专利名称：氟伐他汀钠的晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及氟伐它汀钠的新晶形、其制备方法以及含有这些晶形的药物组合物。
氟伐它汀钠是已知的，其化学名为(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐。氟伐它汀钠是3R，5S-和3S，5R-二羟基对映异构体的外消旋混合物并具有下面的结构式 氟伐它汀钠是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的抑制剂并被用于降低血液胆固醇水平。
在US-A-4,739,073中公开了氟伐它汀以及其钠盐。在该专利中，氟伐它汀钠是通过冷冻干燥而获得的。WO-A-97/49681及其美国的等同专利US-A-6,124,340描述对氟伐它汀钠的冷冻干燥得到了被称为A型的晶形物质和无定形物质的混合物，还公开了一种称作B型的新晶形。如该专利所述的那样通过冷冻干燥所获得的A型的估算量为约50％。B晶形或是通过包含A型物质的材料在有机溶剂和水的混合浆液中的转化获得的，或是通过从有机溶剂和水混合物中结晶而获得的。该专利还描述了B型的吸湿性低于氟伐他汀钠的A型或无定形形式，其改善了该化合物的处理和储存。但是，仍然需要一种吸湿性低于A型并可由水性溶液来获得的新晶形。
我们现在出人意料地发现，氟伐它汀钠可以被制备成具有改善的稳定性的新型结晶水合物，并且该新型结晶水合物可由水性溶液获得，不存在残留有机溶剂的风险。这些在这里被称为C、D、E和F型的新型结晶水合物更不易受空气湿度的影响并表现出高稳定性并且在正常的环境湿度下易于处理。氟伐他汀钠的该新晶形是水含量为3至32％的新型水合物。此外，我们还发现了一种制备高结晶A型氟伐他汀钠的新方法。因此，本发明提供了如下的氟伐他汀钠的新晶形一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为C型23.8(vs)，11.8(w)，7.8(vs)，7.6(vw)，7.4(vw)，6.4(vw)，6.1(vw)，5.90(w)，5.00(vw)，4.88(w)，4.73(m)，4.56(w)，4.40(vw)，4.12(vw)，4.03(vw)，3.96(vw)，3.50(vw)，3.36(vw)，2.93(vw)，在这里和下文中，括号中的缩写指的是(vs)＝非常强的强度；(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。图2描述了C型的特征性X-射线粉末衍射图。
一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为D型24.6(vs)，12.5(w)，8.3(vs)，7.4(vw)，6.2(m)，4.97(w)，4.85(vw)，4.52(vw)，4.40(vw)，4.14(vw)，3.96(vw)，3.41(vw)，3.10(vw)，图3描述了D型的特征性X-射线粉末衍射图。
一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为E型27.6(m)，13.9(vw)，9.2(m)，8.5(vw)，8.1(vw)，7.4(vw)，6.9(s)，6.1(vw)，4.98(m)，4.77(m)，4.63(m)，4.15(w)，4.03(w)，3.97(vw)，3.52(vw)，3.33(vw)，3.08(vw)，2.99(vw)，图4描述了E型的特征性X-射线粉末衍射图。
一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为F型29.6(w)，14.8(vw)，9.9(w)，8.6(vw)，8.3(vw)，7.4(s)，6.6(vw)，6.2(vw)，5.93(w)，5.03(m)，4.94(m)，4.35(vw)，4.23(w)，3.98(vw)，3.54(vw)，2.98(vw)，图5描述了F型的特征性X-射线粉末衍射图。
此外，本发明还涉及制备C、D、E、F型和高结晶的A型的方法。
C、D、E和F型可以按照将氟伐他汀钠与具有规定相对湿度的大气相接触的方法来进行制备。
氟伐它汀钠的C型一般可用结晶的A、D、E、F型或无定形的氟伐它汀钠、或其混合物来进行制备，例如可通过使其在约15至23％的相对湿度条件下进行平衡(例如6至24小时)来进行制备。估算的水含量通常为3-6％。
氟伐它汀钠的D型一般可以用结晶的A、C、E、F型或无定形的氟伐它汀钠、或其混合物来进行制备，例如可通过将其在约30至50％的相对湿度条件下进行平衡(例如6至24小时)来进行制备。估算的水含量通常为6-12％。
氟伐它汀钠的E型一般可以用结晶的A、C、D、F型或无定形的氟伐它汀钠、或其混合物来进行制备，例如可通过使其在约55至75％的相对湿度条件下进行平衡(例如几天)来进行制备。估算的水含量通常为15-22％。
氟伐它汀钠的F型一般可以用结晶的A、C、D、E型或无定形的氟伐它汀钠、或其混合物来进行制备，例如可通过使其在约80至90％的相对湿度条件下进行平衡(例如几天)来进行制备。估算的水含量通常为24-32％。
高结晶的A型氟伐它汀钠一般可以通过使氟伐他汀钠的水性混悬液或溶液在约0至10℃的温度下平衡几小时，然后通过冷冻干燥对其进行干燥来进行制备。在平衡期间通过另外加入A型的晶种可以使该过程加快。
图1描述了高结晶的A型的特征性X-射线粉末衍射图。通过粉末衍射谱估计这种物质的结晶度高于90％。估算的水含量低于2％。
一种制备高结晶的A型氟伐他汀钠的优选方法包括对(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的水溶液进行处理以使得该化合物至少完成最小的沉淀，然后将其冻干。
优选将该水溶液进行冷却并随后将该混悬液冻干。对于这种实施方案而言，该水溶液优选是在20至80℃，尤其是30至80℃的温度下进行制备的并被冷却至0至15℃以完成化合物的沉淀。
可有利地加入A型的晶种。
相对空气湿度的微小变化可能会造成X-射线粉末衍射图特征峰d-值的微小偏差。例如，在35％的相对湿度下制备的D型氟伐它汀钠在24.6(vs)，12.5(w)，8.3(vs)和6.2(m)表现出以d-值()表示的X-射线粉末衍射特征峰，而在50％的相对湿度下制备的样品在26.2(vs)，13.2(w)，8.9(vs)和6.7(m)表现出以d-值()表示的X-射线粉末衍射特征峰，见图6。
因此，本发明还涉及(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物，其在X-射线粉末衍射图中以d-值()表示的特征峰可具有范围为24.6-26.2(vs)、12.5-13.2(w)、8.3-8.9(vs)和6.2-6.7(m)的微小偏差，该偏差取决于35至50％的相对湿度，其中(vs)＝非常强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度。
本发明的另一个目的是含有有效量C、D、E或F型多晶型以及可药用载体的药物组合物。本发明的另一个目的是含有有效量高结晶的A型多晶型和可药用载体的药物组合物。
多晶型可以以单一组分或混合物的形式被使用。
对于包含氟伐他汀钠的药物组合物而言，以氟伐他汀钠的总量为基础，其优选地包含25-100％重量，尤其是50-100％重量的至少一种该新晶形。优选地，氟伐他汀钠该新型多晶型的量为75-100％重量，尤其是90-100％重量。十分优选的数量是95-100％重量。
下面的实施例对本发明进行了更详细的说明。所给的温度是摄氏度。
实施例1高结晶的A型多晶型的制备将30℃的包含约3克氟伐他汀钠的30ml水溶液冷却至约2℃并将其在该温度下放置6小时。随后，用干冰浴将该米白色的混悬液进行冷冻，然后通过冷冻干燥24小时来进行干燥。Karl Fisher滴定表明水含量低于2％。由其X-射线粉末衍射图，估计其结晶度高于90％，见图1。
实施例2C型多晶型的制备将100mg氟伐它汀钠A样品在X-射线衍射计中在约20％相对湿度的条件下平衡12小时。这种相对湿度足以引起C型的结晶，见图2。
实施例3D型多晶型的制备将通过冷冻干燥获得的5克氟伐它汀钠样品在环境温度下在MgCl26H2O饱和溶液之上存放12小时，即将其在约33％相对湿度条件下存放12小时。所得的样品是晶状的并相应于D型氟伐他汀钠，见图3。
实施例4E型多晶型的制备将100mg氟伐它汀钠A样品在X-射线衍射计中在约65％的相对湿度条件下进行平衡。这种相对湿度足以引起E型的结晶，见图4。
实施例5F型多晶型的制备将100mg氟伐它汀钠A样品在X-射线衍射计中在约85％的相对湿度条件下进行平衡。这种相对湿度足以引起F型的结晶，见图5。
实施例6在正常的环境湿度下将0.5克A型氟伐它汀钠和0.5克D型氟伐它汀钠在研钵中进行合并，得到一种均匀的米白色粉末。X-射线粉末衍射测量表明该物质是结晶纯的D型氟伐他汀钠。
附图简要说明图1是高结晶的A型的特征性X-射线粉末衍射图。
图2是C型的特征性X-射线粉末衍射图。
图3是D型的特征性X-射线粉末衍射图。
图4是E型的特征性X-射线粉末衍射图。
图5是F型的特征性X-射线粉末衍射图。
图6表明在35和50％的相对空气湿度下测定的D型特征性X-射线粉末衍射图之间的微小偏差。
权利要求
1.一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物23.8(vs)，11.8(w)，7.8(vs)，7.6(vw)，7.4(vw)，6.4(vw)，6.1(vw)，5.90(w)，5.00(vw)，4.88(w)，4.73(m)，4.56(w)，4.40(vw)，4.12(vw)，4.03(vw)，3.96(vw)，3.50(vw)，3.36(vw)，2.93(vw)，其中(vs)＝非常强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
2.一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物24.6(vs)，12.5(w)，8.3(vs)，7.4(vw)，6.2(m)，4.97(w)，4.85(vw)，4.52(vw)，4.40(vw)，4.14(vw)，3.96(vw)，3.41(vw)，3.10(vw)，其中(vs)＝非常强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
3.一种在其X-射线粉末衍射图中以d-值()表示的特征峰方面可具有微小偏差的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物，取决于35至50％的相对湿度，其偏差范围为24.6-26.2(vs)、12.5-13.2(w)、8.3-8.9(vs)和6.2-6.7(m)，其中(vs)＝非常强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度。
4.一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物27.6(m)，13.9(vw)，9.2(m)，8.5(vw)，8.1(vw)，7.4(vw)，6.9(s)，6.1(vw)，4.98(m)，4.77(m)，4.63(m)，4.15(w)，4.03(w)，3.97(vw)，3.52(vw)，3.33(vw)，3.08(vw)，2.99(vw)，其中(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。
5.一种表现出具有以d-值()表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物29.6(w)，14.8(vw)，9.9(w)，8.6(vw)，8.3(vw)，7.4(s)，6.6(vw)，6.2(vw)，5.93(w)，5.03(m)，4.94(m)，4.35(vw)，4.23(w)，3.98(vw)，3.54(vw)，2.98(vw)，其中(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度，
6.一种如权利要求1至5所述的结晶多晶型物的制备方法，其中将氟伐它汀钠与具有规定相对湿度的大气相接触。
7.如权利要求6所述的方法，用于制备如权利要求1所述的结晶多晶型物，其中所说的相对湿度为15至25％。
8.如权利要求6所述的方法，用于制备如权利要求2所述的结晶多晶型物，如其中所说的相对湿度为30至50％。
9.如权利要求6所述的方法，用于制备如权利要求3所述的结晶多晶型物，其中所说的相对湿度为35至50％。
10.如权利要求6所述的方法，用于制备如权利要求4所述的结晶多晶型物，其中所说的相对湿度为55至75％。
11.如权利要求6所述的方法，用于制备如权利要求5所述的结晶多晶型物，其中所说的相对湿度为80至90％。
12.一种高结晶的A型氟伐他汀钠的制备方法，其包括对(±)-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的水溶液进行处理以使该化合物进行至少最少的沉淀，然后将该混悬液或所沉淀的化合物冷冻干燥。
13.如权利要求12所述的方法，其中将所说的水溶液进行冷却并随后将沉淀的化合物冻干。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所说的水溶液在30至80℃的温度下制备并被冷却至0至15℃以进行化合物的沉淀。
15.如权利要求14所述的方法，其中添加A型的晶种。
16.一种药用组合物，其含有有效量的如权利要求1至5所述的一种结晶多晶型物或高结晶的A型物质和一种可药用载体。
全文摘要
发现了在下文中被称为C、D、E和F型多晶型物的氟伐他汀钠水合物的新晶形。此外，本发明涉及制备这些晶形的方法、制备高结晶的A型氟伐他汀钠的方法、以及包含这些晶形的药物组合物。
文档编号A61P3/06GK1536999SQ02815132
公开日2004年10月13日 申请日期2002年7月25日 优先权日2001年8月3日
发明者P·A·范德沙亚夫, P A 范德沙亚夫, C·马科利, 评, M·谢拉吉维茨, 斯 , A·伯克哈德, 詹, H·沃勒布, A·沃勒布 申请人:西巴特殊化学品控股有限公司