专利名称：3-螺环己烷-1,3'-'3h吲哚满-2'-酮衍生物的制备方法
技术领域：
本发明的主题是具有加压素V2拮抗效应的式(I)的N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-顺式-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺及其盐的新型制备方法。
根据WO97/15556，通过使用在四氢呋喃中的叔丁化钾，使式(II)的螺/顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚-2’-[1’H]-酮与式(III)的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯反应，来合成式(I)的化合物。
除了反应产率低，所得产物被污染，需要反复结晶来纯化它之外，由于所采用的溶剂(四氢呋喃)和温度(介于-60℃至-40℃)导致工业实施该方法遇到困难。
事实上，Venkatesan等公开了同样的方法(J.Org.Chem.，2001，66，3653-3661，在3661页上)。
根据WO01/05791，在室温下，在无水介质中，在二甲亚砜中，高产率地进行磺酰化。
这一发现导致巨大的技术成就，这是因为，与在WO97/15556的39页，Preparation 11和J.Org.Chem.2001，66，3653-3661，Experimental Part，3661页中所述的方法相比，产物的质量使得可省去所有进一步的纯化步骤。
然而，在工业规模上，使用二甲亚砜不是理想的，因此我们的目的是在不使用这种溶剂的情况下实现该方法。
我们已发现，让我们惊奇的是，在碱存在下，在两相体系内操作并使用合适的相转移催化剂的情况下，可采用式(III)的化合物，在酰胺基(carboxamide group)的氮原子上磺酰化式(II)的化合物螺/顺式4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚-2’-[1’H]-酮，其中所述式(II)的化合物具有高的pK值，表现为非常弱的酸，或更确切地是具有两性性质的分子。这一发现开启了制备本发明式(I)化合物的可能性，其中所述式(I)的化合物对水解敏感。
在文献中早已公开了在相转移催化剂存在下吲哚的N-酰化(V.O.Illi等Synthesis，1979，136页和A.S.Bourlot等，Synthesis1994，411页)。在上述文献中没有公开亲核性比吲哚小得多的吲哚满酮(indolin-on)类化合物的制备，甚至也没有给出其制备的暗示。
吲哚满酮的N-酰化知识的不足是设计在申请WO97/15556、WO01/05791和在出版物J.Org.Chem.中所述特定方法的原因。
在本发明方法中，在相转移催化剂存在下，将式(II)和(III)的化合物溶解在不与水混溶的有机溶剂中，并将a.)碱的水溶液或b.)直接以固体形式的碱加入其中，从而进行反应，以获得式(I)的化合物，其中视需要，可将它转化成它的盐。
有机溶剂尤其可以是卤代碳水化合物，有利地为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯仿，最优选二氯甲烷。
至于相转移催化剂，可使用含季氮的化合物，优选苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、鲸蜡基溴化吡啶鎓、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵，但也可使用其它类相转移催化剂，例如冠醚。
作为碱的水溶液，根据本发明方法a.)的变通方案，最优选可使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，以式(II)的化合物计，使用过量1-5当量，浓度为10％-50％，最优选在30％溶液内4当量的碱。
根据本发明方法b.)的变通方案，直接以固体形式使用的碱最有可能是氢氧化钠或氢氧化钾，优选以粒料形式存在。
在5-40℃，优选在20-30℃的温度下进行反应。优选的搅拌速度是100-800转/分，最优选300转/分。在过量0％-20％下使用式(III)的化合物。
根据目的，我们发明的方法a.)的变通方案的方法不需要无水溶剂，且难以确保“干燥”的工业设备。
方法a.)的变通方案和方法b.)的变通方案均不要求使用醇化物或金属氢化物。在给定情况下，在反应最后，在分离各相之后，可简单地再生溶剂。我们发明的方法简单且对环境有益，它们具有已知的亚砜方法的所有优点，但同时避免了使用二甲亚砜，从而实现了设定的目标。
图1、2和3示出了式(I)、(II)和(III)。
在下述实施例中阐述了我们方法的进一步的细节，但并不将权利要求限制到实施例。
实施例实施例1将37.47g螺[顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’-[1’H]-酮溶解在200cm3的二氯甲烷内，并在20℃下，将4-(N-叔丁基氨基羰基)-2-甲氧基苯磺酰氯和2g苄基三乙基氯化铵加入到溶液中。
将12g氢氧化钾溶解在40cm3的蒸馏水中，并将其加入到上述溶液中。在25-30℃下搅拌反应混合物(搅拌速度500r.p.m.)。通过薄层色谱检测反应终点。反应时间为2-2.5小时。然后分离各相，用水洗涤有机相并干燥。蒸馏出二氯甲烷，将白色晶体残渣(它含有所需的化合物(I))悬浮在醇中，并在75℃下向悬浮液中加入11.4g85％磷酸。用活性炭使溶液澄清、过滤，收集沉淀的晶体，用醇洗涤并干燥。获得63.8g顺式-N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺的一水合磷酸盐。
熔点164℃产物纯度为99.5％(藉助HPLC)，它可在没有进一步纯化的情况下用于制备药物产品，相转移催化剂没有污染产物。
实施例2-6通过使用下表给出的碱和催化剂，沿用实施例1中所述的方法。
实施例7在25℃下，在搅拌(189rpm)下，将28.08g(0.075Mol)(螺[顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’-[1’H]-酮)和27.52g(0.09mol)(4-(N-叔丁基氨基羰基)-2-甲氧基苯磺酰氯)和1.71g苄基三乙基氯化铵溶解在150ccm的二氯甲烷内。
将5.46g(0.136Mol)氢氧化钠溶解在8.2ccm无离子水中，并在5℃下，将该溶液加入到以上所述的溶液中。保持两相混合物的温度在5-15℃下1.5小时。然后加热混合物到回流温度，并保持2小时。冷却回30℃，用100ccm二氯甲烷和120ccm自来水稀释。短时间后分离各相。用2×100ccm水洗涤有机层。蒸馏掉二氯甲烷。将10ccm96％的乙醇加入到该白色晶体上，并保持蒸馏。在20℃下搅拌2小时、过滤、用2×40ccm乙醇洗涤(悬浮)并干燥。
获得42.6g(88.2％)熔点为217-218℃的顺式-N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺。
实施例8在25℃下，在搅拌(rpm150-200)下，将37.45g(0.1Mol)螺[顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’-[1’H]-酮和40.7g(0.133Mol)(4-(N-叔丁基氨基羰基)-2-甲氧基苯磺酰氯)和2.3g苄基三乙基氯化铵溶解在200ccm的二氯甲烷内。将7.27g(0.18Mol)氢氧化钠粒料一步加入其中，并保持在30-35℃的温度下。过滤掉无机盐，用2×20ccm的二氯甲烷洗涤，并蒸馏溶剂，一直到出现固相。将100ccm乙醇倾倒在其上，并在大气压下保持蒸馏。除去二氯甲烷。将100ccm水加入到稠的白色悬浮液内，并在室温下搅拌1-1.5小时。过滤、用水洗涤(3×50ccm)并干燥。获得57-61g(88-95％)的顺式-N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺。熔点为216-218℃，藉助HPLC分析为98.5-99％。
权利要求
1.通过式(II)的化合物与式(III)的化合物反应制备式(I)的化合物的方法，其特征在于在相转移催化剂存在下，将式(II)与式(III)的化合物溶解在与水不混溶的有机溶剂中，使之与a.)碱的水溶液或b.)直接与固体形式的碱反应，并视需要将如此获得的式(I)的化合物转化成它的盐。
2.通过式(II)的化合物与式(III)的化合物反应制备式(I)的化合物的方法，其特征在于在相转移催化剂存在下，将式(II)与式(III)的化合物溶解在与水不混溶的有机溶剂中，使之与碱的水溶液反应，并视需要将如此获得的式(I)的化合物转化成它的盐(优先权31/07/2001)。
3.权利要求1的方法，其特征在于使用卤代碳水化合物，优选二氯甲烷、氯化乙烯、三氯乙烯或氯仿作为有机溶剂。
4.权利要求2的方法，其特征在于使用卤代碳水化合物，优选二氯甲烷、氯化乙烯、三氯乙烯或氯仿作为有机溶剂(优先权31/07/2001)。
5.权利要求1的方法，其特征在于使用含季氮原子的相转移催化剂，优选苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、鲸蜡基溴化吡啶鎓、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵作为相转移催化剂。
6.权利要求2的方法，其特征在于使用含季氮原子的相转移催化剂，优选苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、鲸蜡基溴化吡啶鎓、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵作为相转移催化剂(优先权31/07/2001)。
7.权利要求1的方法，其特征在于使用氢氧化钠或氢氧化钾作为碱。
8.权利要求2的方法，其特征在于使用氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液作为碱的水溶液(优先权31/07/2001)。
9.权利要求1的方法，其特征在于在5℃-40℃的温度下进行反应。
10.权利要求2的方法，其特征在于在10℃-40℃，优选20℃-30℃的温度下进行反应(优先权31/07/2001)。
11.权利要求1的方法，其特征在于通过在100-800r.p.m.的旋转速度下混合进行反应。
12.权利要求2的方法，其特征在于通过在200-800r.p.m.，优选300r.p.m.的旋转速度下混合进行反应(优先权31/07/2001)。
全文摘要
本发明涉及通过式(II)的化合物与式(III)的化合物反应制备式(I)的化合物的方法，其特征在于在相转移催化剂存在下，将式(II)与式(III)的化合物溶解在与水不混溶的有机溶剂中，使之与a.)碱的水溶液或b.)直接与固体形式的碱反应，并视需要将如此获得的式(I)的化合物转化成它的盐。
文档编号A61P7/10GK1537099SQ02815058
公开日2004年10月13日 申请日期2002年7月25日 优先权日2001年7月31日
发明者埃娃·奇科什, 乔鲍·根齐, 费利克斯·豪伊杜, 伊什特万·海尔迈茨, 盖尔盖伊·海尧, 盖尔盖伊内·海尧, 奇洛·毛伊拉特, 拉约什·纳吉, 安德烈亚·桑塔内丘托尔, 蒂博尔内·索莫尔, 捷尔吉内·斯沃博达, 纳吉, 万 海尔迈茨, 亚 桑塔内丘托尔, 伊 海尧, 伊内 海尧, 内 斯沃博达, 内 索莫尔, 埃娃 奇科什, 斯 豪伊杜, 根齐, 毛伊拉特 申请人:萨诺费合成实验室