一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医学及药物化学领域，涉及一种用于提高肿瘤对治疗的敏感性并降低 恶性肿瘤放化疗副作用的化合物及其制备和用途，更具体来说，本发明提供了一种含吲哚 乙酸核心结构的化合物及其用来增强肿瘤对治疗的敏感性并降低恶性肿瘤放化疗副作用 的应用。
【背景技术】
[0002] 化学治疗和放射治疗是癌症的主要治疗手段，然而，这两种治疗措施在临床上面 临着共同的挑战--治疗导致的毒副作用和肿瘤对治疗不敏感，由于这两种治疗方法对正 常细胞与癌细胞缺乏选择性，使正常细胞受损，产生副作用，患者往往死于放化疗所致的 并发症，而幸存者的生存质量亦非常差；不良反应往往也限制了治疗剂量的给予，极大地 影响疗效。
[0003] 基于上述抗肿瘤治疗领域的现状以及目前的瓶颈，近年来细胞保护剂的临床使用 及靶向抗癌药的开发，貌似在一定程度上部分缓解了治疗产生的副作用，然而，临床资料证 实，新一代的靶向抗癌药仍有两大弊端：1.病人对治疗易产生耐受；2.靶向抗癌药物价格 昂贵，适应症狭窄。因此，95%左右的肿瘤病人仍然以传统的治疗方式为主。已上市的细胞 保护剂如氨磷汀等的适应症非常狭窄，且对治疗效果有明显的干扰，而传统的抗氧化剂，如 谷胱苷肽，Vit-E等在临床上已经证实无效。
[0004] 另一非常棘手的问题则是肿瘤细胞在治疗过程中会产生耐受，现有的放疗增敏 齐IJ，比如甘氨双唑钠，仅适合部分肿瘤的放射增敏治疗，适应症狭窄，禁忌症多，并且本身有 明显的心脏毒性作用，还有促进正常组织氧化损伤的弊端。
[0005] 现有的产品要么只具有增敏效应，要么只具有减轻副作用的功能，因此，临床上需 要发明一种能增强肿瘤对治疗敏感性的同时还能减轻副作用的新药物。肿瘤对治疗抵抗的 根源在于细胞增殖相关的酶过度活跃，研究发现肿瘤细胞过度表达C0X2是肿瘤对治疗抵 抗的原因之一，抑制C0X2的表达，可一定程度恢复肿瘤对治疗的敏感性。然而，临床实验结 果表明，选择性C0X2抑制剂虽然有一定的增敏效应，但由于C0X2抑制剂所致的心血管系统 的副作用限制了它的应用。发明人最新的研究发现，其实C0X1的活性才是决定肿瘤细胞对 治疗是否敏感的关键因数。也就是说同时抑制C0X1和C0X2,才能真正达到最大程度增强肿 瘤对治疗敏感性的目的。而现有能同时抑制C0X1和C0X2的药物会导致强烈的胃肠出血的 副作用和一定的肝脏毒性，大大制约了其实际应用。因此，本领域迫切需要开发能够同时抑 制C0X1和C0X2,并且克服上述肠胃刺激和肝脏毒性的新药。
[0006] 另外，在癌症的治疗过程中经常会同时使用抗氧化损伤药物来缓解治疗所致的副 作用，但由于肝脏的第一关卡效应，一些常规的抗氧化损伤药物的口服生物利用度很差，所 以体内抗氧化的效果差强人意。人们也非常希望开发出具有较高的生物利用率并且能够保 持其缓解副作用效果的药物。
[0007] 本发明开发了一种新型的化合物，一举有效解决了肿瘤治疗面对的两大瓶 颈---治疗抵抗（耐受）和副作用。具体来说，本发明所开发的化合物通过不会造成明显 的肠胃刺激，避免了肝脏毒性，并且同时具有极佳的肿瘤增敏效果和保护正常细胞使其免 受癌症治疗的副作用影响的效果。发明人用此化合物对结肠癌小鼠进行实验性治疗，结果 表明用药组小鼠的肿瘤体积明显缩小，正常组织的损伤极大地减轻。
【发明内容】
[0008] 本发明的第一个方面提供了一种如以下式1所示的化合物，及其药学上可接受的 盐、酯、水合物、有机溶剂合物：
【主权项】
1. 一种如w下式1所示的化合物，及其药学上可接受的盐、醋、水合物、有机溶剂合物：
在该式（1)中，基团R產Ri7分别独立地选自氨、氣、氯、漠、楓、Ci-Cs焼基、Ci-Cs焼氧 基、撰基、轻基、氨基、叠氮基、駿基和Ci-Cs焼基亚硫醜基；X为碳原子或氮原子；Y选自W下 基团；单键、Ci-Cs亚焼基、C e-Cw亚芳基和C 4-C2。亚杂芳基；n为5至20的整数。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，基团R 1至R 4分别独立地选自氨、氣、氯、 焼基、C 1-C4焼氧基、撰基和轻基；R 5选自氨、氣、氯、漠、楓、叠氮基和C 1-C3焼基亚硫醜 基；Re至R 9各自独立地选自氨、C1-C4焼基和C1-C4焼氧基；R1。至R17分别独立地选自氨、C1-C4 焼基、C1-C4焼氧基和氨基；X为碳原子或氮原子；Y选自W下基团；单键、Ci-Ce亚焼基、Cg-Cu 亚芳基和C4-Cie亚杂芳基；n为5至20的整数，优选n = 10。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下式a至f中任一个所示 的化合物，及其药学上可接受的盐、醋、水合物、有机溶剂合物：
4. 一种药学组合物，所述药学组合物包含： (i) W上权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、醋、水合物、有 机溶剂合物、药物前体、代谢中间体W及代谢产物； (ii) 药学上可接受的任选的填料、载体和稀释剂中的一种或多种拟及 (iii) 任选的不同于组分（i)的药学活性组分。
5. 如权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，所述组分（i)选自；式a至d所示的
化合物中的一种；式a所示化合物和式b所示化合物的混合物；式a所示化合物和式c所 示化合物的混合物；式a所示化合物和式d所示化合物的混合物；式a所示化合物和式e 所示化合物的混合物；式a所示化合物和式f所示化合物的混合物；式b所示化合物和式C 所示化合物的混合物；式b所示化合物和式d所示化合物的混合物；式b所示化合物和式e 所示化合物的混合物；式b所示化合物和式f所示化合物的混合物；式C所示化合物和式d 所示化合物的混合物；式C所示化合物和式e所示化合物的混合物；式C所示化合物和式f 所示化合物的混合物；式d所示化合物和式e所示化合物的混合物；式d所示化合物和式f 所示化合物的混合物；式e所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式b 所示化合物和式C所示化合物的混合物；式a所示化合物、式C所示化合物和式d所示化合 物的混合物；式a所示化合物、式b所示化合物和式e所示化合物的混合物；式a所示化合 物、式b所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式d所示化合物和式e 所示化合物的混合物；式a所示化合物、式d所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a 所示化合物、式e所示化合物和式f所示化合物的混合物；式b所示化合物、式C所示化合 物和式d所示化合物的混合物；式b所示化合物、式e所示化合物和式f所示化合物的混合 物；式a所示化合物、式b所示化合物、式C所示化合物和式d所示化合物的混合物。
6. 如权利要求4或5所述的药学组合物，其特征在于，所述（iii)任选的不同于组分 (i)的药学活性组分选自W下的一种或多种；乌拉莫斯汀、氨磯下、苯下酸氮芥、氮芥、环磯 醜胺、紫杉醇、塞替派、顺笛、白消安、阿霉素、卡莫司汀、5-氣尿嚼巧、塞来昔布、琉嘿岭、甲 氨蝶岭、替加氣、吉非替尼、轻基脈、阿糖胞巧、卡笛、异丙笛、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、 己帰雌酷、雌二醇、雷洛昔芬、丙酸睾丽、司莫司汀、洛莫司汀、硫鸟嘿岭、依巧泊式、长春新 碱、异环磯醜胺、去甲长春碱、吉西他滨、丝裂霉素和长春地辛。
7. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐、醋、水合物、有机溶剂 合物，或者如权利要求4-6中任一项所述的组合物，用于制备增强肿瘤对治疗敏感性的药 物的应用。
8. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐、醋、水合物、有机溶剂 合物，或者如权利要求4-6中任一项所述的组合物，用于制备降低恶性肿瘤放疗或化疗毒 副反应的药物的应用。
9. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐、醋、水合物、有机溶剂 合物，或者如权利要求4-6中任一项所述的组合物，用于制备治疗炎症性疾病和退行性疾 病的药物的应用。
10. 如权利要求7-9中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物是口服药物。
【专利摘要】一种如以下式1所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物，在式(1)中，基团R1至R17分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羰基、羟基、氨基、叠氮基、羧基和C1-C8烷基亚硫酰基；X为碳原子或氮原子；Y选自以下基团：单键、C1-C8亚烷基、C6-C20亚芳基和C4-C20亚杂芳基；n为5至20的整数。本发明还提供了包含所述化合物的药学组合物及其在肿瘤治疗领域的应用。
【IPC分类】A61P35-02, A61P35-00, C07D209-26, C07C317-44, A61P29-00, A61K31-216, A61K31-405
【公开号】CN104592091
【申请号】CN201510040470
【发明人】冉瑞琼, 邓廉夫, 李玉明, 周欣, 李瀚旻, 王海勇, 唐国涛, 赵子淏, 王健生, 袁定清, 王建华
【申请人】冉瑞琼
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月27日