一种3-芳基氧化吲哚衍生物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成医药、化工领域，主要涉及一种快速、绿色的对3-芳基氧化吲哚 衍生物及其化学合成方法。
【背景技术】
[0002] 3-芳基氧化剛哚广泛用于3, 3-双取代氧化剛哚和吲哚啉的合成，而3, 3-双取代 氧化吲哚和吲哚啉是一系列生物活性天然产物和合成药物的骨架结构，例如SM-130686、 BMS_204352、hodgkinsine、qudrigemine C等（如下所示）。在过去的几十年中已经发展了 一系列的3-芳基氧化吲哚的合成方法，如由a -卤代乙酰胺出发的强酸促进的分子内傅克 反应、强碱或光照促进的分子内环化反应、二价钯催化的分子内偶联反应；由格氏试剂对靛 红加成然后再经路易斯酸催化的还原脱氧反应；二价钯催化的吲哚酮与芳香卤代物的分子 间偶联反应；3-重氮氧化吲哚与芳基硼试剂的偶联反应。但是，以上方法存在着反应条件 苛刻、使用空气敏感的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到多步反应因而中间过程会产 生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等缺陷，因此上述方法都不利于3-芳基氧化吲 哚在有机合成中的应用及其工业化合成。
[0004] 含3-芳基氧化吲哚结构单元的生物活性分子
【发明内容】
[0005] 本发明克服现有技术的上述缺陷，公开一种制备路线短，反应可靠、操作简单的 3-芳基氧化吲哚的合成方法。本发明设计了以3-重氮氧化吲哚与芳烃为原料、只经一步反 应就制备得到3-芳基氧化吲哚的方法。相比于已报道的合成方法，本方法具有避免使用昂 贵的过渡金属催化剂、以廉价易得的芳烃为原料、反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本 低、产生的废物少、原子经济性高等特点，因此该方法在药物合成领域具有很广阔的应用前 旦 ^sO
[0006] 本发明提出的3-芳基氧化吲哚衍生物，如以下式（I)所示，
[0007]
[0008] 其中，
[0009] R1为氧、烷基、烧氧撰基、醜基；
[0010] R2为烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘；
[0011] Ar为苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、萘基、蒽基、菲基。
[0012] 其中，优选的，
[0013] R1为氢、苄基、甲基、烯丙基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲 醜基； _4]R2为烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘；
[0015] Ar为苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、萘基、蒽基、菲基。
[0016] 本发明提出一种3-芳基氧化吲哚衍生物的合成方法，以3-重氮氧化吲哚和芳烃 为原料，以质子酸为催化剂，经过一步反应制得3-芳基氧化吲哚，其反应方程式如式（A)所 示：
[0017]
123456 其中， 2
[0019] R1为氢！、烷基、烧氧撰基、醜基； 3 R2为烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘； 4 Ar为苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、萘基、蒽基、菲基。 5 其中，优选的， 6 R1为氢、苄基、甲基、烯丙基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲 醜基；
[0024] R2为烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘；
[0025] Ar为苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、萘基、蒽基、菲基。
[0026] 本发明方法中，将所述芳烃和所述质子酸催化剂溶解于溶剂中，在0°C下，将3-重 氮氧化吲哚的溶液缓缓加入到所述芳烃和质子酸催化剂的混合溶液中，同时剧烈搅拌； 3_重氮氧化吲哚滴加完毕后，在室温下继续搅拌10~60分钟，直至3-重氮氧化吲哚消耗 完全；然后向反应液中加入过量NaHCO 3固体以淬灭反应，滤除固体并在减压下除去溶剂； 将粗产物进行柱层析（以乙酸乙酯：石油醚=1 : 30~I : 10为洗脱剂）得到纯产品。
[0027] 本发明设计的3-芳基氧化吲哚的合成方法，包括以下步骤：
[0028] 按芳烃：3-重氮氧化吲哚：质子酸=5. 0 : I. 0 : 0. 1~2. 0摩尔比（以3-重 氮氧化吲哚用量为基准），称取原料。将所述芳烃和所述质子酸催化剂溶解于溶剂中，制成 芳烃和质子酸催化剂的混合溶液；将所述3-重氮氧化吲哚溶解于溶剂中，制成3-重氮氧化 吲哚的溶液。在〇°C下，将3-重氮氧化吲哚的溶液缓缓加入到所述芳烃和质子酸催化剂的 混合溶液中，同时剧烈搅拌；3-重氮氧化吲哚滴加完毕后，室温下继续搅拌10~60分钟， 直至3-重氮氧化吲哚消耗完全。然后向反应液中加入过量NaHCO 3固体以淬灭反应，滤除固 体并在减压下除去溶剂；将粗产物进行柱层析（以乙酸乙酯：石油醚=1 : 30~I : 10 为洗脱剂）得到纯产品。
[0029] 本发明方法中，所述质子酸催化剂是三氟甲磺酸、甲烷磺酸、浓硫酸、氟硼酸、高氯 酸、或高碘酸。
[0030] 本发明方法中，所述3-重氮氧化吲哚是五元环N原子上无取代或有取代的3-重 氮氧化吲哚。
[0031] 本发明方法中，所述3-重氮氧化吲哚在4、5、6、7位有取代基或没有取代基。
[0032] 本发明方法中，所述芳经为苯、取代苯、萘、菲、蒽、呋喃、噻吩、苯并呋喃、或苯并噻 吩。
[0033] 本发明方法中，所述溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、 乙醚、甲苯、正己烷或环己烷。
[0034] 本发明具有以下优点和效果：避免使用昂贵的过渡金属催化剂，以廉价易得的芳 烃为原料，反应条件温和，反应步骤少，耗时短，成本低，产生的废物少，原子经济性高，操作 简单安全可靠。
【附图说明】
[0035] 图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
[0036] 图2为实施例1所得产物的13CNMR示意图。
[0037] 图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
[0038] 图4为实施例2所得产物的13CNMR示意图。
[0039] 图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
[0040] 图6为实施例3所得产物的13CNMR示意图。
[0041] 图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
[0042] 图8为实施例4所得产物的13CNMR示意图。
[0043] 图9为实施例5所得产物的1HNMR示意图。
[0044] 图10为实施例5所得产物的13CNMR示意图。
[0045] 图11为实施例6所得产物的1HNMR示意图。
[0046] 图12为实施例6所得产物的13CNMR示意图。
[0047] 图13为实施例7所得产物的1HNMR示意图。
[0048] 图14为实施例7所得产物的13CNMR示意图。
[0049] 图15为实施例8所得产物的1HNMR示意图。
[0050] 图16为实施例8所得产物的13CNMR示意图。
[0051] 图17为实施例9所得产物的1HNMR示意图。
[0052] 图18为实施例9所得产物的13CNMR示意图。
[0053] 图19为实施例10所得产物的1HNMR示意图。
[0054] 图20为实施例10所得产物的13CNMR示意图。
[0055] 图21为实施例11所得产物的1HNMR示意图。
[0056] 图22为实施例11所得产物的13CNMR示意图。
[0057] 图23为实施例12所得产物的1HNMR示意图。
[0058] 图24为实施例12所得产物的13CNMR示意图。
[0059] 图25为实施例13所得产物的1HNMR示意图。
[0060] 图26为实施例13所得产物的13CNMR示意图。
[0061] 图27为实施例14所得产物的1HNMR示意图。
[0062] 图28为实施例14所得产物的13CNMR示意图。
[0063] 图29为实施例15所得产物的1HNMR示意图。
[0064] 图30为实施例15所得产物的13CNMR示意图。
[0065] 图31为实施例16所得产物的1HNMR示意图。
[0066] 图32为实施例16所得产物的13CNMR示意图。
【具体实施方式】
[0067] 结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、 条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识， 本发明没有特别限制内容。
[0068] 实施例1
[0069]
[0070] 在(TC下，将N-苄基-3-重氮氧化吲哚（1.50g，6.Ommol)的甲苯（12mL)溶液用 60分钟的时间缓缓滴入到甲苯（IOmL)和三氟甲磺酸（53uL，IOmol % )的混合溶液中，同 时剧烈搅拌。滴加完毕后，室温下继续搅拌60分钟，直至3-重氮氧化吲哚消耗完全。然 后向反应液中加入过量NaHCO3固体以淬灭反应，滤除固体并在减压下除去溶剂；将粗产物 进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1 : 30~1 : 10)得到纯产品N-苄基-3-(对甲苯 基）氧化吲哚（1.41g，85%)。1H NMR(CDC13,400MHz) :8 7.31-7. 24 (m，5H) ,7.21-7. 09 (m， 6H) ,7. 02-6. 98(m, 1H) ,6. 77(d, J = 7. 8HzlH), 4. 99 (d, J = 15. 6HzlH), 4. 88 (d, J = 15. 6HzlH)，4. 66(s，1H)，2. 33(s，3H). 13C 匪R(100MHz，CDCl3) : S 176. 3, 143. 6,137. 3， 136. 0, 133. 8, 129. 7, 129. 2, 128. 8, 128. 3, 128. 2, 127. 6, 127. 4, 125. 1,122. 7, 109. 2, 51.8.44.0. 21.1. FTIR(KBr) :3050,2922,1711,1612,1487,1464,1383,1347,1177,1083, 1030,1008,890,753,733,698cm 1. HRMS(ESI) ：calcd for C22H19NNaO[M+Na]+ = 336.1364, found336. 1348.
[0071] 实施例2
[0072]
[0073] 在(TC下，将N-甲基-3-重氮氧化n引哚（I. 07g，6. Ommol)的甲苯（12mL)溶液用 60分钟的时间缓缓滴入到甲苯（IOmL)和三氟甲磺酸（53uL，10mol% )的混合溶液中，同 时剧烈搅拌。滴加完毕后，室温下继续搅拌60分钟，直至3-重氮氧化吲哚消耗完全。然 后向反应液中加入过量NaHCO 3固体以淬灭反应，滤除固体并在减压下除去溶剂；将粗产物 进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1 : 30~1 : 10)得到纯产品N-甲基-3-(对甲苯 基）氧化吲哚（I. 〇4g，73 % )。1H NMR (CDCl3,400MHz) : S 7. 33-7. 29 (m，1H)，7. 16-7. 03 (m， 6H)，6. 88(d，J = 8. OHzlH)，4. 56(s，1H)，3. 24(s，3H)，2. 31(s，3H). 13C NMR(100MHz，CDC13): 8 176. 2, 144. 5,137. 3, 133. 6, 129. 6,129. 1,128. 3, 128. 3,125. 0, 122. 7, 108. 1,51. 7, 26.4.21.1. FT