包括高血脂、高血压、过量吸烟、糖尿病、过度肥胖等)两大类。这些因素通过多因素的综合作用引起动脉粥样硬化的发生和发展。
抗动脉粥样硬化的药物较多有调血脂药、抗氧化剂、多稀脂肪酸类药、保护动脉内皮药。其中HMG-CoA还原酶抑制药是调血脂药中的一种，主要是有他汀类药物组成、有美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀构成目前最强将血浆胆固醇的他汀类药物，对原发性高胆固醇症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白症，以及糖尿病性和肾性高脂血症均为首选药物，所以市场前景广阔。目前，研究这方面药物的科技人员很多，也提出了各种各样的技术方案；如中国专利申请(99811076.0)得到高纯度HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，该专利申请涉及使用所谓“顶替色谱法”分离HMG-CoA还原酶抑制剂的一种新的工业方法。虽然使用该专利申请的方法能够得到高纯度的HMG-CoA还原酶抑制剂，而且使用该方法收率比较高、生产成本较低、适合生态平衡，但是由于该专利申请名义上采用顶替色谱法，实际上在发明内容中仍然使用了色谱柱，采用的原理仍然是传统的层析法原理，应用这种方法层析时间较长，需要研究工作人员操作，而且进行大规模自动化生产比较困难。现在，这种方法只能用于实验室才提纯少量的药物做实验用，而且色谱柱再生比较麻烦，在应用于提纯阿伐他汀时已经逐步被淘汰。阿伐他汀或称阿托伐他汀、托伐他汀(atovastatin)是新一代他汀类降血脂药，适用于通常的高胆固醇血症或以血液胆固醇升高为主的混合型高备脂症，尤其适用于难治的对药物无反应的高胆固醇血症。某些他汀类药物需要与其他降血脂药联用才能达到治疗效果，阿伐他汀却只要单一治疗即可奏效。因此，自阿伐他汀上市以来，其销售迅速增长，成为他汀类药物的最大品种。如中国专利申请(02815070.8)托伐他汀钙晶型VI和VII，该专利申请涉及一种新颖的托伐他汀钙晶型和他们的生产与分离方法。更具体而言，该专利申请涉及新颖的VI与VII型[R-(R#+[*]，R#+[*])]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐及其水合物和他们的制备方法；并且在该专利申请的发明内容中公开了采用9个步骤提取得到托伐他汀钙的晶型VI，采用5个步骤提取得到托伐他汀钙的晶型VII，采用这种该专利申请中的方法虽然可以得到HPLC纯度大于99.0％的托伐他汀钙。但是，由于其提纯过程复杂，会造成收率增加，提高了成本；同时，采用的提纯剂腈类物质不仅会给操作工人的身体带来极大的危害，而且还会给环境会造成很大的污染。
发明内容
本发明针对上述技术的缺陷，提供一种高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备方法。
本发明的上述技术问题是通过以下技术方案来解决的一种高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，包括以下步骤(1)、无定型阿伐他汀钠的制备以结构式(I)所示的阿伐他汀钠溶液为原料，用酸性溶液调PH值至1～4，作为优选，所述的酸为盐酸，所述的酸性溶液的浓度为15～30％；再用有机溶剂萃取，作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷，其中有机溶剂与溶液中所含阿伐他汀钠的质量比为10～20∶1；有机层用碱性溶液调PH至9～10，作为优选，所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液，其中碱性溶液浓度为20～50％；过滤，滤饼真空干燥，得无定型阿伐他汀钠晶体，其结晶的X射线衍射图如图1所示。
(2)、高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备将上述无定型阿伐他汀钠晶体溶于含有水的醇类溶剂中，作为优选，所述的醇类溶剂为乙醇，其中所述的乙醇与溶液中所含阿伐他汀钠的质量比为4～10∶1；滴加丙酮或丁酮，其中所述的丙酮或丁酮与溶液中所含阿伐他汀钠的质量比为5～10∶1；降温结晶，过滤，真空干燥；得到高纯度的结晶型阿伐他汀钠；其中滴加丙酮时得高纯度的A型结晶型阿伐他汀钠，滴加丁酮时得高纯度的B型结晶型阿伐他汀钠。
与现有技术相比，本发明的优点在于本发明所涉及的高纯度结晶型阿伐他汀钠通常只作为合成阿伐他汀钙的中间体，改变以往一般以溶液的形式直接合成钙盐所存在的一方面钠盐未经纯化，所合成的钙盐纯度不高；另一方面，钠盐溶液如直接析出只能得到无定型的钠盐，因而纯度也不高，本发明通过使阿伐他汀钠盐在适当的溶剂中重结晶，使其变成高纯度的晶体，从而使其得到纯化，满足了制备高纯度阿伐他汀钙盐或单独作为药物的要求。
附图1为无定型阿伐他汀钠的X射线衍射图；附图2为高纯度A型结晶型阿伐他汀钠的X射线衍射图；附图3为高纯度B型结晶型阿伐他汀钠的X射线衍射图。
具体实施例方式
以下为本发明的具体实施方式
，并结合附图对本发明的技术特征做进一步的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1在500ml三口烧瓶中加入含10g阿伐他汀钠的溶液200g，先用盐酸调PH至1，再用100g CH2Cl2萃取，有机层用20％氢氧化钠调PH至9，过滤，滤饼真空干燥，得8.6g无定型阿伐他汀钠，其结晶的X射线衍射图如图1所示。
将上述无定型阿伐他汀钠溶于40g 80％乙醇中，滴加50g丙酮，降温结晶，过滤，滤饼真空干燥，得7.8g(含量99.3％)高纯度的A型结晶型阿伐他汀钠。其晶体的X射线衍射图如图2所示。
实施例2无定型阿伐他汀钠的制备方法同实施例1。
将无定型阿伐他汀钠8.6g溶于100g 95％乙醇中，滴加100g丙酮，降温结晶，过滤，滤饼真空干燥，得7.2g(含量99.6％)高纯度的A型结晶型阿伐他汀钠，其晶体的X射线衍射图与图2所求的衍射特征一致。
实施例3在500ml三口烧瓶中加入含10g阿伐他汀钠的溶液200g，先用盐酸调PH至4，再用200g CH2Cl2萃取，有机层用50％氢氧化钠调PH至10，过滤，滤饼真空干燥得无定型阿伐他汀钠8.2g，其结晶的X射线衍特征与图2所示的特征一致。
将上述无定型阿伐他汀钠溶于50g 85％乙醇中，滴加60g丁酮，降温结晶，过滤，滤饼真空干燥，得7.5g(含量99.4％)高纯度B型结晶型阿伐他汀钠，其晶体的X射线衍射图如图3所示实施例4无定型阿伐他汀钠的制备方法同实施例3。
将无定型阿伐他汀钠8.2g溶于70g 90％乙醇中，滴加80g丁酮，降温结晶，过滤，滤饼真空干燥，得7.3g(含量99.5％)高纯度B型结晶型阿伐他汀钠，其晶体的X射线衍特征与图3所示的特征一致。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
权利要求
1.一种高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，包括以下步骤(1)、无定型阿伐他汀钠的制备以结构式(I)所示的阿伐他汀钠溶液为原料，用酸性溶液调PH值至1～4，再用有机溶剂萃取，有机层用碱性溶液调PH至9～10，过滤，滤饼真空干燥，得无定型阿伐他汀钠晶体；(2)、高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备将上述无定型阿伐他汀钠晶体溶于含有水的醇类溶剂中，滴加丙酮或丁酮，降温结晶，过滤，真空干燥；得到高纯度的结晶型阿伐他汀钠；其中滴加丙酮时得高纯度的A型结晶型阿伐他汀钠，滴加丁酮时得高纯度的B型结晶型阿伐他汀钠。
2.根据权利要求1所述的高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸，所述的酸性溶液的浓度为15～30％。
3.根据权利要求1或2所述的高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，其特征在于，所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液，其中碱性溶液浓度为20～50％。
4.根据权利要求1或2所述的高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷，其中有机溶剂与溶液中所含阿伐他汀钠的质量比为10～20∶1。
5.根据权利要求1或2所述的高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为乙醇，其中所述的乙醇与溶液中所含阿伐他汀钠的质量比为4～10∶1。
6.根据权利要求1所述的高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，其特征在于，所述的丙酮与溶液中所含阿伐他汀钠的质量比为5～10∶1。
7.根据权利要求1所述的高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，其特征在于，所述的丁酮与溶液中所含阿伐他汀钠的质量比为5～10∶1。
全文摘要
本发明提供了一种高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备方法，属于治疗心脑血管药的领域。本高纯度结晶型阿伐他汀的制备方法，包括以下步骤(1)无定型阿伐他汀钠的制备以结构式(I)所示的阿伐他汀钠溶液为原料，用酸性溶液调pH值至1～4，再用有机溶剂萃取，有机层用碱性溶液调pH至9～10，过滤，滤饼真空干燥，得无定型阿伐他汀钠晶体；(2)高纯度结晶型阿伐他汀钠的制备将上述无定型阿伐他汀钠晶体溶于含有水的醇类溶剂中，滴加丙酮或丁酮，降温结晶，过滤，真空干燥；得到高纯度的结晶型阿伐他汀钠；其中滴加丙酮时得高纯度的A型结晶型阿伐他汀钠，滴加丁酮时得高纯度的B型结晶型阿伐他汀钠。本发明通过使阿伐他汀钠盐在适当的溶剂中重结晶，使其变成高纯度的晶体，从而使其得到纯化，满足了制备高纯度阿伐他汀钙盐或单独作为药物的要求。
文档编号C07D207/00GK1749247SQ20051006039
公开日2006年3月22日 申请日期2005年8月15日 优先权日2005年8月15日
发明者周楷兰, 刘红, 陈志荣, 洪华斌, 孙扬, 王云德, 潘江春 申请人:浙江新东港药业股份有限公司