2-吲哚满酮衍生物的盐和结晶盐形式的制作方法

文档序号:3561126阅读:286来源:国知局
专利名称:2-吲哚满酮衍生物的盐和结晶盐形式的制作方法
专利说明2-吲哚满酮衍生物的盐和结晶盐形式 本发明涉及吲哚满酮衍生物,即化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮(indolinone)的新的盐和结晶(crystalline)盐形式,其具有有价值的药理学特性,以及涉及其制备方法,包含其的药物制剂以及其用作药物的用途。

背景技术
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮已知于WO01/27081中,并具有下式(I)所示的化学结构
此外,此化合物的单乙磺酸盐、其半水合物晶体以及其制备方法已知于WO 04/13099。
上述专利申请还公开了该化合物或其单乙磺酸盐在制备用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病的药物组合物中的用途。
此外,WO 04/17948公开了该化合物在制备用于治疗免疫成分(immunologic component)的免疫性疾病或病理病症的药物组合物中的用途。
发明概述 本发明的目的是提供化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的新的盐和结晶盐形式,其特征为具有有利的物理化学性质。
本发明的另一个目的是提供化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的新的盐和结晶盐形式,其特征为出人意料的新的药理学特性。
发明详述 本发明涉及制备式(I)化合物的新的盐和结晶盐形式的方法,任选地呈其单个的光学异构体,单个对映异构体的混合物或外消旋体,以及任选地呈其水合物和/或溶剂合物。
制备盐的方法 在根据本发明的方法中,将式(I)化合物的游离碱溶于合适的溶剂中,如2,2,2-三氟-乙醇。将用于结晶所使用的酸同样溶于合适的溶剂中,如2,2,2-三氟乙醇/水(50:50)或水(取决于酸)。然后将式(I)化合物的游离碱与酸以预定的碱/酸摩尔比(如选自1:1或2:1,取决于酸)混合。然后,将溶剂在减压下蒸发。在溶剂开始蒸发后,向该反应混合物加入合适的结晶溶剂,并将该反应混合物缓慢加热至50℃。用于结晶的合适的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、水、甲醇、乙酸正丁酯、1,2-二甲氧基乙烷、2,2,2-三氟乙醇(TFE)/水=8:2、丙酮/二甲亚砜(DMSO)=8:2、氯仿、乙腈、乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/水=80:20、乙酸丙酯、叔丁醇、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、丙腈、二-异丙基醚、叔丁基乙基醚、乙醇/水=80:20、硝基苯、环己酮、乙基苯基醚、2-硝基丙烷、叔丁基甲基醚和异丙醇。在50℃下保持大约30分钟后,将该反应混合物缓慢冷却至合适的结晶温度,其为例如介于20℃或3℃之间。将该反应混合物保持在此温度下直到形成足够的晶体,然后可将其例如通过过滤收集。
该方法通过下面盐和结晶盐形式的制备方法的实施例来说明,其可在96孔测试板中平行进行(各孔的最大体积为大约200μl)。
将大约1g的式(I)化合物的游离碱溶于10ml的2,2,2-三氟乙醇中。将用于制备盐的酸溶于2,2,2-三氟乙醇/水(50:50)中或如果为L-天冬氨酸时仅溶于水中。在96孔板的各孔中加入溶于2,2,2-三氟乙醇中的式(I)化合物的游离碱以及溶于2,2,2-三氟乙醇/水(50:50)混合物中的酸或仅溶于水中的L-天冬氨酸,使得该式(I)化合物与各自酸的摩尔比根据表1中“比例碱/酸”给出的信息来设定。然后将该96孔板置于真空室(1kPa)中室温下24小时,以使溶剂蒸发。此后,在各孔中根据表1“结晶溶剂”中给出的信息加入不同的溶剂,并且将各孔板密封,以大约5℃/分钟的加热速率加热至高达50℃。然后将该板在50℃下另外保持30分钟。此后,将该板以5℃/小时的冷却速率冷却至最终温度为3或20℃,其根据表1“T最终[℃]”中给出的信息来确定。在此温度下,将该板保持24小时。然后打开此板,并通过过滤收集固体。
表1化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的不同盐的制备条件 *TFE=2,2,2-三氟乙醇 *DMSO=二甲亚砜 *NMP=1-甲基-2-吡咯烷酮 因此,根据本发明的优选的实施方案涉及如在本文中指定的式(I)化合物的新的盐和结晶盐形式的制备。
在另一个实施方案中,本发明涉及含有式(I)化合物溶于或悬浮于溶剂中,优选溶于溶剂中的溶液。在优选的实施方案中,该溶剂为醇,优选为2,2,2-三氟-乙醇。
特别地,本发明涉及式(I)化合物的具体晶形,其在下文详细讨论和表征。
用于表征盐的分析方法 收集的晶体可通过X-射线粉末衍射和热分析(DSC以及在一些情况下也为TGA)。如果得到合适的单晶,可以进行单晶X-射线结构分析。使用下列的设备来表征结晶盐形式。
X-射线粉末衍射(=XRPD) XRPD图通过使用高通量XRPD方案得到。将板固定在Bruker GADDS衍射仪上,其配有Hi-Star区域检测器。对于长d-距,使用山嵛酸银,对于短d-距使用刚玉来校正衍射仪。
在室温下和在1.5和41.5°之间2θ范围内,使用单色CuKα辐射源进行数据收集。曝光时间3-4分钟收集各孔的衍射图样。
单晶X-射线结构分析 选择合适的单晶并将其粘至玻璃纤维上,其固定于X-射线衍射测角仪上。对于固定的晶体,在233K的温度下,使用KappaCCD系统和由FR590X-射线发生器(Bruker Nonius Delft,The Netherlands)产生的MoKα辐射,来收集X-射线衍射数据。
使用软件包maXus(Mackay等人,1997),对晶胞参数和晶体结构进行确定和精修。
热分析(DSC和TGA) 在记录在DSC822e(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)上的差示扫描量热法(=DSC)热量图中,得到熔融性质。对于温度和焓,使用小条的铟来校正DSC822e(Tfus=156.6℃,ΔHfus=28.45J/g)。将样品在标准的40μl铝盘密封,并以20℃/分钟的加热速率,在DSC中从25℃加热至300℃。在测量期间,以50ml/分钟的流速使用干燥的氮气来除气DSC设备。
由于溶剂或水从晶体中失去造成的质量损失通过热重分析(=TGA)来确定。在TGA/SDTA851e(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)中样品加热期间,监测该样品的重量,得到重量对温度曲线。对于温度,使用铟和铝来校正TGA/SDTA851e。将样品称重于100μl刚玉坩锅中,以20℃/分钟的加热速率,并在TGA中从25℃加热至300℃。使用干燥氮气用于除气。
式(I)化合物的新盐形式的表征结果示于下表2。在此表中,参考表3.1至3.20,其显示出了该盐形式的单晶数据,以及图1-4.1至58-4.28和表I-4.1至LVIII-4.28,其显示出了根据本发明的结晶盐形式的X-射线粉末衍射(XRPD)图和X-射线粉末衍射点和强度。
表2化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的不同盐的热分析、化学计量和 单晶数据 *Tfus=熔点 *LOD=干燥失重至熔点 n.d.=未测 表3.1 Bas1=游离碱(=半水合物)的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.2 HBr2=溴化物,形式II(三水合物)的单晶数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.3 Pho2=磷酸盐,形式II(3,5-水合物)的单晶数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.4 Mes1=甲磺酸盐,形式I(=半水合物)的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.5 Ise1=羟乙磺酸(isethionate)盐,形式I(=无水形式)的单晶数据和 结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.6 Ise5=羟乙磺酸盐,形式V(=二水合物)的单晶数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.7 Bes1=苯磺酸盐,形式I(=三水合物)的单晶数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.8 Tos1=甲苯磺酸盐,形式I(=单水合物)的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.9 Tos2=甲苯磺酸盐,形式II(=三水合物)的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.10 Cas3=樟脑磺酸盐(camphorsulfonate),形式III(=无水形式)的 单晶数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.11 Cas5=樟脑磺酸盐,形式V(=与丙腈的半溶剂合物)的单晶数 据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.12 Cas12=樟脑磺酸盐,形式XII(=与1,2-二甲氧基乙烷的半溶剂 合物)的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.13 Cit2=柠檬酸盐,形式II(=二水合物)的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.14 L-Lac1=L-乳酸盐,形式I(=2.5-水合物)的单晶数据和结构精 修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σa(I)] 表3.15 L-Mal3=L-苹果酸盐,形式III(=四水合物)的单晶数据和结构 精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.16Suc3=琥珀酸盐,形式III(=六水合物)的单晶数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.17Genll=2,5-二羟基苯甲酸盐(gentisate),形式XI(=半水合物) 的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.18 Man1=扁桃酸盐,形式I(=单水合物)的单晶数据和结构精修
Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.19 Sal2=水杨酸盐,形式II(=无水形式)的单晶数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=数据收集的θ范围;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)] 表3.20Xin1=1-羟基-2-萘甲酸盐(xinafoate),形式I(=单水合物)的单晶 数据和结构精修

Fw=式量;T=数据收集的温度; λ=X-射线源的波长;Dm=计算的密度; θ范围=Theta范围of数据收集;S=对F2的拟合优度; R[I>2σ(I)]=最终R因子[I>2σ(I)]


图1-4.1aHCl1=氯化物,形式I(无水形式)的X-射线粉末衍射图 图2-4.1bHCl2=氯化物,形式II(水合形式)的X-射线粉末衍射图 图3-4.2aHBr7=溴化物,形式VII(无水形式)的X-射线粉末衍射图 图4-4.2bHBr8=溴化物,形式VIII的X-射线粉末衍射图 图5-4.3Pho1=磷酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图6-4.4aSul1=硫酸盐,形式I(水合形式)的X-射线粉末衍射图 图7-4.4bSul5=硫酸盐,形式V的X-射线粉末衍射图 图8-4.4cSul6=硫酸盐,形式VI(水合形式)的X-射线粉末衍射图 图9-4.4dSul7=硫酸盐,形式VII的X-射线粉末衍射图 图10-4.5aEds1=乙二磺酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图11-4.5bEds2=乙二磺酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图12-4.5cEds5=乙二磺酸盐,形式V的X-射线粉末衍射图 图13-4.5dEds6=乙二磺酸盐,形式VI的X-射线粉末衍射图 图14-4.6aIse2=羟乙磺酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图15-4.6bIse4=羟乙磺酸盐,形式IV的X-射线粉末衍射图 图16-4.7aBes3=苯磺酸盐,形式III(无水形式)的X-射线粉末衍射图 图17-4.7bBes5=苯磺酸盐,形式V(无水形式)的X-射线粉末衍射图 图18-4.8Cas2=樟脑磺酸盐,形式II(无水形式)的X-射线粉末衍射图 图19-4.9aNds3=萘-1,5-二磺酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图20-4.9bNds5=萘-1,5-二磺酸盐,形式V的X-射线粉末衍射图 图21-4.10Cit1=柠檬酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图22-4.11aD-Tar1=D-酒石酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图23-4.12aL-Tar1=L-酒石酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图24-4.11bD-Tar2=D-酒石酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图25-4.12bL-Tar2=L-酒石酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图26-4.13aFum1=富马酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图27-4.13bFum3=富马酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图28-4.14Mae1=马来酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图29-4.15Glc1=羟基乙酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图30-4.16Gly1=甘氨酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图31-4.17aL-Mal1=L-苹果酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图32-4.18aD-Mal1=L-苹果酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图33-4.17bL-Mal2=L-苹果酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图34-4.18bD-Mal3=D-苹果酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图35-4.19aMao1=丙二酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图36-4.19bMao2=丙二酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图37-4.19cMao3=丙二酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图38-4.19dMao4=丙二酸盐,形式IV的X-射线粉末衍射图 图39-4.19eMao6=丙二酸盐,形式VI的X-射线粉末衍射图 图40-4.20aSuc1=琥珀酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图41-4.20bSuc2=琥珀酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图42-4.21aOxa3=草酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图43-4.21bOxa5=草酸盐,形式V的X-射线粉末衍射图 图44-4.21cOxa6=草酸盐,形式VI的X-射线粉末衍射图 图45-4.22Gen1=2,5-二羟基苯甲酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图46-4.23aCam2=樟脑酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图47-4.23bCam3=樟脑酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图48-4.24aBen2=苯甲酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图49-4.24bBen3=苯甲酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图50-4.25aSac3=己糖酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图51-4.25bSac5=己糖酸盐,形式V的X-射线粉末衍射图 图52-4.26Sal1=水杨酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图53-4.27aL-Asp1=L-天冬氨酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图54-4.27bL-Asp2=L-天冬氨酸盐,形式II的X-射线粉末衍射图 图55-4.28aAsc1=抗坏血酸盐,形式I的X-射线粉末衍射图 图56-4.28bAsc3=抗坏血酸盐,形式III的X-射线粉末衍射图 图57-4.28cAsc4=抗坏血酸盐,形式IV的X-射线粉末衍射图 根据本发明的结晶盐形式的X-射线粉末衍射的值(最大30°2θ)和强度(标准化)显示在下表中。对于各个结晶盐形式,在相应表中最大值的d[

]表征该结晶盐形式。
表I-4.1a HCl1=氯化物,形式I(无水形式)的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表II-4.1b HCl2=氯化物,形式II(水合形式)的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表III-4.2a HBr7=溴化物,形式VII(无水形式)的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表IV-4.2b HBr8=溴化物,形式VIII的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表V-4.3Pho1=磷酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表VI-4.4a Sul1=硫酸盐,形式I(水合形式)的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表VII-4.4b Sul5=硫酸盐,形式V的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表VIII-4.4c Sul6=硫酸盐,形式VI(水合形式)的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表IX-4.4d Sul7=硫酸盐,形式VII的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表X-4.5a Eds1=乙二磺酸盐(edisylate),形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XI-4.5b Eds2=乙二磺酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XII-4.5c Eds5=乙二磺酸盐,形式V的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XIII-4.5d Eds6=乙二磺酸盐,形式VI的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XIV-4.6a Ise2=羟乙磺酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XV-4.6b Ise4=羟乙磺酸盐,形式IV的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XVI-4.7a Bes3=苯磺酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XVII-4.7b Bes5=苯磺酸盐,形式V的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XVIII-4.8 Cas2=樟脑磺酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XIX-4.9a Nds3=萘-1.5-二磺酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XX-4.9b Nds5=萘-1.5-二磺酸盐,形式V的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXI-4.10 Cit1=柠檬酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XXII-4.11a D-Tar1=D-酒石酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XXIII-4.12a L-Tar1=L-酒石酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XXIV-4.11b D-Tar2=D-酒石酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXV-4.12b L-Tar2=L-酒石酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXVI-4.13a Fum1=富马酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXVII-4.13b Fum3=富马酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXVIII-4.14 Mae1=马来酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXIX-4.15 Glc1=羟基乙酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXX-4.16 Gly1=甘氨酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXXI-4.17a L-Mal1=L-苹果酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXXII-4.18a D-Mal1=D-苹果酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXXIII-4.17b L-Mal2=L-苹果酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXXIV-4.18b D-Mal3=D-苹果酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XXXV-4.19a Mao1=丙二酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XXXVI-4.19b Mao2=丙二酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XXXVII-4.19c Mao3=丙二酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XXXVIII-4.19d Mao4=丙二酸盐,形式IV的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XXXIX-4.19e Mao6=丙二酸盐,形式VI的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XL-4.20a Suc1=琥珀酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XLI-4.20b Suc2=琥珀酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XLII-4.21a Oxa3=草酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表XLIII-4.21b Oxa5=草酸盐,形式V的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XLIV-4.21c Oxa6=草酸盐,形式VI的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XLV-4.22Gen1=2.5-二羟基苯甲酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XLVI-4.23a Cam2=樟脑酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XLVII-4.23b Cam2=樟脑酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XLVIII-4.24a Ben2=苯甲酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表XLIX-4.24b Ben3=苯甲酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表L-4.25a Sac3=己糖酸盐(saccharinate),形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表LI-4.25b Sac5=己糖酸盐,形式V的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表LII-4.26 Sal1=水杨酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表LIII-4.27a L-Asp1=L-天冬氨酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表LIV-4.27b L-Asp2=L-天冬氨酸盐,形式II的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)

表LV-4.28a Asc1=抗坏血酸盐,形式I的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表LVI-4.28b Asc3=抗坏血酸盐,形式III的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
表LVII-4.28c Asc4=抗坏血酸盐,形式IV的X-射线粉末衍射(最大30°2θ)和强度(标准化)
因此,根据一个优选的实施方案,本发明涉及化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的下列盐和/或晶形和/或结晶盐形式 晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮,特别是半水合形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.1所给的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮氯化物,特别是无水晶形I,如上表2中所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮氯化物,特别是水合晶形II,如上表2中所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物,特别是水合晶形II,更特别是其三水合物形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.2所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物,特别是无水晶形VII,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物,特别是无水晶形VIII,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮磷酸盐,特别是晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮磷酸盐,特别是水合晶形II,更特别是其3,5-水合物形式,特征为单斜晶胞,且具有如上表3.3所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐,特别是其晶形V,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐,特别是其水合晶形VI,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐,特别是其水合晶形VII,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲磺酸盐,特别是水合晶形I,更特别是其半水合物形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.4所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐,特别是其晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐,特别是其晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐,特别是其水合晶形III,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐,特别是其水合晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐,特别是其晶形V,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐,特别是其晶形V,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐,特别是其晶形VI,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐,特别是其晶形VI,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐,特别是无水晶形I,特征为单斜晶胞,且具有如上表3.5所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐,特别是其晶形IV,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐,特别是水合晶形V,更特别是其二水合物形式,特征为单斜晶胞,且具有如上表3.5所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐,特别是水合晶形I,更特别是其三水合物形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.7所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐,特别是其晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐,特别是其晶形V,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲苯磺酸盐,特别是水合晶形I,更特别是其单水合物形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.8所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲苯磺酸盐,特别是水合晶形II,更特别是其三水合物形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.9所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐,特别是其无水晶形II,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐,特别是无水晶形III,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.10所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐,特别是溶剂合物晶形V,更特别是其与丙腈的半溶剂合物,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.11的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐,特别是溶剂合物晶形XII,更特别是其与1,2-二甲氧基乙烷的半溶剂合物形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.12所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮萘-1,5-二磺酸盐,特别是其晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮萘-1,5-二磺酸盐,特别是其水合晶形V,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮柠檬酸盐,特别是其无水晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}柠檬酸盐,特别是其无水晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}柠檬酸盐,特别是其水合晶形II,更特别是其二水合形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.13所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-酒石酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-酒石酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-酒石酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-酒石酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}富马酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}富马酸盐,特别是其无水晶形III,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}马来酸盐,特别是其无水晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-乳酸盐,特别是水合晶形I,更特别是其2.5-水合形式,特征为单斜晶胞,且具有如上表3.14所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟基乙酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甘氨酸盐,特别是其晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-苹果酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-苹果酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-苹果酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-苹果酸盐,特别是其水合晶形III,更特别是其四水合形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.15所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-苹果酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-苹果酸盐,特别是其晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮丙二酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮丙二酸盐,特别是其水合晶形II,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐,特别是其水合晶形II,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐,特别是其水合和/或溶剂合晶形III,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐,特别是其晶形IV,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐,特别是其晶形VI,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐,特别是其水合晶形II,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐,特别是其水合晶形III,更特别是其六水合形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.16所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮草酸盐,特别是其水合晶形III,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐,特别是其水合晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮草酸盐,特别是其晶形V,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐,特别是其晶形V,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐,特别是其水合晶形VI,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮2,5-二羟基苯甲酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮2,5-二羟基苯甲酸盐,特别是水合晶形XI,更特别是其半水合形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.17所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑酸盐,特别是其水合晶形II,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑酸盐,特别是其晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯甲酸盐,特别是其水合晶形II,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯甲酸盐,特别是其晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮扁桃酸盐,特别是水合晶形I,更特别是其单水合形式,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.18所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮己糖酸盐,特别是其晶形III,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮己糖酸盐,特别是其水合晶形V,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮水杨酸盐,特别是其晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮水杨酸盐,特别是无水晶形II,特征为三斜晶胞,且具有如上表3.19所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-天冬氨酸盐,特别是其水合晶形I,如上表2所表征; 双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-天冬氨酸盐,特别是其晶形II,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮1-羟基-2-萘甲酸盐,特别是水合晶形I,更特别是其单水合物形式,特征为单斜晶胞,且具有如上表3.20所给出的单晶X-射线特征值a,b,c,α,β,γ和晶胞体积V的值; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐,特别是其晶形I,如上表2所表征; 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐,特别是其晶形III,如上表2所表征;和 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐,特别是其晶形IV,如上表2所表征。
本发明的另一个目的为上述盐和结晶盐形式作为药物的用途。
本发明的另一个目的为上述盐和结晶盐形式用作治疗或预防下列疾病的药物的用途。
由根据本发明式(I)化合物的盐和结晶盐形式可治疗的疾病为其中涉及细胞增殖,骨髓瘤细胞的迁移或凋亡,或血管发生的所有类型的疾病,其可为肿瘤学性质的疾病如所有类型的恶性肿瘤形成或癌症,或非肿瘤学性质的疾病如糖尿病视网膜病、风湿性关节炎或牛皮癣。
选自具体靶向适应症为实体瘤的癌症,如泌尿生殖器癌(如前列腺癌、肾细胞癌、膀胱癌),妇科癌症(如卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌)、肺癌、胃肠癌(如结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌、胆管细胞癌)、头颈癌、恶性间皮细胞瘤、乳腺癌,恶性黑色素瘤或骨和软组织肉瘤,和血液恶性肿瘤形成,诸如多发性骨髓瘤,急性髓细胞性白血病,慢性髓细胞性白血病,骨髓增生异常综合征和急性成淋巴细胞性白血病。特别感兴趣的为治疗激素敏感性或激素难治的前列腺癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,小细胞肺癌,或多发性骨髓瘤。优选地,上述疾病可被治疗的基础机理为通过拮抗至少一种选自下列的受体VEGFR1至3、PDGFRα和β、FGFR1,2和3、EGFR、HER2、IGF1R、HGFR、c-Kit或src酪氨酸激酶家族成员。
在另一个实施方案中,可使用根据本发明的式(I)化合物的盐或结晶盐形式治疗的疾病也为由下列酪氨酸激酶异常活性造成的疾病ABL、FGFR3、FLT3和RET。此类疾病为,例如,Kidney Wilm肿瘤,软组织骨肉瘤,多形性恶性胶质瘤,Ph+白血球过多症如慢性粒细胞白血病(CML)或急性淋巴细胞性白血病(ALL),上皮癌如膀胱和宫颈癌,多发性骨髓瘤,肝细胞癌,骨骼异常如软骨发育不全和软骨发育不良,白血球过多症包括急性髓细胞样白血病(AML),具有骨髓三系细胞异常增生的AML(AML/TMDS),急性成淋巴细胞性白血病(ALL),骨髓增生异常综合征(MDS),神经组织癌症如神经母细胞瘤,2A型和2B型多发性内分泌瘤病(MEN2A和MEN2B),家族骨髓甲状腺瘤(FMTC),乳头甲状腺瘤(PTC)和乳腺癌。
在另一个实施方案中,可使用根据本发明的式(I)化合物的盐或结晶盐形式治疗的疾病为涉及免疫成分的免疫性疾病或病理病症。此类疾病为,例如,自身免疫性疾病,例如具有自身免疫成分的炎性疾病如炎性疾病,选自炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和Morbus Crohn),类风湿性关节炎,肾小球肾炎和肺纤维化,牛皮癣,牛皮癣关节炎,皮肤的过敏反应,动脉粥样硬化,再狭窄,哮喘,多发性硬化和1型糖尿病,以及需要免疫抑制剂治疗的适应症,例如组织或器官移植排斥的预防或治疗。优选地,上述疾病可被治疗的基础机理为通过Lck酪氨酸激酶的拮抗作用,该Lck酪氨酸激酶为属于src家族的酪氨酸激酶。
另外令人吃惊地是发现了根据本发明式(I)化合物的盐或结晶盐形式适于治疗选自下列的纤维变性疾病慢性阻塞性肺病中的肺组织的纤维化和重塑,慢性支气管炎中的肺组织的纤维化和重塑,肺气肿中的肺组织的纤维化和重塑,具有纤维变性部分的肺纤维化和肺部疾病,哮喘中的纤维化和重塑,类风湿性关节炎中的纤维化,病毒诱导的肝硬化,辐射-诱导的纤维化,后血管成形术再狭窄,慢性肾小球肾炎,接受环丝氨酸的患者中的肾纤维化和由于高血压造成的肾纤维化,具有纤维化变性部分的皮肤的疾病,和过度瘢痕化。在这些疾病中,可使用根据本发明式(I)化合物的盐或结晶盐形式治疗的优选的疾病为具有纤维变性部分的肺纤维化和肺部疾病,选自特发性肺纤维化,巨细胞间质性肺炎,类肉瘤病,囊性纤维化病,呼吸窘迫综合征,药物-诱导的肺纤维化,肉芽肿病,硅肺病,石棉肺,系统性硬皮病,病毒诱导的肝硬化选自C型肝炎诱导的肝硬化,和具有纤维变性的皮肤的疾病选自硬皮病,类肉瘤病和系统性红斑狼疮。
因此,本发明还涉及上述式(I)化合物的盐和结晶盐形式在制备用于治疗或预防上述纤维变性疾病的药物中的用途。
在本发明的范围内,疾病的治疗也可以通过同时、分开或依次共给药有效量的根据本发明式(I)化合物的一种或多种盐和结晶盐形式,以及至少其它的化疗或天然物质(occurring),半合成或合成试剂,以组合制剂的形式,如果需要,可任选改变与放射线疗法或放射线-免疫疗法共同治疗。
本发明也涉及治疗上述疾病的方法,特征在于将一种或多种上述式(I)化合物的盐或结晶盐形式以治疗有效量向由此需要的患者给药。
本发明还涉及治疗上述疾病的方法,特征在于将一种或多种上述式(I)化合物的盐或结晶盐形式每周以治疗有效量一次或分几次给药。
本发明也涉及包含上述盐或结晶盐形式的药物组合物。
在治疗上述疾病中,药物物质的物化性质可很大地影响制剂的稳定性、有效性和功效。基于此方面,根据本发明的的盐或结晶盐形式显示了至今在本领域中没有的优越性质。
用于根据本发明的药物组合物的合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液,-特别是注射和输液用溶液(s.c.,i.v.,i.m.)-酏剂,乳液或可分散粉剂。该药学活性化合物的比例应该在总组合物的0.01至90wt.-%的范围内,优选0.1至50wt.-%,亦即,以其量足以达到实现治疗效果所必须的剂量。如果需要,该具体的剂量可在每天分几次给予。
合适的片剂可以按如下得到,例如,通过将该活性物质与已知的赋形剂混合,例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖,崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸,粘合剂如淀粉或明胶,润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放试剂,如羧甲基纤维素,乙酸邻苯二甲酸纤维素,或聚醋酸乙烯酯。该片剂也可包含几层。
包衣片剂可相应地通过使用通常用于片剂包衣的物质类似的涂覆芯核来制备,该物质如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了达到延迟释放或阻止不相容性的目的,该芯核也可由多层组成。类似地该片剂包衣也可由许多层组成,可能使用上述对于片剂提到的赋形剂。
根据本发明的含有活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂如己糖酸、环磺酸盐、甘油或糖,和风味增强剂如调味剂如香兰素或香橙萃取物。它们也可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠、润湿剂如,例如,脂肪醇环氧乙烷的缩合产物,或防腐剂诸如对羟基苯甲酸盐。
注射用和输液用溶液以常规方法制备,如使用等渗剂,防腐剂如对羟基苯甲酸盐,或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐,任选使用乳化机和/或分散剂,同时吐过使用水作为稀释剂时,例如,可任选有机溶剂用作助溶剂或溶解助剂,并将其转移至注射小瓶或安瓿或输液瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过将该活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合并装填于明胶胶囊中来制备。
合适的栓剂可例如通过与为此目的的载体混合来制备,该载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
可以使用的赋形剂包括,例如,水,可药用有机溶剂如石蜡(例如石油醚馏分),植物油(例如落花生油或芝麻油),一元-或多元醇(例如乙醇或甘油),载体例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩),合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸盐),糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
该制剂通过常规方法给药,优选通过口服、注射或透皮给药。对于口服给药,片剂当然除了含有上述载体外,含有添加剂如柠檬酸钠,碳酸钙和磷酸氢钙与各种添加剂如淀粉,优选马铃薯淀粉、明胶等等。此外,通过也可使用润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石以用于压片。在水性悬浮液的情况下,可将活性物质与除了上述赋形剂外的各种风味增强剂或着色剂组合。
对于肠胃外使用,可以使用活性物质与合适的液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量为1-1000mg每小时,优选5至500mg每小时。
然而,有时需要与给定的量不一样,其取决与体重,给药途径,个体对药物的响应,制剂的性质以及给药的时间或间隔。因此,在一些情况下,使用低于最小剂量就已经足够了,在一些情况下,需要过量与最大剂量。当以大量给药时,建议将其分为很多小剂量每天分开给药。
下列药物制剂的实施例示例性的说明本发明,并不对其范围构成现制。
1.含有75mg活性物质的包衣片剂 组份1片芯含有 活性物质 75.0mg 磷酸钙131.0mg 聚乙烯基吡咯烷酮 10.0mg 羧甲基纤维素钠10.0mg 二氧化硅 2.5mg 硬脂酸镁 1.5mg230.0mg 制备(直接压片) 将活性物质与所有的组份混合,过筛并在压片机中压片,形成所需形状的片剂。
片芯重量230mg 片芯外观9mm,两面凸起 将因此得到的片芯用基本上由羟丙基甲基纤维素所组成的薄膜包衣。
包衣片剂重量240mg。
2.含有100mg活性物质的片剂 组份1片含有 活性物质 100.0mg 乳糖 80.0mg 玉米淀粉 34.0mg 羟丙基甲基纤维素 4.0mg 硬脂酸镁 2.0mg220.0mg 制备(湿法制粒) 将活性物质、乳糖和淀粉一起混合并用羟丙基甲基纤维素的水溶液均匀润湿。当将该润湿组份过筛(2.0mm网目)并在支架型干燥器在50℃下干燥后,将其再过筛(1.5mm网目),并加入润滑剂。将最终的混合物压制已形成片剂。
片剂重量220mg 片剂外观10mm,扁平面,具有斜切边缘且在一边具有撕裂槽口 3.含有150mg活性物质的片剂 组份1片含有 活性物质 150.0mg 乳糖 85.0mg 微晶纤维素40.0mg 聚乙烯基吡咯烷酮 10.0mg 二氧化硅 10.0mg 硬脂酸镁 5.0mg 300.0mg 制备(干法制粒) 将活性物质与乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮,和部分微晶纤维素,硬脂酸镁混合,并在滚筒压片机上压制。将该带状物通过0.8mm网目的滤筛,断裂为精细颗粒。随后通过0.5mm网目的滤筛过筛,并与其余的组分混合,以该混合物压片。
片剂重量300mg 片剂外观10mm,扁平 4.含有150mg活性物质的硬明胶胶囊 组份1胶囊含有 活性物质 150.0mg 乳糖 85.0mg 微晶纤维素40.0mg 聚乙烯基吡咯烷酮 10.0mg 二氧化硅 10.0mg 硬脂酸镁 5.0mg 300.0mg 制备 将活性物质与乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮,和部分微晶纤维素,硬脂酸镁混合并在滚筒压片机中压制。将该带状物通过0.8mm网目的滤筛,断裂为精细颗粒。随后通过0.5mm网目的滤筛过筛,并与其余的组分混合,将最终的混合物装填至1号硬明胶胶囊中。
胶囊填充物 近似300mg 胶囊壳 1号硬明胶胶囊 5.含有150mg活性物质的栓剂 1栓剂含有 活性物质 150.0mg 聚乙二醇1500 800.0mg 聚乙二醇6000 850.0mg 聚氧乙烯40氢化蓖麻油 200.0mg 2,000.0mg 制备 当将栓剂物质熔融后,将活性物质均匀分散其中,并将该熔融体倒入骤冷的模具中。
6.含有50mg活性物质的悬浮液 100ml悬浮液含有 活性物质 1.00g 羧甲基纤维素钠 0.10g 对羟基苯甲酸甲酯 0.05g 对羟基苯甲酸丙酯 0.01g 葡萄糖 10.00g 甘油 5.00g 70%山梨糖醇溶液 20.00g 调味剂 0.30g 蒸馏水 加至100ml 制备 将蒸馏水加热至70℃。在搅拌下,将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯与甘油和羧甲基纤维素的钠盐一起溶于其中。将该溶液冷却至环境温度,并加入活性物质,在搅拌下将其均匀分散。当将糖、山梨糖醇和调味剂加入并溶解后,在搅拌下抽真空以除去空气。
因此,5ml悬浮液含有50mg活性物质。
7.含有10mg活性物质的安瓿 组分 活性物质 10.0mg 0.01N盐酸 适量 双蒸水 加至2.0ml 制备 将活性物质溶于必须量的0.01N HCl中,用氯化钠制成等渗溶液,无菌过滤并转移至2ml安瓿中。
8.含有50mg活性物质的安瓿 组分 活性物质50.0mg 0.01N盐酸 适量 双蒸水 加至10.0ml 制备 将活性物质溶于必须量的0.01N HCl中,用氯化钠制成等渗溶液,无菌过滤并转移至10ml安瓿中。
9.含有5mg活性物质的粉末吸入用胶囊 1胶囊含有 活性物质 5.0mg 吸入用乳糖15.0mg 20.0mg 制备 将活性物质与吸入用乳糖混合。将该混合物在胶囊制备机中装填至胶囊中(空胶囊的重量近似50mg)。
胶囊重量70.0mg 胶囊大小=3号 10.用于手持式雾化器的含有2.5mg活性物质的吸入用溶液 1次喷雾含有 活性物质 2.500mg 苯扎氯铵 0.001mg 1N盐酸 适量 乙醇/水(50/50) 加至15.000mg 制备 将活性物质和苯扎氯铵溶于乙醇/水(50/50)中。将该溶液的pH用1N盐酸调节。将得到的溶液过滤并转移至合适的在手持式雾化器中使用的容器(药筒)中。
容器的内含物4.5g
权利要求
1.化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的盐,其选自
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮氯化物;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮磷酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲磺酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲苯磺酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮萘-1,5-二磺酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮柠檬酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}柠檬酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-酒石酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-酒石酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-酒石酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-酒石酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}富马酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}马来酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-乳酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟基乙酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甘氨酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-苹果酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-苹果酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-苹果酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-苹果酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮丙二酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮草酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮2,5-二羟基苯甲酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯甲酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮扁桃酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮己糖酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮水杨酸盐;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-天冬氨酸盐;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮1-羟基-2-萘甲酸盐;和
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐。
2.化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的结晶盐形式,其选自
晶态无水3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮氯化物;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮氯化物;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物;
晶态无水3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮磷酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮磷酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲磺酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐;
晶态无水3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲苯磺酸盐;
晶态无水3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐;
晶态 溶剂合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮萘-1,5-二磺酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮萘-1,5-二磺酸盐;
晶态无水3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮柠檬酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}柠檬酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-酒石酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-酒石酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-酒石酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-酒石酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}富马酸盐;
晶态无水双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}富马酸盐;
晶态无水双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}马来酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-乳酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟基乙酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甘氨酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-苹果酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-苹果酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-苹果酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-苹果酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-苹果酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-苹果酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮丙二酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐;
晶态溶剂合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮草酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮草酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮2,5-二羟基苯甲酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯甲酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯甲酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮扁桃酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮己糖酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮己糖酸盐;
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮水杨酸盐;
晶态无水3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮水杨酸盐;
晶态水合双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-天冬氨酸盐;
晶态双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-天冬氨酸盐;
晶态水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮1-羟基-2-萘甲酸盐;和
晶态3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐。
3.根据权利要求2的化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的结晶盐形式,其选自
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮氯化物无水晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮氯化物水合晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物三水合晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物无水晶形VII;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮溴化物无水晶形VIII;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮磷酸盐晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮磷酸盐3,5-水合晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐晶形V;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐水合晶形VI;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮硫酸盐水合晶形VII;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲磺酸盐半水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐水合晶形III;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐水合晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐晶形V;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐晶形V;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮乙二磺酸盐晶形VI;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}乙二磺酸盐晶形VI;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐无水晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐晶形IV;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟乙磺酸盐二水合晶形V;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐三水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯磺酸盐晶形V;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲苯磺酸盐单水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甲苯磺酸盐三水合晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐无水晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐无水晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐与丙腈的半溶剂合晶形V;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑磺酸盐与1,2-二甲氧基乙烷的半溶剂合晶形XII;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮萘-1,5-二磺酸盐晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮萘-1,5-二磺酸盐水合晶形V;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮柠檬酸盐无水晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}柠檬酸盐无水晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}柠檬酸盐二水合晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-酒石酸盐水合晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-酒石酸盐晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-酒石酸盐水合晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-酒石酸盐晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}富马酸盐水合晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}富马酸盐无水晶形III;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}马来酸盐无水晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-乳酸盐2,5-水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮羟基乙酸盐水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮甘氨酸盐晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-苹果酸盐水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮L-苹果酸盐晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-苹果酸盐晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-苹果酸盐四水合晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮D-苹果酸盐水合晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}D-苹果酸盐晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮丙二酸盐水合晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮丙二酸盐水合晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐水合晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐水合和/或溶剂合晶形III;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐晶形IV;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}丙二酸盐晶形VI;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐水合晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐水合晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}琥珀酸盐六水合晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮草酸盐水合晶形III;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐水合晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮草酸盐晶形V;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐晶形V;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}草酸盐水合晶形VI;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮2,5-二羟基苯甲酸盐水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮2,5-二羟基苯甲酸盐半水合晶形XI;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑酸盐水合晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮樟脑酸盐晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯甲酸盐水合晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮苯甲酸盐;晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮扁桃酸盐单水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮己糖酸盐晶形III;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮己糖酸盐水合晶形V;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮水杨酸盐晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮水杨酸盐无水晶形II;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-天冬氨酸盐水合晶形I;
双{3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮}L-天冬氨酸盐晶形II;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮1-羟基-2-萘甲酸盐单水合晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐晶形I;
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐晶形III;和
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮抗坏血酸盐晶形IV。
4.根据权利要求1-3中任一项的盐或结晶盐形式,其用作药物。
5.药物组合物,其包含根据权利要求1-3中任一项的盐或结晶盐形式,以及一种或多种惰性载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及具有有价值的药理学特性的吲哚满酮衍生物的新的盐和结晶盐形式,其制备方法,包含其的药物制剂以及其作为药物的用途。
文档编号C07D209/00GK101466675SQ200780021156
公开日2009年6月24日 申请日期2007年6月6日 优先权日2006年6月8日
发明者彼得·西格, 沃纳·拉尔, 冈特·林兹, 米黑勒·波普, 雅罗斯劳·梅朱里克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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