光学活性3-取代吲哚衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于合成医药化工领域，主要涉及光学活性3-取代吲哚衍生物及其化学 合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 目前吲哚化学的研宄是杂环化学中最活跃的领域之一，在已知的3000多种天然 吲哚衍生物中，有40多种是治疗型药物，其中，3-取代吲哚衍生物占有一定的比例。麦角酸 二乙基酸胺是己知药力最强的迷幻剂；巴西碱是一种植物抗毒素，可作为抵抗微生物进攻 的防御性药物；长春新碱是一种双吲哚型生物碱，抗肿瘤作用靶点是微管，在肿瘤的治疗中 非常有用。同时，它们是合成许多生物活性化合物和天然产物的重要结构单元，因此不对称 合成3-取代吲哚及其衍生物具有重要意义。
[0003] 近年来已有大量文献报道了 3-取代吲哚衍生物的不对称合成方法。Bandini等 研宄了以无水甲苯为溶剂以二甲吡啶为添加剂由手性试剂（R，R)_[A1 (salen)Cl]催化的 吲哚与a，0-不饱和酮的反应，得到了 90 %的收率和88 %的ee(J.Org.Chem.，2004,69， 7511-7518) ;2012年，Dawid等在高压下，负载少量的手性铵盐催化剂，实现了吲哚和a， 0 -不饱和酮的不对称傅克烷基化反应，得到了 92%的收率和90%的ee(Org.Lett.，2012， 14,1540-1543)。但是，现有技术合成3-取代吲哚衍生物的制备方法中存在手性催化剂 制备难，制备的3-取代吲哚衍生物结构简单，底物适用范围不广等缺陷，不利于光学活性 3_取代吲哚衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
【发明内容】
[0004] 本发明克服了现有技术合成3-取代吲哚衍生物的上述缺陷，提出了一种3-取代 吲哚衍生物及其制备方法和应用。本发明制备方法中使用三组分的方法构建了比已有两 组份方法更为复杂的3-取代吲哚衍生物；本发明制备方法中使用的手性二芳基脯氨醇硅 醚是天然存在的手性氨基酸衍生物，化学合成价廉易得；本发明制备方法具有高效原子经 济性，高对映选择性，高收率，底物适用范围广，操作简单安全等有益效果。本发明制备的 3_取代吲哚衍生物具有高对映选择性，对SJSA-I骨髓瘤细胞有明显抑制作用，适用于抗肿 瘤药物的制备应用。
[0005] 本发明提出的光学活性3-取代吲哚衍生物，其结构如式（Ia)和式（Ib)所示，
【主权项】
1. 光学活性3-取代吲哚衍生物，其特征在于，其包括如式（la)和式（lb)所示的结构，
其中， X为氢，烷基，烷氧基，或卤素； Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、 4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基； Ar2为芳基，选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、 或4-甲氧基苯基。
2. 光学活性3-取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，将a，不饱和醛、金属催 化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚、取代苯甲酸和4A分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液A; 将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成B;将混合溶液B加入前述混合溶液A中， 进行反应；待重氮分解完全，纯化后，得到如式（la)和式（lb)所示的高对映选择性的光学 活性3-取代吲哚衍生物；所述合成反应如式（II)所示：
其中， X为氢，烷基，烷氧基，或卤素； Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、 4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基； Ar2为芳基，选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、 或4-甲氧基苯基。
3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0?40°C。
4. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，重氮化合物：吲哚衍生物： a，不饱和醛：金属催化剂：手性二芳基脯氨醇硅醚：取代苯甲酸的摩尔比为 3. 0:2. 5:1. 0:0? 2:0. 2:0. 5 ?1. 0:1. 0:1. 0:0? 05:0. 15:0. 15 ; 4A分子筛投料量为 50 ? lOOmg/mmola，0 -不饱和醛；有机溶剂用量与a，0 -不饱和醛用量的比例为l〇mL:lmmol。
5. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，将反应得到的光学活性3-取代吲哚衍 生物进行分离纯化，分离纯化用体积比为乙酸乙酯：石油醚=1:500?1:80洗脱剂进行柱 层析。
6. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述手性二芳基脯氨醇硅醚结构如式 (III)所示，
其中，R1为三甲基硅基，三乙基硅基或二甲基叔丁基硅基；Ar3为苯基或3, 5-双三氟甲 基苯基。
7. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代苯甲酸结构如式（IV)所示，
其中，R包括氢，3, 5-双三氟甲基，硝基，或卤素。
8. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为金属铱或金属铑。
9. 如权利要求2所述的合成方法，重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮 乙酸酯；所述吲哚衍生物为取代吲哚衍生物；所述a，0 -不饱和醛为肉桂醛、芳基取代的 a，|3 -不饱和醛。
10. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋 喃、甲苯、氯仿。
11. 如式（la)和式（lb)所示的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应 用。
12. 如式（la)和式（lb)所示的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗骨髓瘤药物中的 应用。
【专利摘要】本发明公开了一种光学活性3-取代吲哚衍生物及其化学合成方法和应用，所述光学活性3-取代吲哚衍生物包括如式(Ia)和式(Ib)所示的结构。首先，以重氮化合物、吲哚衍生物以及α,β-不饱和醛为原料，以分子筛为吸水剂，以金属催化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚和取代苯甲酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在0～40℃下经过一步反应得到目标产物。本发明合成方法具有高原子经济、高选择性、高收率的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明得到的一对光学活性3-取代吲哚衍生物具有高对映选择性，并具有生物活性，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
【IPC分类】A61P35-00, C07D209-24
【公开号】CN104557665
【申请号】CN201510010342
【发明人】胡文浩, 李明凤, 金伟峰, 刘顺英
【申请人】华东师范大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月9日