噻唑基-二氢-吲唑的制作方法

专利名称：：噻唑基-二氢-吲唑的制作方法逸唑基-二氬,引唑本发明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氢-P引唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(I)其中基团R1、112和113各自具有权利要求与说明书中所给的含义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物以及水合物的形式，以及制备这些p塞唑基-二氪-卩引唑(thiazolyl-dihydro-indazole)的方法，及其作为药物的用途。
背景技术：
：磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚族，该脂质激酶催化磷酸根基团向至磷酸肌醇的肌醇环的3'-位置转移。它们参与许多细胞过程，如细胞生长与分化过程、细胞骨骼改变的控制以及胞内转运过程的调节(Vanhaesebroeck等人，AnnuRevBiochem,2001;70:535-602)。在许多肿瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌，在肿瘤类型中，例如结肠、乳房或肺脏的癌瘤，但特别是在自身免疫疾病中，例如节段性回肠炎或类风湿性关节炎，或在心血管系统中，例如在心脏肥大的发生上，PI3-激酶可参与其中(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17):2147-52)。PI3-激酶调节剂可代表一种具有相对较少副作用的消炎治疗的可能方法(Ward和Finan,CurrOpinPharmacol.2003年8月；3(4):426-34)。用于治疗炎性疾病的PI3-激酶抑制剂是文献上已知的。因此，WO03/072557公开了5-苯基噻唑衍生物，WO04/02卯557>开了增环的唑嘧咬类，以及WO04/007491公开了唑烷酮-乙烯基连结的苯衍生物。此外，两份专利说明书WO04/052373和WO04/056820公开了苯并-恶溱与苯并"恶。秦-3-酮衍生物。本发明的目的是提供新化合物，由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，故其可于治疗上用于治疗炎性或过敏性疾病。这些疾病的实例包括炎性与过敏性呼吸道疾病、炎性与过敏性皮肤病、炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病或肾脏发炎。发明详述令人吃惊的是，现已发现上述问题通过式(I)化合物来解决，其中基团R1至R3各自具有本文中所给的含义。具体地，已经发现式(I)化合物用作PI3-激酶的抑制剂，特別是作为PI3-激酶Y的抑制剂。因此，根据本发明的化合物可用于例如治疗呼吸道疾病。因此，本发明涉及通式(I)化合物N—N(I)其中R1表示氢、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-C画e-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2或CO-NHR4;R2表示选自下列的基团C3-6-环烷基、CL4-烷基-C3-6-环烷基、C2-4-烯基-(:3.6-环烷基、02.4-炔基-(:3.6-环烷基、<:5.6-环烯基、c,.6烷基-<:5-6-环烯基、(:2.4-烯基《5-6-环烯基、C2-4-炔基-C5-6-环烯基、<:5.6-环炔基、d_6-烷基-Q-6-环炔基、C24-烯基-Cs-6-环炔基和C2-4-炔基-C5-6-环炔基，其任选被一或两个CH3、F、OCH3、OH或NH2基团所取代；R3表示选自下列的基团Q-C"-芳基、Q-6-烷基-C6-Q4-芳基、<:2-6-烯基-C6-Ci4-芳基、C2-6块基-C6-Ci4-芳基、C5-C10-杂芳基、Ci-i2画坑基-C5隱Ci(r杂芳基、Cw2-烯基-C5-do-杂芳基、Cw2-炔基-C5-do-杂芳基、C3-6-环烷基、6-烷基-C3-6-环烷基、C2—4-烯基-C3-6-环烷基、(32-4-炔基-(:3.6-环烷基、C5-6-环烯基、d-6-烷基-Cs-6-环烯基、(:2_4-烯基-(:5.6-环烯基、C2.4-炔基-C5-6-环烯基、Cs-6-环炔基、(:-6-烷基-(:5.6-环炔基、(:2.4-烯基-€:5.6-环炔基-和C2-4-炔基-Cs-6-环炔基，其任选被基团rs以及至多三个基团R"斤取代；或任选被取代的下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中n、m纟皮此独立地表示1或2;R4表示任选被取代的选自下列的基团Q-4-烷基、Cw。-烯基、C2,炔基、C3-6-环烷基-CM-烷基、(:3.6-环烷基-(:3.1()-烯基、C3-6-环烷基-Cwo-炔基、C6-C,4-芳基、C6-C,4-芳基-CM-烷基、CrCK)-杂芳基、C5-CKr杂芳基-CM-烷基-和卣代烷基；R5表示CONR8R9、NR8COR9、NR8r9、OR9及-Q—4-烷基-CONR8R9;R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或任选被取代的选自下列的基团O-d-r烷基、0-Q-4-烯基、0-C3-4-炔基、C,-3-烷基、<:2.6-烯基与C2.r炔基、C3.6-环烷基-CM-烷基、(33.6-环烷基-(:2-4-烯基、(33_6-环烷基《2_4-炔基、C5-6-环烯基-Cw烷基、(^5.6-环烯基-(:3-10-烯基、(:5.6-环烯基-(:2.4-炔基、cvd4-芳基-CM-烷基、<36-<:14-芳基-(:2.4-烯基、CVd4-芳基-C2-4-炔基、Crd()-杂芳基-d-4-烷基、Crdo-杂芳基-(^2-4-烯基-和<:5-(:1()-杂芳基-<:2.4-炔基，R7表示氢、COR9、CONR8R9，或选自下列的基团Cwo-烷基、C3,烯基、C3,炔基、C3-6-环烷基-CK烷基、C3-6-环烷基-C3.K)-烯基、C3-6-环烷基-C3.K)-炔基、c5-6-环烯基-d.4-烷基、C5—6-环烯基-Cw。-烯基、C5.6-环烯基-Cw。-炔基、CVQ4-芳基、Cwo-坑基-C6-Ci4画方基、C2-l(r蜂基-C6陽C14-方基-、C2-l0-块基-C6-Ci4-芳基、Crd。-杂芳基、Cw2-烷基-C5-do-杂芳基、Cw2-烯基-CrCK)-杂芳基-和Cw2-炔基-Crdo-杂芳基，其任选被基团R"和被基团R"取代；R8表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cw(r炔基、C3-6-环烷基-CM-烷基、C3-6-环烷基-C3.K)-烯基、Cw环烷基-C3.Kr炔基、C5-6-环烯基_(^1.4-烷基、(:5-6-环烯基-(:3.1()-烯基、(:5_6-环烯基-(:3-1。-炔基、(:6-(:14-芳基-C!-4-坑基、C6-Ch-方基-C3-10""歸基隱与C6-Ci4-芳基-C3-i(t块基、C5-Cur杂芳基、C5-do-杂芳基-CM-烷基、CrCnr杂芳基-CM-烯基、C5-C10""杂方基-C"4-块基、Ci-4-貌基-0-C2-4-坑基、Cm-坑基-0-C4-6-蹄基-和d-4-烷基-0-C4-6-炔基-;R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cw2-烷基、C3.12-烯基、Cw2-炔基、C3.6-环烷基-Cw2-烷基、C3-6-环烷基-Cw2-烯基、C3-6-环烷基-Cw炔基、C5_6-环烯基-d-4-烷基、C5-6-环烯基-C3,烯基、Cs-6-环烯基-C3-Kr炔基、C6-C14-芳基-Ci-i2-坑基、C6"Ci4-芳基-C3—12-婦基、C6-C4-芳基-C3-12""块基、C6-Ci4-芳基、Ci隱i2画坑基一C6匿Ci4-芳基、C2-l2-婦基-C6—Ci4—芳基、C2-l2-丈夹基-C6-Ci4一芳基、C5-d(r杂芳基、C5-do-杂芳基-Cw2-烷基、Crd。-杂芳基-Cw2-烯基、C5-d。-杂芳基-Cwr炔基、<:3.8-环烷基、Cs-8-环烯基、NR"R12-(^8-环烷基、NR"R^C5-r环烯基-和NRHR、C5.r环炔基，或表示任选被取代的C^-杂环烷基-(CH2)q基团，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR"基团，或RS与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示O、l或2;或服8119表示5-至6-元杂环基团，其任选含有另外的N原子且任选被选自R1Q、NR"RU和NR"R"d-4-烷基中的基团所取代，或表示下式基团其中z、q、g、(U皮此独立地表示l、2或3;R10表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cw『烷基、Cwo-烯基、Cw(r炔基、C3.7-环烷基-d.K)-烷基、C3.7-环烷基-Cwo-烯基、C3-r环烷基-Cwo-炔基、C3.7-环烷基、Q-6-烷基-C3-7-环烷基、C2-4-烯基-Cw-环烷基、C2《炔基-C3.r环烷基、四氢吡喃基和(NR、CH-Cw(r烷基，R11、1112可相同或不同，表示氢，或任选被取代的选自下列的基团d.nr烷基、Cwo-烯基、Cwo-炔基、C3.6-环烷基-CM-烷基-和C3，6-环烷基，或R11与1112—起形成4-至7-元烷基链，其任选含有杂原子；R13表示F、Cl、Br、0H、CN、CF3、CHF2或d—4-烷基-0,R14表示NR"R"，或任选被取代的C3-8-杂环烷基-(CH2)q基团，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NRJG基团，或R"与R"—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物以及水合物的形式。优选的为式(I)化合物，其中R'与W至R"可具有所指定的含义，且R2表示选自下列的基团Cw-环烷基、C^-烷基-C3-6-环烷基-和02-4-烯基-<:3-6-环烷基，其任选被一或两个选自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基团所取代。也优选地为式(I)化合物，其中R1、RZ及P^至R"可具有所指定的含义，且R3表示选自下列的基团苯基和Cs-6-环烷基，其任选被基团R5以及至多三个基团W所取代，或任选被取代的下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中n、m〗皮此独立地表示1或2。也优选地为式(I)化合物，其中R^至R"与R"至R"可具有所指定的含义，且R8表示氢，或任选被取代的选自下列的基团d.ur烷基、C3.H)-烯基、C3.K)-炔基和Ci一4-坑基-0-C2-4-坑基,R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cwr烷基、03.12-烯基、Cw2-炔基、C3.6-环烷基-Cw2-烷基、Q-d4-芳基、Cw烷基-C6-d4-芳基、Cw2-烯基《6-(:14-芳基、Cw炔基-C6-d4-芳基、C5-do-杂芳基、C5-Qo-杂芳基-Cw2-烷基、杂芳基-Cw2-烯基、杂芳基-Cw2-炔基、C3-r环烷基、C5.8-环烯基和NR"R人C3.8-环烷基，或表示任选被取代的C3-8-杂环烷基-(CH2)q-，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR^基团，或RS与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有0原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示O、l或2，或NR8^表示5-至6-元杂环基团，其任选含有另外的N原子且任选被选自R1Q、NR"RU和NR"R^CM-烷基中的基团所取代，或表示下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中z、q、g、d彼此独立地表示l、2或3;也优选地为式(I)化合物，其中R至I^与R"至R"可具有所指定的含义，且R8表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Q.u)-烷基、CwQ-烯基、Cwo炔基和CM-烷基-0-Q-4-烷基，R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团C.『烷基、Cm-烯基、Cw2-炔基、C3-6-环烷基-Cw2-烷基、C6-Ci4-芳基、C"2-烷基-C6-C"-芳基、Cw烯基-C6-d4-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、CrQo-杂芳基、Cs-d。-杂芳基-d,烷基、C5-do-杂芳基-Cw2-烯基、C5-Cur杂芳基-C3.,2-炔基、C3.8-环烷基、Cs-8-环歸基和NRUR^Q-s-环烷基，或表示任选被取代的选自通式(A1)至(A12)中的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R8与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或7和、"(A11)(A12)S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示0、l或2;或NR8R9为任选被取代的选自通式(B1)至(B8)中的基团,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中z、q、g、cU皮此独立地表示l、2或3。也优选地为式(I)化合物，其中Ri至RS与R"至RU可具有所指定的含义，且R7表示COR9或CONR8R9。也优选地为式(I)化合物，其中R'至RS与R至R"可具有所指定的含义，且R6可相同或不同，表示F、Cl、CF3,或任选被取代的基团0-C,-3-烷基或C!-3-坑基。也优选地为式(i)化合物，其中114至116与111()至1112可具有所指定的含义，且R1表示CO-CH3、CO-CH2-R4,R2表示环丙基，其任选被一或两个选自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基团所取代，R3表示任选被取代的下式基团其中n、m^皮jt匕3虫立i也^示1或2,R7表示氢、COR9或CONR8r9,R8表示氢或Cw。-烷基，R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团C3(环烷基与NR"R12-C3.8环烷基,或表示任选被取代的选自通式(A1)至(A12)中的基团，(A10)(A11)或服8119表示含有1至3个N-原子的5-至6-元杂环基团，其任选被选自R1G、NR"R"和NR"RUCM-烷基中的基团所取代。特别优选地为式(i)化合物，其中114至116与R"至RU可具有所指定的含义，且R1表示CO-CH3、CO-CH2-R4;27R2表示C3-6-环烷基，其任选被一或两个选自CH3、F、OCH3、0H或NH2中的基团所取代；r3表示选自下列的基团苯基和C5-6-环烷基，其任选被rs与至多三个W所取代，R5表示NR8R9、CONR8r9、nr8cor9或-CM-烷基-CONR8119，R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、CF3，或任选被取代的选自下列的基团0-d.3-烷基、Q.3-烷基、C3-6-环烷基-C卜4-烷基和Q-d4-芳基-CM-烷基，R8表示氬，或任选被取代的d.K)-烷基，R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cw2-烷基、C3—6-环烷基-Cw2-烷基、Q-C14-芳基、C1.12-烷基-C6-C14-芳基、C5-C1(^杂芳基、C5-C1()-杂芳基-C1.12-烷基、C3—8-环烷基、C5.s-环烯基和NR"R^C3-8-环烷基，或表示任选被取代的选自通式(A1)至(A12)中的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A7)(A8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A11)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A12)RS与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示0、l或2;服8119表示任选被取代的选自通式(B1)至(B8)中的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>/和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(B8)其中q、g、d^皮jH^虫立i也^示1、2或3,表示氲，或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、C3-7-环烷基-C,-K)-烷基、Cw-环烷基、d-6-烷基-C3.r环烷基、四氢吡喃基和(NR、CH-Cw。-烷基。在另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其用作药物。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗在其病理学中涉及(implicated)PI3-激酶活性的疾病，其中式(I)化合物的治疗上有效剂量可赋予治疗益处。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗气道的炎性与过敏性疾病。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病慢性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫(helminths)所造成的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哞喘(内因性或过^:性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、嚢性纤维化或粘液粘稠病(mucoviscidosis)、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肺、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道(hyperreactiveairways)、鼻息肉、肺水肿，各种原因的肺炎，例如辐射所引起的或因呼吸或感染所造成的肺炎，胶原性疾病(collagenoses),例如红斑狼疳、全身性硬皮病、结节病和伯克病。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗皮肤的炎性与过敏性疾病。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛嚢与表皮脓皮病(dollicularandsurfacepyodermy)、内源与夕卜源性痤痴(endogenousandexogenousacne)、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生皮肤疾病。途。',J、"J、、本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病不同种类的结膜的结膜炎，例如因真菌或细菌感染所造成的结膜炎、过敏性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物所引起的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗鼻粘膜疾病的药物中的用途。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病过敏性鼻炎(allergicrhinitis),过敏性鼻窦炎(allergicsinustitis)和鼻息肉。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病节段性回肠炎(Crohn，sdisease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊推炎。本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗肾脏发炎的药物中的用途。本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。根据本发明特別重要的是含有式(I)化合物的药物制剂。优选地为含有式(I)化合物的适于吸入给药的药物制剂。也优选地为含有式(I)化合物的适于口服给药的药物制剂。本发明还涉及通式(VI)化合物其中f与Y可具有所指定的含义，且R3，表示任选被取代的选自下列的基团4-PhCOOMe、4-PhN02和4-哌啶基、顺式/反式-4-烷氧羰基环己基、4-曱氧羰基-曱基-苯基，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐的形式。本发明还涉及通式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R2、！^及Y可具有所指定的含义，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐的形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(VII)其中R2、W及Y可具有所指定的含义，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐的形式。所使用的术语与定义所谓烷基以及作为其他基团一部分的烷基是指支链和直链烷基，且其具有1至10个碳原子，优选地为1-6个，特别优选地为1-4个碳原子，是指例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。除非另有说明，否则上文术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，包括所有可能的异构形式。例如，术语丙基包括两种异构基团，正丙基与异丙基、术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、术语戊基包括异戊基、新戊基等。于上文所提及的烷基中，除非另有指明，否则一或多个氢原子可被其他基团置换。例如，这些烷基可被卣原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟或氯。烷基的所有氢原子也可能被置换。除非另有说明，否则所谓烷基桥是指支链和直链双连接(double-bonded)烷基，且其具有4至7个碳原子，例如亚正丁基、异亚丁基、亚仲丁基及亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基等桥基。特别优选的为亚正丁基或亚正戊基桥基。于上文所提及的烷基桥中，1至2个C原子任选被一或多个选自氧或硫中的杂原子置换。烯基(包括作为其他基团的一部分的烯基)的实例为支链和直链烯基，且其具有2至10个碳原子，优选地为2-6个碳原子，特别优选地为2-3个碳原子，条件是其具有至少一个双键。实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，否则上文的术语丙烯基、丁烯基等包括所有可能的异构形式。例如，术语丁烯包括正丁烯基、1-曱基丙烯基、2-曱基丙烯基、1,1-二曱基乙烯基、1,2-二曱基乙烯基等。于上文所提及的烯基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团置换。例如，这些烯基可被卣原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟与氯。烯基的所有氢原子任选被置换。炔基(包括作为其他基团的一部分的炔基)的实例为支链和直链炔基，且其具有2至10个碳原子，条件是其具有至少一个叁键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，优选地为乙炔基或丙炔基。优选地为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所讨论基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括l-、2-及3-丁炔基、l-甲基-l-丙炔基、1_曱基_2_丙炔基等。于上文所提及的炔基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团取代。例如，这些炔基可被卣原子氟、氯、澆或碘取代。优选取代基氟与氯。炔基的所有氢原子任选被置换。所谓环烷基(包括作为其他基团的一部分的环烷基)是指具有3-8个碳原子的饱和环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选地为环丙基、环戊基或环己基，同时各上文所述的环烷基任选带有一或多个取代基，或可被稠合至苯环。此外，环烷基可形成除了单环体系以外的双环、桥环或螺环体系。所谓环烯基(包括作为其他基团的一部分的环烯基)是指具有5至8，优选地为5或6个碳原子的环状烃基，且其含有一或两个双键。其实例包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基。此外，环烯基可形成除了单环体系以外的双环、桥环或螺环体系。所谓环炔基(包括作为其他基团的一部分的环炔基)是指具有5至8，优选地为5或6个碳原子的环状烃基，且其含有一或两个叁键。其实例包括环戊炔基、环戊二炔基、环己炔基、环己二炔基、环庚炔基、环庚二炔基、环辛炔基或环辛二炔基。此外，环炔基可形成除了单环体系以外的双环、桥环或螺环体系。所谓面代烷基(包括作为其他基团的一部分的卣代烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子被选自氟、氯或溴中的卣原子置换，优选地为氟与氯。所谓术语"d-4-卣代烷基"是指具有1至4个碳原子的相应支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子如上述被置换。优选cm-卤代烷基。其实例包括CH2F、CHF2、CF3。术语芳基表示芳香环体系，且其具有6至14个碳原子，优选地为6或10个碳原子，例如苯基或萘基，优选地为苯基，除非另有说明，否则其可具有例如一或多个取代基。所谓杂环烷基，除非在定义中另有说明，否则是指5-、6-或7-元饱和或不饱和的单-或双环杂环，其中至多四个C原子可被一或多个选自氧、氮或石克中的杂原子置换，例如四氢呋喃、四氢呋喃酮、y-丁内酯、a-吡喃、y-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二w恶烷、二氢噻吩、硫戊环(thiolan)、二硫戊环(dithiolan)、。比咯啉、p比咯烷、p比峻啉、他峻烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒。秦、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂环庚烷、嗜t秦、四氢-嗜口秦基、异參唑、吡唑烷，优选地为吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氢-喝嗪基，其中杂环基团任选被取代。此环可经由碳原子，或若可取则经由氮原子，连结至分子。除非另有指出，否则杂环可具有酮基。其实例包括5-10-元双环杂环的实例包括吡咯并吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、异p引咮、口引峻、嘌呤、喹啉、异会啉、苯并咪唾、苯并吹喃、苯并吡喃、苯并p塞唑、苯并p塞唑、苯并异p塞峻、吡咬并嘧咬、喋啶、嘧咬并嘧咬、34杂芳基的实例包括5-10-元单-或双环杂芳基环，其中至多三个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子置换，同时这些可含有许多共轭双键，从而形成芳香体系。上文所述的各杂环也任选被稠合至苯环。优选地为苯并咪唑。除非另有说明，否则杂芳基环可例如带有一或多个取代基。此环可经过碳原子，或若存在时则经过氮原子，连结至分子。下文是为五-或六-元杂环芳香基团的实例5-10-元双环杂芳基环的实例包括吡咯并吡咯、"引咪、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并p塞唑、苯并异p塞唑、吡咬并嘧咬、喋啶、嘧咬并嘧咬。所谓术语杂环螺环("螺环")是指5-10员螺环，其任选含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子，同时此环可经由碳原子，或若存在时则经由氮原子，连接至分子。除非另有说明，否则螺环可具酮基。实例包括除非另有说明，否则所谓术语"任选被取代"，在本发明范围内是指上文所提及的基团，任选地被低级分子(lower-molecular)基团取代。认为化学上有意义的低级分子基团的实例为包含1-200个原子的基团。此种基团优选对化合物的药理学功效不具有负面作用。例如，这些基团可包括直链或支链碳链，任选被杂原子插入，任选被杂原子、环或其他常用官能团取代。由碳原子和任选杂原子组成的芳香或非芳香环体系，其可进一步被官能团取代。由碳原子和任选杂原子组成的许多芳香或非芳香环体系，其可通过一或多个碳链连结，任选被杂原子插入，任选被杂原子或其他常用官能团取代。术语卣素通常表示氟、氯、溴或碘。根据本发明的化合物可以个别光学异构体、个别对映异构体的混合物、非对映异构体或外消旋体的形式，以互变异构体的形式，以及以游离碱，或与药理学上可接受酸形成相应酸加成盐-例如与氢卣酸(例如氬氯酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二甘醇酸或曱磺酸)形成的酸加成盐形式存在。其中在取代基的结构式的一侧使用连字号"-"的时候，应理解此连字号为相对于分子的其余部分的连结点。取代基替换相应的基团R2、R6等。若没有连字号应用于取代基的结构式的一侧，则与分子的其余部分的连结点可以很清楚地从结构式本身的信息判断出来。取代基R1可表示选自下列的基团氢、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2和CO-NHR4，优选地为CO-CH3与CO-CHrR4。取代基Ri特别优选的是CO-CH3。取代基R"可表示选自下列的基团C3-6-环烷基、CL4-烷基-C3-6-环烷基、C2(烯基-C3-6-环烷基、C2-4-炔基-C3-6-环烷基、(:3_6-环烯基、(^_6-烷基-(:3-6-环烯基、C2-4-烯基-Cs-6-环烯基、C2-4-炔基-Cy环烯基、Cs-6-环炔基、C^-烷基-(:5.6-环炔基、(:24-烯基《5-6-环炔基和(:2.4-炔基-<:5_6-环炔基；优选地为C3，6-环烷基、d.6烷基-C3-6-环烷基-和C2.4-烯基-C^-环烷基-;特别优选地为C3-6-环烷基，特别优选地为环丙基，其任选被一或两个选自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基团取代。取代基R3可表示选自下列的基团Q-d4-芳基、C!-6-烷基-C6-d4-芳基、C2-6-烯基-C6-C,4-芳基、C2_6炔基-C6-C!4-芳基、C5-Cur杂芳基、Cw2-烷基-Q-CK)-杂芳基、Cw2-烯基-C5-Cur杂芳基、Cw2-炔基-C5-d(r杂芳基、C3-6-环烷基、d-6-烷基-C3-6-环烷基、C2(烯基-C3-6-环烷基、C2-4-炔基-Q-6-环烷基、Cs-6-环烯基、CL6-烷基-C5-6-环烯基、C2(烯基-Cs-6-环烯基、(32-4-炔基-(:5-6-环烯基、C、6-环炔基、Cw-烷基-Cs-6-环炔基、C2(烯基-C5-6-环炔基-和C2-4-36炔基-C5-6-环炔基，优选地为CVd4-芳基与C3-6-环烷基，优选地为苯基与C5-Q-环烷基，特别优选地为苯基，其任选被一个基团W以及至多三个基团R"所取代；R3可优选表示任选被取代的下式基团其中n、m4皮此独立地表示1或2。取代基W可表示任选被取代的选自下列的基团CM-烷基、C2.H)-烯基、C2.,。-炔基、C3.6-环烷基-CM-烷基、(:3_6-环烷基-(:3_1()-烯基、(:3-6-环烷基《3_10-炔基、C6-C,4-芳基、C6-d4-芳基-d-4-烷基、CVd(r杂芳基、Cs-Ct(r杂芳基-CM-烷基-和面代烷基，优选地为C广C3-烷基、C6-Ci4-芳基-Cw-烷基-和面代烷基，特别优选地为曱基、乙基、正丙基、异-丙基、环-丙基(c-propyl)、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-苯基和CF3。取代基R5可表示选自下列的基团CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9和-CM-烷基-CONR8R9;优选地为CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9和-CH2-CONR8R9。取代基R6，可相同或不同，可表示选自下列的基团F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或任选被取代的选自下列的基团O-Cw-烷基、0-C3_4-烯基、0-C3-4-炔基、Cw-烷基、C2-6-烯基与Cw-炔基、C3-6-环烷基-d-4-烷基、C3-6-环烷基-C2-4-烯基、C3-6-环烷基-C2-4-炔基、C3-6-环烯基-CM-烷基、C3_6-环烯基-C3-CK)-烯基、(:3_6-环烯基-(:2.4-炔基、cvQ4-芳基-Q-4-烷基、c6-c14-芳基-C2—4-烯基、(:6《14-芳基-(:2.4-炔基、C5-do-杂芳基-CM-烷基、C5-do-杂芳基-C2-4-烯基-和C5-C,o-杂芳基-C24-炔基，优选地为F、Cl、Br、Cw-烷基、OH、CN、陽O-C,隱r烷基、C2—3-烯基、C2.r炔基、CF3和CHF2，特别优选地为F、Cl、Br和CF"或任选被取代的选自下列的基团O-C,.r烷基、d.r烷基、C3-6-环烷基-CM-烷基-和C6-C14-芳基-CM-烷基，优选地为F、Cl、CF3，或任选被取代的基团O-d-r烷基或d.3-烷基。取代基R可表示选自氢、COI^和CONRSl^中的基团，或选自下列的基团Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cwo-炔基、C3-6-环烷基-CM-烷基、(:3.6-环烷基《3.1()-烯基、C3-6-环烷基-Cw。-炔基、C3.6-环烯基-d.4-烷基、(^3_6-环烯基-C3—ltr一&、C3—%^"l-C3_io—*AI、Gg—Gi4-*l、Ci_io—^<I-Cg—Ci4-*|、C2i烯基-C6-d4-芳基、C2.Kr炔基-Q-d4-芳基、C5-C,Q-杂芳基、Cw2-烷基-Cs-CKr杂芳基、Cw2-烯基-C5-Q()-杂芳基-和Cw2-炔基-C5-CKr杂芳基，其任选被基团R"且被基团R"取代。R7，可相同或不同，优选可表示氪、COR9或conr8r9,特别优选地为0)119和conr8r9。取代基R8可表示氢或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、C3_10-烯基、Cw。-炔基、C3-6-环烷基-d-4-烷基、C3-6-环烷基-C3,烯基、C3-6-环烷基-C3—1()-炔基、C3-6-环烯基-CM-烷基、C3-6-环烯基-Cw。-烯基、C3-6-环烯基-Cwo-炔基、(VQ4-芳基-d(烷基、C6-d4-芳基-Cw『烯基-与CVd4-芳基-Cwo-炔基、C5-d『杂芳基、Crd(r杂芳基-CM-烷基、Crd(r杂芳基-CM-烯基、Crd()-杂芳基-CM-炔基、d-4-烷基-0-C2(烷基、CM-烷基-0-C4-6-烯基-和CM-烷基-0-C4-6-炔基-。RS优选可表示氬，或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、Cw(r烯基、Cw(r炔基和d.4-烷基-0-C2.4-烷基，特别优选地为氢或Cw()-烷基。取代基R9可表示选自氢或任选被取代的选自下列的基团Cw2-垸基、C3—12-烯基、Cw2-炔基、C3-6-环烷基-Cw2-烷基、C3-6-环烷基-Cw2-烯基、C3-6-环烷基-Cw2-炔基、C3-6-环烯基-CM-烷基、C3-6-环烯基-C3-K)-烯基、<33-6-环烯基-C3i炔基、C6-C『芳基-Cw2-烷基、C6-C,4-芳基-Cw2-烯基、CVd4-芳基-Cw2-炔基、CVC!4-芳基、Cw2-烷基-C6-C『芳基、Cw2-烯基-CVd4-芳基、C2—,2-炔基一C6-d4-芳基、C5-do-杂芳基、CVd(r杂芳基-Cw2-烷基、C5-C10-杂芳基《3-12-烯基、C5-Cur杂芳基-Cw2-炔基、C3-r环烷基、C5-8-环烯基、舰"1112《3.8-环烷基、NRUR^Q-8-环烯基-和NR"R'2-Cs-8-环炔基，或任选被取代的(:3.8-杂环烷基-(012、基团，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR"基团。W优选可表示氢或任选被取代的选自下列的基团Cw2-烷基、Cw2-烯基、(:3.12-炔基、C3-6-环坑基-Ci-l2一坑基、C6一Ci4—芳基、Ci.i2-坑基誦C6一Ci4陽芳基、C2-12-歸基-C6-Ci4一芳基、Cw2-炔基-C6-C『芳基、Crd()-杂芳基、C5-Cur杂芳基-C"2-烷基、Crd。-杂芳基-Cw2-烯基、Crd(r杂芳基-Cw2-炔基、C^-环烷基、(:3_8-环烯基和NR"R^-C3-8-环烷基，或任选被取代的。3.8-杂环烷基-(012、-,在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR"基团。R"尤选可表示氬或任选被取代的选自下列的基团C"2-烷基、Cw2-烯基、(:3_12-炔基、C3-6-环烷基-Cm-烷基、cvc!4-芳基、Cw2-烷基-Q-d4-芳基、(:2-12-烯基-(:6-(:14-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、C5-Q『杂芳基、C5-d。-杂芳基-Cw2-烷基、C5-d『杂芳基-Cw2-烯基、Crd(r杂芳基-Cw2-炔基、Cs-8-环烷基、C3-r环烯基和NR"R"-C3-8-环烷基，特别优选地为C"2-烷基、Cw2-烯基、Cw2-炔基、C^-环烷基-Cw2-烷基、CVd4-芳基、Cw2-烷基-CVC"-芳基、Cw2-烯基-C6-C,4-芳基、C2-12-炔基_C6-C14-芳基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基和NR"R^-C3.8-环烷基，或表示任选被取代的选自通式(A1)至(A12)中的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>取代基W与R"可一起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示0、l或2，或NRSRS表示5-至6-元杂环基团，其任选含有另外的N原子且任选被选自R1Q、NR"RU和NRHRUCL4-烷基中的基团取代，或表示以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>R10,其中z、q、g、d^皮jt匕3虫立J4^示1、2或3。优选地118与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示0、l或2;或服8119表示任选被取代的选自通式(B1)至(B8)中的基团，(B4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中z、q、g、d彼此独立地表示l、2或3。取代基111()可表示选自氢或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cw。-炔基、C3.r环烷基-Cwo-烷基、C3-7-环烷基-Cw。-烯基、C3.7-环烷基-C3,炔基、Cw-环烷基、d-6-烷基-C3.7-环烷基、C2-4-烯基-C3.7-环烷基、<^2-4-炔基-(:3-7-环烷基、四氢吡喃基和(NR、CH-Cw。-烷基。优选地R"可表示氢或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、C3.7-环烷基-Cwo-烷基、C3.7-环烷基、CL6-烷基-C3.7-环烷基、四氢吡喃基和(NR、CH-Cw()-烷基。取代基R11、R12，可相同或不同，可表示氢或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、Cwo-烯基和Cwo-炔基、(33.6-环烷基《1.4-烷基-和(33.6-环烷基，优选地为Cwo-烷基、Q.K)-烯基、C5.6-环烷基-CM-烷基-和C5—6-环烷基，或R11与R"—起形成4-至7-元，优选地为5-至6-元烷基链，其任选地含有杂原子。取代基R'3可表示F、Cl、Br、0H、CN、CF3、CHF2或CM-烷基-O。取代基R"可表示NR"R^或任选被取代的C3-r杂环烷基-(CH2)q基团，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR"基团，优选地为任选被取代的选自通式(A1)至(A12)中的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>取代基1113与R"可一起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，优选地为5至6员烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p表示0、l或2;优选地为0或2。制备方法通式(I)化合物可根据下列合成流程图(图l-4)制备，其中通式(I)的取代基各自具有上文所提及的含义。这些方法是为了用来说明本发明，而不是将其限制于该内容。图1:Y.VI或la基团R"可具有上文所给的含义。R3，可表示任选被取代的选自下列的基团4-PhCOOMe、4-PhN02和4-哌啶基、顺式/反式-4-烷氧羰基环己基和4-甲氧羰基-曱基-苯基。Y可表示C广C4-烷基或-S-Q-Cr烷基，优选地为甲基或乙基。根据图1，式n化合物与式m化合物反应得到式iv化合物。然后，式IV化合物与式V化合物反应，并环化，形成式VI或Ia化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>基团r2、r6、118及119均可具有上文所予的含义。根据图2a，式VIa化合物与碱金属氢氧化物，优选LiOH反应，获得式vii化合物。然后，式vn化合物与式vm化合物反应，获得式Ib化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>基团R2、R6、RS及W各自可具有上文所给的含义。根据图3，式VIb化合物用H2/PdC在硝基处还原，获得式IX化合物。然后，式IX化合物与式Vin化合物反应，获得式Ic或Id化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>基团R2、R6、RS及R"可具有上文所给的含义。根据图4，式VIc化合物反应，获得式Ie、If或Ig化合物。新的通式(I)化合物可以以类似下述实施例的方式制备。下述实施例是用来说明本发明，而不是对其进行限制。试剂的合成1)式III化合物1.1)咪唑-l-基-环丙基-曱酮(III.l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在室温下，将75克(046摩尔)CDI与30.0克(0,35摩尔)环丙烷羧酸搅拌20小时。然后，将反应混合物用200毫升氯化钠溶液洗涤两次，干燥有机相，并在真空下除去溶剂。产量45.5克(96%)。1.2)环戊基-咪唑-l-基-曱酮(IIL2)将17.70克(155.07毫摩尔)环戊烷羧酸置于350毫升二氯曱烷中，分批添加30.00克(181.00毫摩尔)CDI。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后冷却至0。C,并添加一些冰。将混合物搅拌0.1小时，接着以半饱和氯化钠溶液萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。产量25.00克(98%)。下列化合物是以类似方式制备1.3)咪唑-1-基-(1-甲基-环丙基)-曱酮(III.3)使用10.50克(0.105摩尔)1-曱基环丙基羧酸与2100克(0.D6摩尔)CDI。产量16.10克(94%)。1.4)环丁基-咪唑-i-基-曱酮(in,4)NIII.2NIII.449使用20.00克(200毫摩尔)环丁烷羧酸与37.00克(224毫摩尔)CDI。产量29.10克(97%)。2)式V化合物2.1)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯(V.1)将31.99克(0.172摩尔)4-氨基-3-氯苯曱酸曱酯悬浮于160毫升浓盐酸中，并冷却至-l(TC。在-5。C下，滴加11.98克(0.174摩尔)亚硝酸钠与，毫升水的溶液。将于140毫升盐酸中的170.98克(0.759摩尔)氯化锡(II)滴加至所形成的溶液中。形成浓的沉淀物。使反应混合物冷冻过夜。解冻后，用IO摩尔浓度氢氧化钠溶液使此悬浮液呈碱性。添加二氯曱烷后，产物溶解，并与有机相一起分离出。后者用水洗涤，干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量18.3克(53%)。下列化合物是以类似方式制备2.2)(3-氯-4-肼基苯基)-乙酸曱酯(V.2)使用于30毫升盐酸中的5.00克(25毫摩尔)(4-氨基-3-氯苯基)-乙酸曱酯、80毫升浓盐酸、1.90克(28毫摩尔)亚硝酸钠及22.60克(100毫摩尔)氯化锡(II)-二水合物。产量2.33克(43%)。2.3)2-氯-4-肼基苯曱酸甲酯(V.3)使用于250毫升浓盐酸中的49.08克(0.221摩尔)4-氨基-2-氯-苯曱酸曱酯盐酸盐、250毫升浓盐酸、18.23克(0.264摩尔)亚硝酸钠及199.12克(0.883摩尔)氯化锡(II)-二水合物。自异丙醇结晶后的产量24.7克(56%)。2.4)4-肼基-2-甲氧基-苯曱酸曱酯(V4)将25.00克(0.138摩尔)4-氨基-2-甲氧基苯甲酸曱酯悬浮于124毫升浓盐酸中，并冷却至2。C。緩慢滴加11.42克(0.166摩尔)亚硝酸钠在124毫升水中的溶液，然后，将混合物在冰浴冷却下搅拌1小时。配置60.45克(0.318摩尔)焦亚硫酸钠在248毫升水中的溶液(用氢氧化钠调节至pH6,5),并緩慢滴加已冷却的重氮溶液。pH值保持在6.3与6.5之间。将反应混合物在搅拌下回流4小时，接着添加至260毫升浓盐酸中，并在环境温度下放置16小时。然后，使溶液呈碱性，并用四氢呋喃与乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物自异丙醇结晶，于是沉淀出其盐酸盐。产量9.72克(30%)。2.5)2-氯-4-硝基-苯基-肼盐酸盐(V.5)将25.00克(0.140摩尔)2-氯-4-硝基-氟苯与7.00克(0.M0摩尔)肼水合物置于45毫升l-曱基-2-吡咯烷酮中，并将混合物在65。C下搅拌3.5小时。冷却后，将反应混合物与水混合，将所形成的沉淀物抽滤。将该用水润湿的结晶自异丙醇重结晶，以其盐酸盐沉淀出来。产量11.4克(36%)。2.6)2.6.1)4-(叔丁氧羰基-亚肼基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯将10.00克(50.19摩尔)BOC-哌啶酮与6.63克(50.19摩尔)BOC-肼和20克分子筛在250毫升正-己烷中一起在搅拌下回流4小时。然后将混合物蒸干，残余物在乙腈中搅拌2小时，通过硅藻土抽滤，并蒸干。产量8.00克(51%)。2.6.2)哌啶-4-基-肼(V.6)在环境温度下，将8.00克(25.53毫摩尔)4-(叔丁氧羰基-亚肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在26.00毫升(26毫摩尔)硼烷-四氬呋喃络合物(l摩尔浓度)中搅拌24小时，然后与4摩尔浓度盐酸的二哺烷溶液混合，在环境温度下搅拌24小时。使反应混合物在真空中浓缩，结晶，并抽滤。将粗产物与水混合，用氯化钠饱和，且用四氢呋喃萃取。蒸干水相，将残余物用四氢呋喃研制，过滤，并蒸干。沉淀出其盐酸盐。产量4.30克(90%)。2.7)2.7.1)顺式/反式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-环己烷羧酸乙酯将10.50克(61.69毫摩尔)4-氧代-环己基羧酸乙酯置于200毫升己烷中，添加8.15克(61.69毫摩尔)肼基曱酸叔丁酯。使混合物在搅拌下回流4小时，冷却至环境温度，且与70毫升(70毫摩尔)硼烷-四氢呋喃络合物(l摩尔浓度)混合。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。然后添加5毫升水，并将混合物蒸干。将残余物与乙酸乙酯混合，并添加硫酸镁。将此悬浮液抽滤，滤液蒸发至干。残余物在2.5升硅胶柱上通过层析分离(环己烷/乙酸乙酯)。产量6.97克(40%)顺式-化合物与7.32克(42%)反式-化合物。2.7.2)顺式4-肼基环己烷羧酸乙酯(V.7)将6.90克(24.10毫摩尔)顺式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-环己烷羧酸乙酯溶于75毫升二嘈、烷中，添加50毫升盐酸的二喁烷溶液(4摩尔浓度)。将反应混合物在40。C下搅拌16小时。冷却后，添加乙醚，将沉淀物抽滤，用乙醚洗涤，并千燥。产量5.06克(94%)。2.8)反式-4-肼基环己烷羧酸乙酯(V.8)使用7,30克(25.49毫摩尔)反式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-环己烷羧酸乙酯。产量5.60克(99%)。3)式vm化合物3.1)顺式-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯将10.00克(0.0467摩尔)顺式-4-氨基环己烷氨基曱酸叔丁酯、12.10克(0.0560摩尔)1,4-二溴代丁烷及25.00克(0.250摩尔)碳酸氢钾置于400毫升二甲基曱酰胺中，然后在环境温度下搅拌24小时。然后蒸干混合物，用乙醚与水萃取残余物。，将有机相干燥，并蒸发至千。使仍然不纯的产物以盐沉淀，自乙腈结晶，并再次释出。产量6.0克(48%)。下列化合物是以类似方式制备3,2)3.2.1)顺式-(4-哌啶-l-基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用于450毫升二曱基曱酰胺中的10.00克(47毫摩尔)顺式-4-氨基环己烷氨基曱酸叔丁酯、7.63毫升(56毫摩尔)1,5-二溴戊烷及23.36克(233.31毫摩尔)碳酸氢钾。产量14.23克(100%)。下列化合物是以类似方式制备3.2.2)顺式-4-哌啶-l-基-环己胺二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用7.12克(25摩尔)顺式-4-哌啶-l-基-环己基-氨基曱酸叔丁酯与201.54毫升(202毫摩尔)1摩尔浓度的盐酸醚溶液。产量8.44克(100%)。3.3)3.3.1)曱基-(顺式-4-吡咯烷-1-基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯将4.00克(O.0149摩尔)(顺式-4-吡咯烷-1-基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯置于40毫升二曱基曱酰胺中，并添加0.660克(0.0165摩尔)氢化钠(60%，于油中)。在已停止起泡后，添加2.32克(0.0163摩尔卢典曱烷，并将混合物在环境温度下搅拌。用水洗涤反应混合物，并用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，并蒸发至干。残余物作为草酸盐沉淀出来。产量1.58克(38%)。3.3.2)曱基-(顺式-4_吡咯烷-1-基-环己基)-胺将1.70克(6毫摩尔)曱基-(顺式-4-吡咯烷-l-基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯与20毫升三氟乙酸置于IOO毫升二氯曱烷中，然后在环境温度下搅拌4小时。接着，将反应混合物蒸干，残余物作为盐沉淀出来。产量1.45克(94%)。3.4)顺式-(4-环丙基曱基-曱基氨基-环己-1-基)-氨基曱酸叔丁酯在环境温度下，将10克(46.6毫摩尔)顺式-4-氨基环己烷氨基甲酸叔丁酯与3.5毫升(46.6毫摩尔)环丙基曱醛在500毫升二嚅烷中搅拌3小时。然后添加20.8克(93.3毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，并继续搅拌过夜，添加200毫升5%碳酸钟溶液，并将混合物搅拌l小时。分离各相，并用二氯曱烷萃取水相。合并有机相，并用水萃取一次，接着干燥，并蒸干。将粗产物施加至硅胶上，并在硅胶柱上分离。合并合适的级分，蒸干，且在500毫升二氯乙烷中与3.8毫升37%的曱醛水溶液混合，并在环境温度下搅拌3小时。然后，添加10克(48毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物搅拌过夜。第二天，该混合物用5°/。碳酸钾溶液萃取，分离各相，并将有机相用饱和氯化钠溶液萃取。将有机相千燥，并蒸干。产量6.49克(40.3%)。3.5)3.5.1)乙基-(顺式-4-吡咯烷-l-基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯该碱是从5.00克(0.0139摩尔)(顺式-4-吡咯烷-l-基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯草酸盐中释出的。将0.600克(0.0150毫摩尔)氢化钠(60%，于油中)置于15毫升二曱基乙酰胺中，并加热至40。C。滴加该游离碱于15毫升二曱基乙酰胺中的25。/。溶液。然后，将混合物加热至55-60。C,并滴加其余溶液。将反应混合物在此温度下搅拌1小时，并在环境温度下搅拌1小时。冷却至-l(TC后，添加1.20毫升(0.0M8摩尔)碘乙烷，接着，将混合物在环境温度下搅拌16小时，将反应混合物与水混合，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量0.170克(4%)。3.5.2)乙基-(顺式4-吡咯烷-l-基-环己基)-胺二盐酸盐将170毫克(0.573毫摩尔)乙基-(顺式-4_吡咯烷-1-基-环己基)-氨基曱酸叔丁酯溶于5毫升的盐酸的甲醇溶液(1.25摩尔浓度)中，并在环境温度下搅拌16小时。在真空中蒸掉甲醇，将残余物与丙酮混合。将形成的沉淀抽滤，洗涤，并干燥。产量100毫克(65%)。4.)'可制备下述化合物以供式(VIc)化合物的反应，从而获得式(If)化合物:4.1)4丄1)l-环戊基-哌啶4-羧酸乙酯将22.90克(145.67毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯与13.48克环-戊酮置于400毫升四氢呋喃中，添加0.750克对-曱苯磺酸与12.50毫升(218.50毫摩尔)冰乙酸。将反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后分批添加42.25克(189.36毫摩尔)乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在环境温度下搅拌16小时，接着蒸干。残余物用二氯曱烷与碳酸钠溶液萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。将水相调节至pH8，并用氯仿萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。将两种物质合并。产量39.70克(100%)。4丄2)l-环戊基-哌啶-4-羧酸盐酸盐将30.00克(133.140毫摩尔)l-环戊基-哌啶-4-羧酸乙酯与150毫升浓盐酸置于150毫升水中，然后于IO(TC下搅拌16小时。使反应混合物在真空中浓缩，在此期间形成沉淀。将其抽滤，并干燥。产量12.1克(39%)。4.2)4.2.1)1-丙基-哌啶-4-羧酸乙酯将10.19克(64.82毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯与4.80毫升(66.45毫摩尔)丙醛置于150毫升乙醇中，添加6.55亳升(64.84毫摩尔)硼烷-吡啶络合物。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后蒸干。残余物用二氯甲烷与水萃取,将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量1.90克(15%)。4.2.2)l-丙基-口农梵-4-羧酸在环境温度下，将1.90克(9.53毫摩尔)l-丙基-哌啶-4-羧酸乙酯与30.00毫升(30毫摩尔)1摩尔浓度的氢氧化钠溶液在10毫升曱醇中搅拌2小时。然后，将溶液用1摩尔浓度的盐酸调节至pH6,并蒸干。将残余物溶于曱醇中，通过硅胶过滤。蒸干滤液，与曱醇一起搅拌。产量1.70克(100%)。可制备下述化合物以供式(IX)化合物的反应，从而获得式(Id)化合物4.3)l-环戊基-哌啶-4-碳酰氯将65毫克(0.278毫摩尔)l-环戊基-哌啶-4-羧酸盐酸盐与100微升(1.38毫摩尔)亚硫酰二氯置于8毫升曱苯与50微升二曱基曱酰胺中，回流3小时，并搅拌。然后蒸干混合物，与曱苯合并，并再次蒸干。直接进一步反应。下列化合物是以类似方式制备:4.4)l-丙基-哌啶-4-碳酰氯58使用240毫克(L40毫摩尔)l-丙基-哌啶-4-羧酸与2毫升(27.57毫摩尔)亚好u酰二氯。产量270毫克(85%)。中间体化合物的合成5)式IV化合物5.1)N-(6-环丙基羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(IV.l)将34.0克(0.16摩尔)^(7-氧代_4，5,6，7-四氢苯并噻唑-2_基)-乙酰胺置于3.5升THF中，冷却至-30。C，并在最高-20。C下，滴加500毫升1摩尔浓度的LHMDS溶液。添加结束后，将混合物在-30。C至-2(TC下搅拌4小时。然后在最高-20。C下，滴加溶于50毫升THF中的45.0克(0.33摩尔)咪唑-l-基-环丙基-曱酮。将混合物放置过夜以升温至室温，然后通入HC1气体，直到达到pH3为止。将形成的黄色悬浮液添加至1500毫升磷酸盐緩沖液中，分离出有机相，并将水相用乙酸乙酯萃取一次。有机相用MgS04干燥，并在真空中蒸干。油状残余物结晶过夜，且添加一些乙腈后，将产物抽气过液，并干燥，产量33.2克(74%)。5.2)仆(6-环丁烷羰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(IV.2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>将20.00克(93.22毫摩尔)N-(7-氧代-4，5,6，7-四氬-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于400毫升四氢呋喃中，并冷却至-70。C。緩慢添加280毫升(280毫摩尔)锂-双-(三曱基曱硅烷基)-胺(LHMDS)，然后在-60至-7(TC下搅拌3小时。滴加于100毫升四氢呋喃中的18.00克(120毫摩尔)环丁基-咪唑-l-基-曱酮，在16小时内，使反应混合物升温至环境温度。接着在冷却下使用4摩尔浓度的盐酸二p恶烷溶液将其酸化，添加磷酸盐缓沖液，将混合物用碳酸钠溶液调节至pH6.5。添加乙酸乙酯与氯化钠溶液后，萃取混合物。将有机相干燥，并蒸发至干。13.30克(66%)。下列化合物是以类似方式制备5.3)N-[6-(l-曱基-环丙烷羰基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(IV.3)使用12.00克(57.07毫摩尔)>^-(7-氧代-4,5，6,7-四氬-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、172毫升(172毫摩尔)LHMDS及16.10克(98.63毫摩尔)咪唑-l-基-(l-曱基-环丙基)-曱酮。产量24.70克(100%)。HPLC:方法B，！OM.59分钟，MH+=2935.4)1^-(6-环戊烷羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(IV.4)使用20.00克(93.22毫摩尔)1^-(7-氧代-4，5,6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、280.00毫升(280.00毫摩尔)LHMDS及2S.00克(152,25毫摩尔)环戊基-咪唑-l-基-甲酮。产量21.56克(53%)。6)式VIa化合物6.1)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-1-基)-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.1)将2.00克(0.00719摩尔)N-(6-环丙基羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氢苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于50毫升冰乙酸中，添加1.75克(0.00872摩尔)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯。将反应混合物在环境温度下搅拌90小时。然后在真空下将水乙酸蒸干，残余物用5%碳酸钾溶液与乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，蒸发至干，接着自乙腈中结晶。异构体的混合物通过层析分离。产量1.61克(51%)。下列化合物是以类似方式制备6.2)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-2-氯-苯曱酸曱酯(VIa.2)使用1.50克(0.539摩尔)N-[l-(2-氯苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3',4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺、30毫升水乙酸及1毫升浓盐酸与1.20克(0.598毫摩尔)2-氯-4-肼基苯曱酸甲酯。产量1.22克(51%)。6.3)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯(VIa.3)使用4.00克(0.0144摩尔)N-(6-环丙基羰基-7-氧代-4，5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、3.40克(0.0146摩尔)4-肼基-2-曱氧基-苯曱酸曱酯。产量4.70克(75%)。6.4)4-[7-乙酰基氨基-3-(l-曱基-环丙基)-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1,2-d]噻唑-1-基]-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.4)使用8J0克(20.83毫摩尔)]^-[6-(1-甲基-环丙烷羰基)-7-氧代-4,5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺、7.00克(34.89毫摩尔)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯及100毫升水乙酸。产量1.50克(16%),HPLC-MS:方法A,RTK3.22分钟，MH+=457/459。6.5)4-[7-乙酰基氨基-3-环丁基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基]-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.5)使用13.30克(30毫摩尔)N-(6-环丁烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氩-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、9.13克(45毫摩尔)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯及150毫升水乙酸。产量7.00克(51%),HPLC-MS:方法B,RT-2.15分钟，MH+=457。7)式VIb化合物7.1)N-[l-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(1]噻唑-7-基]-乙酰胺(VIb.1)使用9.00克(0.0323摩尔)N-(6-环丙基羰基-7-氧代-4,5，6，7-四氢苯并噻唑-2_基)-乙酰胺、724克(0.0323摩尔)(2-氯-4_硝基-苯基)-肼盐酸盐及100毫升冰乙酸。产量10.24克(74。/o)。HPLC-MS:RT=3.09分钟，MH+=429/431。8)式VII化合物8.1)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]p塞唑-l-基)-3-氯-苯曱酸将1,60克(0.00361摩尔)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]笨并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯甲酸曱酯置于40毫升四氢呋喃中，添加0.500克(0.0209摩尔)氢氧化锂在5毫升水中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用水乙酸酸化。在真空下蒸干溶剂，将残余物与水混合。将所沉淀的结晶抽滤，并用水洗涤。产量1.51克(98%)。下列化合物是以类似方式制备8.2)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d〗噻唑-l-基)-2-氯-苯曱酸使用1.20克(0.00271摩尔)4-(7-乙酰基氨基-3_环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3'，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-2-氯-苯甲酸曱酯与0.500克(0.0209摩尔)氢氧化锂。产量1.12克(96%)。8.3)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-2-曱氧基-苯曱酸使用4.70克(0.0108摩尔)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]瘗唑-l-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯。产量4.38克(96%)。8.4)4-[7-乙酰基氨基-3-(l-曱基-环丙基)-4，5-二氢-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[1,2-d]噻唑-1-基]-3-氯-苯曱酸使用于15毫升二喝烷中的1.50克(3,28毫摩尔)4-[7-乙酰基氨基-3-(1-甲基-环丙基)-4，5-二氢-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基]-3-氯-苯曱酸曱酯与于1毫升水中的0.245克(10.23毫摩尔)氢氧化锂。产量1.45克(100%)，HPLC-MS:方法B,RT=1.93分4中，MH+=443/45。8.5)4-(7-乙酰基氨基-3-环丁基-4,5-二氢-p比唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯曱酸使用于100毫升二p恶烷中的6.70克(15摩尔)4-(7-乙酰基氨基-3-环丁基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1，2-(1]噻唑-1-基)-3-氯-苯曱酸曱酯与于10毫升水中的1.20克(49.10毫摩尔)氢氧化锂。产量5.80克(89%)，HPLC画MS:方法A,RT二3.0分4中，MH+=443。9)式IVc化合物9.1)N-(3-环丙基-l-哌啶-4-基-4,5-二氩-lH-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]漆唑-7-基)-乙酰胺(VIc.1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在50。C下，将6.12克(21.99毫摩尔)^(6-环丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与4.30克(22.86毫摩尔)哌啶-4-基-肼在50毫升冰乙酸中搅拌48小时。然后蒸干混合物，残余物自乙腈中结晶。产量3.00克(38%)。9.2)N-p-环丙基-l-[l-(哌啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-4,5-二氬-lH-吡唑并[3',4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺(VIc.2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在环境温度下，将1.00克(1.76毫摩尔)4_[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氳-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(^塞唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯与20毫升三氟乙酸在200毫升二氯曱烷中搅拌24小时。将反应混合物蒸干，用氢氧化钠溶液将残余物调节为碱性。将沉淀抽滤，并干燥。产量0.800克(97%)。10)其他中间体化合物的合成10.1)[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]*唑-1-基)-3-氯苯基]-乙酸曱酯使用2.70克(IO毫摩尔)N-(6-环丙烷羰基-7-氧代-4,5，6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、2.29克(ll毫摩尔)(3-氯-4-肼基-苯基)-乙酸曱酯及36毫升冰乙酸。产量2.71克(61%)。10.2)4-[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，，4，:3，4]笨并[l，2画d]p塞唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在环境温度下，将1.00克(2.80毫摩尔)N-(3-环丙基-l-哌啶-4-基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺、0.700克(3.05毫摩尔)哌啶-l,4國二羧酸单-叔丁酯、0.980克(3.05毫摩尔)O-(lH陽苯并三唑画l隱基)-N,N，N，，N，-四曱基脲镄四氟硼酸盐(TBTU)及3毫升三乙胺在100毫升二氯曱烷中搅拌24小时。然后用10%碳酸氢钾萃取混合物，将有机相干燥，并蒸发至干。使残余物自乙酸乙酯中结晶。产量1.00克(65%)。10.3)[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噢唑-l-基)-3-氯苯基]-乙酸使用于95毫升四氢呋喃中的2.70克(6毫摩尔)[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-乙酸曱酯与于10毫升水中的0.764克(31.91毫摩尔)氬氧化锂。产量2.11克(61%)。10.4)顺式-4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[1,2-d]p塞唑-l-基)-环己烷羧酸使用于10毫升四氢呋喃中的300毫克(0.700毫摩尔)顺式-4-(7-乙酰基氨基—3-环丙基-4,5-二氢-p比唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-环己烷羧酸乙酯与于2毫升水中的150毫克(6.26毫摩尔)氢氧化锂。产量262毫克(94%)。10.5)反式-4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1》d]p塞唑-l-基)-环己烷羧酸使用于30毫升四氢呋喃中的500毫克(U7毫摩尔)反式-4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-环己烷羧酸乙酯与于10毫升水中的250毫克(10.44毫摩尔)氢氧化锂。产量457毫克(98%)。10.6)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基-硼酸在氮气和绝对无水条件下，将500毫克(0.979毫摩尔)N-[l-(2-氯-4-碘-苯基)-3-环丙基-4，5-二氬-lH-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺溶于3毫升四氢呋喃中，添加41.49毫克(1.00毫摩尔)氯化锂。将该混合物冷却至-3(TC,添加0.489毫升(0.979毫摩尔)异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1摩尔浓度)与0.326毫升(0.979毫摩尔)曱基氯化镁的四氢呋喃(3摩尔浓69度)。将反应混合物在-10。C下搅拌1.5小时。然后在-20。C下，滴加0.51毫升(4.89毫摩尔)硼酸三曱酯。将混合物在环境温度下搅拌16小时，接着与2.5毫升盐酸(2摩尔浓度)混合。将水添加至所形成的溶液中，在真空下蒸干四氢呋喃。将所形成的沉淀物抽滤，并通过层析纯化。使产物自乙酸乙酯/石油醚中结晶。产量192.6毫克(46%)。10.7)顺式-4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-d]瘗唑-l-基)-环己烷羧酸乙酯将3.00克(10.78毫摩尔)N-(6-环丙烷羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于IOO毫升冰乙酸中，添加2.70克(12.12亳摩尔)顺式-4-肼基-环己烷羧酸乙酯，并将该混合物在80。C下搅拌72小时。然后，将其蒸干，残余物用乙酸乙酯与半浓氨水萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化(RP-HPLC)。产量0.317克(7%),HPLC-MS:方法A，RT:3.06分钟，MH+=429。10.8)反式-4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氪-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(1]遂唑-1-基)-环己烷羧酸乙酯在65。C下,将1.95克(7,01毫摩尔)N-(6-环丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氬-苯并嗥唑-2-基)-乙酰胺与1.60克(7.18毫摩尔)反式-4-肼基-环己烷羧酸乙酯在100毫升乙醇中搅拌144小时。然后，将反应混合物蒸干，将残余物与乙酸乙酯混合。将不溶性物质抽滤，将滤液首先用水，接着用5°/。碳酸钾溶液萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量365毫克(12%)。式(I)化合物的合成使用下述HPLC-MS方法来表征式(I)化合物WatersZMD,Alliance2690/2695HPLC，Waters2700自动进样器，Waters996/2996二极管阵列检测器(波长范围210-400纳米)。固定相(柱温恒温"。C):方法A:柱XTerra⑧，MSds2.5微米；4.6毫米x30毫米。方法B:柱MerckChromolithSpeedRODRP-18e，4.6毫米x50毫米。方法C:WatersZQ2000，Gilson215自动进样器，HP1100HPLC+二极管阵列检测器(波长范围210-500纳米)；柱乂丁60^@，MSC183.5微米；4.6毫米x50毫米。流动相Ll:含有0.10。/。TFA的水；L2:含有0.10%TFA的乙腈流速方法A:1.00毫升/分钟方法B:2.00毫升/分钟方法C:1.00毫升/分钟时间(分钟)％A%B0.09550.19553.12984.52985.0955在表A至G中，应当明白取代基的结构式中所使用的符号X2、X6等是71与该分子其余部分的连结点。取代基置换其相应的基团R2、W等。实施例实施例1:N-[l-(2-氯-苯基)-3-环丙基-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唾_7-基]-乙酰胺将100毫克(0.359毫摩尔)N-(6-环丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于5毫升水乙酸中，添加75毫克(0.419毫摩尔)邻-氯苯基肼-盐酸盐，然后，将混合物在环境温度下搅拌90小时。接着，将反应混合物与水混合，并结晶。将所沉淀的结晶抽滤，并自乙腈中重结晶。产量86毫克(62%)。HPLC-MS:方法C,RT=3.91分钟，MH+=385。下列化合物是以类似方式制备表A<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例2:N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，,4,:3，4]苯并[1,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺HZN将溶于150亳升冰乙酸中的10.24克(0.0238摩尔)N-[l-(2-氯4-贿基-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺置于70。C下。添加12.00克(0.215摩尔)铁粉。将反应混合物在95。C下搅拌1.5小时，然后经硅藻土抽滤，并用水乙酸洗涤。用水稀释滤液。将所形成的沉淀抽滤，用水洗涤，并干燥。使产物通过层析纯化。产量6.07克(64%)，HPLC-MS:方法A,RT-2.54分4中，MH+=399。下列化合物是以类似方法制备实施例3:N-[l-(4-氨基-3-氯-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1,2-d]瘗唑-7-基]-乙酰胺使用3.92克(9.1毫摩尔)N-[l-(3-氯-4-硝基-苯基)-3-环丙基-4，5-二氢-m-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺与4.50克(80.5毫摩尔)铁粉。产量3.6克(100%)，HPLC-MS:方法A,RT-3.99分钟，MH+=399。N-[l-(2-氯-4-曱基氨基-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]p塞唑-7-基]-乙酰胺在60。C下，将600毫克(1.50毫摩尔)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-111-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[1，2-^噻唑-7-基]-乙酰胺、50毫克(1.67毫摩尔)多聚甲醛、700毫克(3毫摩尔)乙酰氧基硼氢化钠及130毫克(2毫摩尔)乙酸钠在10毫升四氢呋喃中搅拌72小时。由于没有反应完全，再添加5毫克的多聚曱醛、200毫克乙酰氧基硼氢化钠及40毫克乙酸钠，并将混合物在60。C下搅拌16小时。然后添加稀碳酸氬钠溶液，并分离各相。用水洗涤有机相，干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产量160毫克(26%),HPLC-MS:方法A,RT=2.73分钟，MH+=414/16。4-《[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-p比唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-3-氯-苯基氨基]-曱基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯实施例4:实施例5:将500毫克(1,25毫摩尔)N-[l-(4-氨基-t氯-苯基)-3-环丙基4,S-二氢—1H-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]p塞唑-7-基]-乙酰胺、319.90毫克(1.50毫摩尔)l-Boc-4-哌咬曱醛、380.50毫克(1.75毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠及71.50微升(1.25毫摩尔)水乙酸置于8毫升二氯乙烷中，并在环境温度好氮气下搅拌16小时。然后将反应混合物与5%碳酸钾溶液混合，分离出有机相。用二氯曱烷萃取水相。将合并的有机相干燥，并蒸发至干。将残余物通过层析纯化，合并适当的级分，蒸发至干，且自乙酸乙酯/石油醚中沉淀。产量281.6毫克(38%)。下列化合物是以类似方式制备实施例6:4-([4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯基氨基]-曱基}-环己烷使用150毫克(0.375毫摩尔)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-环丙基-4,5-二氬-1H-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺、50微升(0.42毫摩尔)环己基曱醛及117毫克(0.525毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。产量93.3毫克(50%);HPLC-MS:方法C，RT-3.20分钟，MH+=565。N-(l-(2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺盐酸盐将281毫克(0.471毫摩尔)4-{[4-(7-乙'酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基氨基]-曱基p底啶-l-羧酸叔丁酯与72.50微升(0.941毫摩尔)三氟乙酸置于20毫升二氯曱烷中，然后，将混合物在环境温度下搅拌16小时。添加少量磷酸盐緩沖液后，将溶液在真空下蒸干。将残余物与水混合，并使其呈碱性。将水相用氯化钠饱和，并用四氢呋喃萃取。将合并的有机相干燥，并蒸发至干。沉淀出其盐酸盐。产量236毫克(94%)。HPLC-MS:方法C,RT二3.18分《t,MH+=497。N-(l-(2-氯-4-[(l-环戊基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基卜3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺三氟乙酸盐实施例7:实施例8:在环境温度下，将128毫克(0.240毫摩尔)N-(l-(2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基}-3-环丙基-4,5-二氢-111-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1，2-(1]噻唑-7-基)-乙酰胺盐酸盐、25.49微升(0.28S毫摩尔)环戊酮、7《93毫克(OJ36毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠及13.72微升(0.240毫摩尔)冰乙酸在6毫升二氯乙烷中搅拌48小时。将反应混合物与5%碳酸钾溶液混合，并分离液相。水相用二氯曱烷萃取，将合并的有机相干燥，并蒸发至干。残余物溶于乙腈、水及三氟乙酸中，并通过层析纯化。产量40.10毫克(25%)。HPLC-MS:方法C，IQ^3.39分钟，MH+=565。下列化合物是以类似方式制备实施例9:N-(l-(2-氯-4-[(l-曱基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基》乙酰胺三氟乙酸盐使用150毫克(0.240毫摩尔)N-(H2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基》-3-环丙基-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺盐酸盐、47.5微升(0.6毫摩尔)曱醛(37%)及141.4毫克(0.64毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。产量204毫克(92%);HPLC-MS:方法C,RT=3,22分钟，MH+=511。实施例10:^(1-{2-氯-4-[(1-丙基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基}-3-环丙基-4,5-二氢-1^吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1,2-(1]噻唑-7-基)-乙酰胺三氟乙酸盐使用l50毫克(0.240毫摩尔)N-(l-(2-氯4-[(哌啶4-基曱基)-氨基]-苯基〉-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺盐酸盐、26微升(0.36毫摩尔)丙醛及l34.7毫克(0.6毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。产量103毫克(44%);HPLC-MS:方法C，RT-3.32分钟，MH+=539。实施例11:l-环戊基-哌啶-4-羧酸[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯苯基]-酰胺79将100毫克(0.250毫摩尔)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-环丙基-4，5-二氢-111-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(1]噻唑-7-基)-乙酰胺、96微升(0.300毫摩尔)TBTU及100微升(0.721毫摩尔)三乙胺置于5毫升二氯甲烷中，并将混合物在环境温度下搅拌0.5小时。添加70.10毫克(0.278毫摩尔)l-环戊基-哌啶_4-碳酰氯，接着，将混合物在环境温度下搅拌16小时。然后，将反应混合物用二氯曱烷稀释，并用5%碳酸钾溶液萃取。使用相分离柱分离各相，将水相用二氯曱烷再萃取一次。将合并的有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。合并相应的级分，并蒸干。产物自乙酸乙酯/石油醚中结晶，接着再次通过层析纯化(HPLC)，并冻干。产量48.20毫克(28%);HPLC-MS:方法A，RT=2.53分钟，MH+=579。实施例12:1-丙基-哌啶-4-羧酸[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3',4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-甲基-酰胺在环境温度下，将50毫克(0.121毫摩尔)^[1-(2-氯-4-曱基氨基-苯基)-3-环丙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺与60毫克(0.265毫摩尔)l-丙基-哌啶-4-碳酰氯在1.50毫升吡啶中搅拌16小时。然后，将反应混合物用二氯曱烷与稀释碳酸钾溶液萃取。将有机相用Extrelut蒸干，接着通过层析纯化。合并相应的级分，并蒸干。残余物自乙酸乙酯/正-庚烷中结晶。产量25毫克(36%);HPLC-MS:方法A，RT=2.51分钟，MH+=567/69。80下列化合物是以类似方式制备:表B<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>实施例13:4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[1,2-(1]噻唑-1-基)-3-氯^-曱基-N-(顺式-4』比咯烷-1-基-环己基)-苯曱酰胺将80毫克(0.187毫摩尔)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3',4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯曱酸置于5毫升二氯曱烷中，添加70毫克(0.218毫摩尔)O-(lH-苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲镄四氟硼酸盐与0.15毫升(1.08毫摩尔)三乙胺。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后添加50毫克(0.196毫摩尔)甲基-(顺式-4-吡咯烷-l-基-环己基)-胺。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用二氯甲烷稀释，并用5%碳酸钾溶液萃取。使用相分离柱分离出有机相，并蒸发至干。残余物自乙酸乙酯中结晶。产量70毫克(63%);HPLC-MS:方法A,RT=2.49分钟，MH+=593/5。下列化合物是以类似方式制备表C<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>实施例cr2r6r16nr8r9(-r24)方法rt[分钟]m+h73、,h、c3.4658774H、、c3.3957375、^"H、x16c3.3254576、^^H、x16c3.3555977H、c3.1857578、,Hc3.4359395<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>实施例cR2R6R16NRSR9(=R24)方法RT[分钟]M+H145H、6'agA2.56593146、^^、、FHA2.7590147、,HA2.49579148、,HA2.59548149、,HF、x16A2.59576150、,HF、、A2.49579107<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>实施例cR2R6Rl6NR8R9(=R24)方法RT[分钟]M+H217HHA2.68607218力HHA2.77621219HHA2.68607220xr^3H\A2.69621实施例14:2-[4_(7_乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[1，2-(1]噻唑-1-基)-3-氯苯基]-乙酰胺o119在环境温度下，将50毫克(0.113毫摩尔)[4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-乙酸、55.80毫克(0.147毫摩尔)HATU及95.45微升(0.700毫摩尔)三乙胺在4毫升二氯曱烷中搅拌0.5小时，然后添加225.78微升(0.452毫摩尔)的2摩尔浓度的氨的乙醇溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。接着混合物用5%碳酸钾溶液与二氯曱烷萃取，将有机相干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。产物自乙酸乙酯/石油醚中结晶。产量16.60毫克(33%);HPLC-MS:方法A，RT^2.57分4t,MH+=441。下列化合物是以类似方式制备:表D0(ID)<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>在环境温度下，将192毫克(0.448毫摩尔)4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基-硼酸与38.51微升(0.448毫摩尔)过氧化氢(35%)在4毫升水中搅拌16小时。然后，将产物抽滤，用水洗涤，并千燥。产量134.7毫克(75%);HPLC-MS:方法C,RT二3.58分钟，MH+=401。实施例16:反式—4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]p塞唑-l-基)-环己烷羧酸(l-环戊基-哌啶-4-基)-酰胺将50毫克(0.125毫摩尔)反式-4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-环己烷羧酸置于3毫升二曱基曱酰胺中，添加60毫克(0.158毫摩尔)HATU与100微升(0,588毫摩尔)二异丙基乙胺。将反应混合物在环境温度下搅拌0.25小时，然后添加35毫克(0.145毫摩尔)4-氨基-l-环戊基-哌啶二盐酸盐。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将悬浮液抽滤，沉淀用二曱基曱酰胺与水洗涤，并干燥。产量56毫克(81%)。HPLC-MS:方法A，RT-2.40分钟，MH+=551。下列化合物是以类似方式制备实施例17:顺式—4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4,5-二氢-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-环己烷羧酸(1-环戊基-哌啶-4-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>将50毫克(0.125毫摩尔)顺式-4-(7-乙酰基氨基-3-环丙基-4，5-二氢-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-环己烷羧酸置于3毫升二曱基曱酰胺中，添加60毫克(0.158毫摩尔)0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N,N，N，，N，-四曱基脲错六氟磷酸盐(HATU)与100微升(0.588毫摩尔)二异丙基乙胺。将反应混合物在环境温度下搅拌0.25小时，然后添加35毫克(0,M5毫摩尔)4-氨基-l-环戊基-哌啶二盐酸盐。将混合物在环境温度下搅拌16小时。溶液用二氯甲烷与5%碳酸钾溶液萃取。使用相分离柱分离出有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化(半制备型RPHPLC)。合并相应的级分，并冻干。74毫克(89%)。NMR:LG102885.HPLC-MS:方法A,RT-2.32分4中，MH+=551。下列化合物是以类似方式制备表E<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>下列化合物是以类似方式制备:表F<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>生物学测试实施例中例举的式(I)化合物的特征为对PI3-激酶的亲和力，即在本试验中其ICso值小于600纳摩尔/升。为了测定化合物对PI3Ky的抑制活性，使用体外激酶测试。来自Sf9细胞(Spodoptemfrugiperda9)的G卩m-His与pl01-GST/pl01y的表达与纯化已被公开(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。或者，使用下述方法来测定活性将10微升待测化合物置于96孔PVDF滤板(0.45pM)中，并用含有1-3纳克PI3Ky与20-60纳克G卩m-His的30微升脂质嚢泡(lipidvesicles)(PIP2(0.7微克/孔)、磷脂酰乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂酰丝氨酸(7.5微克/孔)、鞘磷脂(0.7微克/孔)和磷脂酰胆碱(3.2微克/孔))培养20分钟。反应通过添加10微升反应緩冲液(40mMHepes，pH7.5,100mMNaCl，lmMEGTA,lmM(3-甘油磷酸酯，lmMDTT,7mMMgClz和0.1%BSA;l(iMATP和0.2pCi[Y-"P]-ATP)开始，并在环境温度下培养120分钟。反应溶液通过施加真空来抽滤，并用200微升PBS洗涤。当将板在50。C下干燥后，添加50微升闪烁液体后，使用Top-Count测量装置测定板中残留的放射活性。适应症范围现已发现式(I)化合物的特征为在治疗领域上的多种应用可能。由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，应特别指出的是优选使用根据本发明式(I)化合物的应用。通常而言，这些疾病是其中病理学涉及PI3-激酶的疾病，特别是炎性疾病和变应性疾病。应该特别指出的是炎性与变应性呼吸道疾病、胃肠道的炎性疾病、运动神经器官的炎性疾病、炎性与变应性皮肤病、炎性眼病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或变应性疾病或肾炎。此治疗可为征状性、适应性、治愈性或预防性。值得特别指出的呼吸道疾病为慢性和/或阻塞呼吸道疾病。根据本发明式l化合物，由于其药理学性质，故可导致降低下列病症-組织损伤-气道的炎症支气管反应过度由于发炎所造成肺部变形的过程疾病的恶化(进展)。根据本发明的化合物特别优选用于制备药物，该药物用于治疗慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所造成的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科孝喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、嚢性纤维化或粘液粘稠病、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肺、间质性肺病，例如肺纤维变性、石绵沉着病与硅土沉着病及肺泡炎；反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，例如毒性肺水肿与ARDS/IRDS,不同起源的肺炎，例如辐射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼痴、全身性硬皮病、结节病或伯克病。式(I)化合物也适合用于治疗皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、皮渗(荨麻渗)、红斑狼疮、毛嚢与表面脓皮病、内源与外源性痤疮、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生皮肤病。例如炎性肠疾病，例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；关节炎类型的疾病，例如风湿性或银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊推炎及其他关节炎症状或多发性硬化。下列一般的发炎或过敏性疾病也可被指出，其可以含有式(I)化合物的药剂治疗■眼睛的炎症，例如不同种类的结膜的结膜炎，例如因被真菌或细菌感染所造成者、过敏性结膜炎、刺激性结膜炎、药物所引起的结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎-鼻粘膜疾病，例如过敏性鼻炎/窦炎或鼻息肉-炎性或过敏性症状，例如系统性红斑狼疮、慢性肝炎、肾脏发炎，例如肾'j、球肾炎、间质性肾炎或特发性肾病综合征。可以含有式(I)化合物的药物，以其药理学活性为基础治疗的其他疾病，包括毒性或败血性休克综合征、动脉粥样硬化、中耳感染(中耳炎)、心脏肥大、心脏机能不全、中风、缺血性再灌注损伤，或神经变性疾病，例如帕金森氏症或阿尔兹海默氏病。组合式(I)化合物可独自使用或与式(I)的其他活性物质组合使用。若需要则式(I)化合物也可与W组合使用，其中W表示具药理学活性的物质，且(例如)是选自(3模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组胺药、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，优选地为PI3-Y激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可与式(I)化合物并用。W的组合可为例如-W表示卩模拟剂、与选自抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，-W表示抗胆碱能剂、与选自卩模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，-W表示皮质类固醇、与选自PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，-W表示PDE4-抑制剂，与选自EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，-W表示EGFR-抑制剂，与LTD4-拮抗剂组合。作为(3模拟剂使用的化合物优选是选自沙丁胺醇、阿弗莫特罗、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、异丙喘宁(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙曱胺醇、沙美特罗、索特诺(soterenol)、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、托鲁特罗(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、H0KU-81、KUL-1248及_3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)_千基_磺酰胺；-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮；_4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；—1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；-1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l，4-苯并P恶。秦-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并"恶螓-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇；-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-211-1，4-苯并喝嗪-3-(4印-酮；-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l，4;r恶嗪-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[l，4]嗜嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[l，4]P恶嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l，4]P恶嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[1,4]"恶嗪-3-酮；-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1,4]11恶嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸；-8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基H-羟基-乙基}-6-羟基-411-笨并[1，4]喁。秦-3-酮；-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，p模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸和对曱苯磺酸盐。所使用的抗胆碱能剂优选地为选自p塞托铵盐，优选地为遂托溴铵，氧托铵盐，优选地为氧托溴铵，氟托铵盐，优选地为氟托溴铵，异丙托铵盐，优选地为异丙托溴铵，格隆铵盐，优选地为格隆溴铵，曲司铵盐，优选地为曲司氯铵，托特罗定(tolterodine)中的化合物。于上文所提及的盐中，阳离子为药理学活性的成份。作为阴离子，上述所提及的盐优选可含有氯离子、澆离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或对-曱苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、曱磺酸根或对-曱苯磺酸根是优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸盐为特别优选。其他所指定的化合物为-2，2-二苯基丙酸托品醇(tropenol)酯曱基溴化物-2,2-二苯基丙酸莱菪品(scopine)酯曱基溴化物-2-氟-2,2-二苯基乙酸茛菪品酯曱基溴化物-2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯曱基溴化物-3，3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸托品醇酯曱基溴化物-3,3，,4,4，-四氟二苯乙醇酸荒菪品酯曱基溴化物-4,4，-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯曱基溴化物-4，4，-二氟二笨基乙醇酸莨菪品酯曱基溴化物-3，3，-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯曱基溴化物-3，3，-二氟二苯基乙醇酸茛菪品酯曱基溴化物-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-羟基-药-9-羧酸^菪品酯曱基溴化物-9-氟-芴-9-羧酸莱菪品酯甲基溴化物-9-曱基-芴-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-曱基-药-9-羧酸莱菪品酯曱基溴化物-三苯乙醇酸环丙基托品酯曱基溴化物-2,2-二苯基丙酸环丙基托品酯曱基溴化物-9-羟基-沾吨-9-羧酸环丙基托品酯曱基溴化物-9-曱基-芴-9-羧酸环丙基托品酯曱基溴化物-9-甲基-坫吨-9-羧酸环丙基托品酯曱基溴化物-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物一4，4，-二氟二苯乙醇酸曱酯环丙基托品酯曱基溴化物-9-羟基-坫吨-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-羟基-坫吨-9-羧酸荒菪品酯曱基溴化物-9-曱基-坫吨-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-曱基-p占吨-9-羧酸t菪品酯曱基溴化物-9-乙基-p占吨-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-二氟曱基-沾吨-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-羟基曱基-坫吨-9-羧酸茛菪品酯甲基溴化物。作为皮质类固醇，优选是使用以下化合物，选自泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate),氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、|3-美塞松、地弗杂可(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及-(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll-羟基-16-曱基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸氟曱酯，-(S)-6,9-二氟-ll-羟基-16-曱基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-l，4-二烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，-本泼尼醇-二氯乙酸盐任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。任何对类固醇的指称是包括指称任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实施例可为碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯曱酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。可使用的PDE4-抑制剂优选地为以下化合物，选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、托非米拉斯特(tofimilast)、朴马吩林(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替佐姆(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS画613、CDP-840、D隱4418、PD-168787、T陽440、T-2585、V陽11294A、Cl画1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及-N-(3,5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基曱氧基苯甲酰胺一(-)对-[(4aR、10bS"-9-乙氧基-l,2,3，4,4a,10b-六氢-8-曱氧基-2-曱基苯并[s][l，6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯曱酰胺-(R)-(+H-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-吡咯烷酮-3-(环戊基氧基-4-曱氧苯基H-(4-N，-[N-2-氰基-S-曱基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮-顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-曱氧苯基)环己烷-1-羧酸]-2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-1-酮-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-l-醇]_(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯_(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-曱氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯-9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-911-吡唑并[3,4《]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡咬任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，|3模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及对-曱苯磺酸盐。所使用的LTD4-拮抗剂优选地为以下化合物，选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、画-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及-l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸-1-(((R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)环丙烷乙酸-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基曱基]苯基]乙酸任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，卩模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氬溴酸盐、氬械酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及-对-曱苯磺酸盐。所谓LTD-4拮抗剂任选能够形成的盐或衍生物，是指例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺酸基苯曱酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三曱基乙酸盐或糠酸盐。可使用的EGFR-抑制剂优选地为以下化合物，选自西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、MablCR-62及_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯_1-基]氨基}_7—环丙基曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟笨基)氨基]-6-([4-(N，N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代J-丁烯-l-基]氨基}_7_环丙基曱氧基]-喹唑啉-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-U4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代—2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氲呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-环戊基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(]^^-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[!^(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^-(四氢吡喃-4-基)-:^-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}_7_((11)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l匿氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-环丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉_4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-(W-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-^丁烯-l-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基)-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-会唑啉—4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；-4-{[3-氯-4-(3-氟-千基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺酸基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉_4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(H-[N,N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氬呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]一6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基—P奎唑淋_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱磺酸基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7画曱氧基-p奎唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4_[(3_氯_4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-。奎唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二曱基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-l-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-壹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺酸基氨基-乙氧基)-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基_壹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{化[(四氢吡喃-4-基)羰基]^-曱基-氨基}-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{1^[(吗啉-4-基)羰基]-^曱基-氨基}-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑淋一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹哇啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-p套唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基—p奎哇淋-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-甲基-氨基卜环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-查哇啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-曱基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-p奎哇淋-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[1^-(2-曱氧基-乙酰基)-^曱基-氨基]环己-1-基氧基}-7-曱氧基-会唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗淋-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-壹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2,6-二曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(8，3)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶_4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-曱磺酸基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(1^乙酰基-:^曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱基氨基-环己-1-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-曱磺酸基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二曱基氨基-环己-l-基氧基)-7-曱氧基,奎唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基卜环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹峻啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉任选地呈其外消旋体、对映.异构体、非对映异构体的形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，p模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-曱苯磺酸盐。所使用的多巴胺激动剂优选地为以下化合物，选自溴隐亭、卡麦角林、a-二氢麦角卡里碱、利苏来得(lisuride)、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲和维欧简(viozan),任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，(3模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、杵檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及-对-曱苯磺酸盐。可使用的Hl-抗组胺药优选地为以下化合物，选自依匹斯汀、西替利n秦、氮革斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二曱茚定、氯马斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、苯吡拉明、氯苯沙明、乘暈宁、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛溱，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，P模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氪溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及对-曱苯磺酸盐。所使用的PAF-拮抗剂优选地为以下化合物，选自-4-(2-氯苯基)-9-曱基邻陽(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-fHl,2,4]三唑并[4,3-][l,4]二氮杂萆-6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-l-曱基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环-戊-[4,5]噻吩并-[3,2-f][l，2,4]三唑并[4,3-][l，4]二氮杂萆任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，(3模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及对-曱苯磺酸盐。所使用的PB-激酶-S-抑制剂优选地为选自以下中的化合物IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯苯基)-6,7-二曱氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-o-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基曱基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟_311-会唑啉-4_酮；2-(6-氨基嘌呤-0-基曱基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-311-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基口票呤-9-基曱基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹峻啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9&嘌呤-6-基硫基甲基)-311-喹唑啉_4_酮；2-(6-氨基噪呤-9-基曱基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二曱氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤—6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-会唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉_4_酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-噤呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6,7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-噤呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉_4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-异丙基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-3-氯-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-5-氯-3-(2-曱氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-环丙基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环丙基曱基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-311-#唑啉-4-酮；2-(6-氨基噪呤-9-基曱基)-3-环丙基曱基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；2-(2-氨基-9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3-环丙基曱基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；5-曱基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-噪呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环戊基-5-曱基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-环戊基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-311-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯。比啶-3-基)—5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-曱基-4-[5-曱基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸；3-环丙基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-环丙基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；5-甲基-3-(4-硝基千基)-2-(9H-。票呤-6-基硫基曱基"H-喹唑啉-4-酉同；3-环己基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环己基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-环-己基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-(E-2-苯基环丙基)-2-(9H-嘌呤_6_基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-911-嘌呤-6-基氨基)曱基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-全唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-5-甲基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉_4_酮；2_[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二曱基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2_爷氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；曱基6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氬-喹唑淋-2-基曱基]-2-(9H-嘌呤-6-基疏基)-乙酰胺；2-[l-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉_4-酮；5-曱基-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-邻-曱苯基-311,奎唑啉画4-酮；2-(6-二曱氨基。票呤-9-基曱基-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-曱基-6-氧代-l，6-二氬-噪呤-7-基曱基)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5_曱基-2-(2-曱基-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基曱基)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉_4-酮；2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-l,3,5-三嗪-2-基硫基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(7-曱基-7H-噪呤-6-基硫基曱基)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基硫基曱基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基_2-"票呤-7-基曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-嗓呤-9-基曱基_3-邻-曱苯基-3H-会唑啉-4-酮；5-曱基-2-(9-曱基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)_3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-311-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(5-曱基-[l,2，4]-三唑并[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-曱基硫基-9H-嗓呤-6—基硫基甲基)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羟基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-111-咪唑-2-基硫基曱基)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-邻-曱苯基-2-(H-[1,2，4]三唑-3-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-l，2，3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基-基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基-甲基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基曱基)-5-曱基_3-邻-曱苯基-3H-唾唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基曱基)-5-曱基-3-邻-曱苯基—3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-曱基硫基-l,2，4-三唑-l-基曱基)_5-曱基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-l酮；2-(5-氨基_3-曱基硫基-1，2,4-三唑-1-基曱基)-5-曱基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(6-曱基氨基-嘌呤-9-基曱基)-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-苄氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基曱基-)-5-曱基_3_邻-曱笨基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(911-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-邻-甲苯基-311-喹哇啉-4-酮；3-异丁基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑淋-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基卜乙酰胺；5-曱基-3-(E-2-曱基-环己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-曱基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸；3-{2-[(2-二曱氨基乙基)曱氨基]苯基}-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-2-(911-噪呤-6-基硫基曱基)-311-唾唑啉_4-酮；3-千基-5-曱氧基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-苄氧基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-羟基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(l-(2-氨基-9H-噤呤—6-基氨基)乙基)-5-曱基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-^[l-(9H-嘌呤_6-基氨基)丙基]-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(l-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-苄氧基-l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-曱基-3-邻-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)_5_曱基_3-{2-(2-(l-曱基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基卜3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-(3-二曱氨基-丙氧基)-苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-5-曱基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-[l-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙酰胺；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉_4-酮；3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2,6-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3,5-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3&喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2,3-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-曱基-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-311-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-苯基-2-[(9H-噪呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-911-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3,5-二氟-苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-[(2-二乙氨基-乙基)-曱基-氨基]-苯基)-5-曱基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉_4_酮；5-氯-2-[(9^1-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[l-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-S同；及其药学上可接受的盐与溶剂合物。制剂根据本发明的化合物可通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径给药。根据本发明的化合物在常规制剂中作为活性成份存在，常规制剂例如在基本上包含惰性药物载体与有效剂量的活性物质的组合物中，例如片剂、包衣片剂、胶嚢、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂、透皮体系等。根据本发明化合物的有效剂量，对于口服给药而言，在O.l与5000之间，优选在1与500之间，更优选在5-300毫克/剂之间，而对于静脉内、皮下或肌内给药，在0.001与50之间，优选在0.1与10毫克/剂之间。可吸入制剂的实施例包括可吸入粉末、含推进剂的计量的剂量的气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液也包括浓缩液或无菌立即可用的可吸入溶液。对于通过吸入使用，优选4吏用粉剂、醇性或水性溶液。对于吸入而言，根据本发明，含有0.01至1.0,优选地为0.1至0.5%活性物质的溶液是合适的。也可使用根据本发明的化合物，作为供输液的溶液，优选在生理盐水或营养盐水溶液中。使用，任选地也组合其他具药理学活性的物质。合适的制剂包括例如片剂、胶嚢、栓剂、溶液、糖浆、乳剂或可分散粉剂。相应的片剂可通过例如将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸4丐或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释出的作用剂，例如羧曱基纤维素、纤维素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。包衣片剂可因此通过以常用于片剂包衣的物质涂覆类似片剂所制成的核芯而制成，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释出或防止不相容性，核芯也可包含许多层。同样地，片剂包衣可包含数层，以达到延迟释出，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。含有根据本发明活性物质或其组合的糖浆，可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，以及矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有悬浮助剂或增稠.剂，例如羧曱基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯曱酸酯类。注射用溶液是以常规方式制备，例如通过添加防腐剂，例如对-羟基苯曱酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，且被转移至注射小瓶或安瓿瓶中。含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶嚢中而制成。合适的栓剂可通过例如与为此目的所提供的载体混合物而制成，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。独自或与合适的生理学上可接受的赋形剂混合。若根据本发明的活性物质是与生理学上可接受的赋形剂混合而存在，则下述生理学上可接受的赋形剂可用以制备根据本发明的可吸入粉剂单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖与多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些赋形剂的混合物。优选的情况是，使用单-或二糖，同时优选使用乳糖或葡萄糖，特别的，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选的。在根据本发明可吸入粉剂的范围内，赋形剂是具有最高平均粒子大小为至多250微米，优选是在10与150微米之间，最佳是在15与80微米之间。在一些情况中，似乎可适当地添加具有平均粒子大小为l至9微米的较细赋形剂部分至上文所述的赋形剂中。这些较」微细赋形剂也选自前文所列的可能赋形剂。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉剂，将根据本发明的微粉化活性物质，优选具有平均粒子大小为0.5至IO微米，更佳为1至5微米，添加至赋形剂混合物中。通过研磨与微粉化，以及最后将各成份一起混合以制造根据本发明可吸入粉剂的方法，在现有技术中是已知的。根据本发明的可吸入粉剂可使用得知于现有技术的的吸入器给药。或呈分散形式的根据本发明活性物质。可用于制备吸入气溶胶的推进剂气体得自于现有技术。合适的推进剂气体选自烃类，例如正-丙烷、正丁烷或异丁烷，与卣代烃类，例如曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推进剂气体可独自或以互混物使用。特别优选的推进剂气体为卣代烷烃衍生物，选自TG134a与TG227，及其混合物。含推进剂驱动的吸入气溶胶也可含有其他成份，例如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成份均是在本领域中已知的。上文所指出根据本发明的含推进剂驱动的吸入气雾剂，可使用本领域中已知的吸入器给药(MDI二计量的剂量吸入器)。另外，根据本发明的活性物质可以以不含推进剂的可吸入溶液与悬浮液形式给药。所使用的溶剂可为水性或醇性，优选地为含乙醇溶液。溶剂可独自为水，或水与乙醇的混合物。与水相比，乙醇的相对比例并不受限，但最高优选是高达70体积百分比，更特别是高达60体积百分比，而最佳为高达30体积百分比。体积的其余部分是由水构成。含有根据本发明活性物质的溶液或悬浮液，使用合适的酸调节至pH值2至7，优选地为2至5。pH可使用选自无机或有机酸的酸来调节。特别合适的无机酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实施例包括抗坏血酸、杵檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、曱酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸与硫酸。也可使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。对于有机酸，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选。若需要，可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化性质以外的其他性质的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选的是使用盐酸来调节pH。可在这些制剂中任选地省略添加作为稳定剂或络合剂的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐(乙二胺四乙酸钠)之一。其他具体实施例可含有此化合物或这些化合物。在优选的实施方案中，用乙二胺四乙酸钠为基础的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，更优选低于20毫克/100毫升。一lt而言，优选其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10毫克/100毫升的可吸入〉容液。可将助溶剂和/或其他赋形剂添加至不含推进剂的可吸入溶液中。优选助溶剂为含有羟基或其他极性基团，例如醇-特别是异丙醇，二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。就此而言，赋形剂与添加剂术语表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质一起调配于药理学上合适的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或关于所要的疗法，没有少许或至少没有不想要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨醇酯，例如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或延长最后完成的药物制剂的存放期，矫味剂、维生素和/或其他本领域中已知的添加剂。添加剂也包括药理学上可接受的盐，例如氯化钠，作为等渗剂。优选的赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，条件是其尚未被使用以调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，及存在于人类身体中的类似维生素与维生素原。防腐剂可用以保护制剂免于被病原污染。合适的防腐剂为本领域已知的，特别是鯨蜡基吡锭《敏氯化物、苯扎氯铵或苯曱酸或苯甲酸盐，例如苯曱酸钠，以本领域中已知的浓度。上文所述的防腐剂优选是以至多50毫克/100毫升的浓度存在，更优选在5与20毫克/100毫升之间。优选的制剂，除了含有溶剂水与根据本发明的活性物质以外，仅含有笨扎氯铵与乙二胺四乙酸钠。在另一优选的实施方案中，没有乙二胺四乙酸钠存在。治疗上有效的日剂量为，每一成人在1与2000毫克之间，优选地为10-500毫克。下述实施例是用来说明本发明而不是对其进行范围152药物制剂的实施例A)片剂每片活性物质100毫克乳糖140毫克玉米淀粉240毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克硬脂酸镁5毫克500毫克将微细研磨过的活性化合物、乳糖以及部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮于水中的溶液湿润，捏合，趁潮湿造粒，并干燥。将此颗粒、其余的玉米淀粉以及硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压制，形成合适形状与大小的片剂。B)片剂每片活性物质80毫克玉米淀粉190毫克乳糖55毫克微晶纤维素35毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克羧曱基淀粉钠23毫克硬脂酸镁2亳克400毫克将微细研磨过的活性化合物、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，将混合物过筛，并与其余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，使其干燥并过筛。添加羧曱基淀粉钠与硬脂酸镁，并混合，将混合物压制，形成合适大小的片剂。C)包衣片剂活性物质玉米淀粉乳糖每包衣片5毫克41.5毫克30毫克3毫克0.5毫克80毫克聚乙烯基吡咯烷酮硬脂酸镁将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，并用水湿润。将潮湿团块挤压经过1毫米网目大小的筛网，在约45。C下干燥，然后将颗粒通过相同筛网。在硬脂酸镁已被混合于其中之后，将直径为6毫米的凸片剂核芯在制片机中压制。将经如此制成的片剂核芯以已知方式，使用基本上包含糖与滑石的涂覆物包衣。最终制成的包衣片剂用蜡抛光。D)胶嚢每胶嚢活性物质50毫克玉米淀粉268.5毫克硬脂酸镁1.5毫克将物质与玉米淀粉混合，并用水湿润。将潮湿团块过筛，并千燥。将无水颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。将最终制成的混合物装填至1号硬明胶胶嚢中。E)安瓿溶液将活性物质溶于水中，在其自身pH下，或任选地在pH5.5至6.5下,320毫克活性物质氯化钠注射用水50毫克50毫克5毫升154添加氯化钠，使其成为等渗溶液。将所获得的溶液过滤除去热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其杀菌并通过熔封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。F)栓剂活性物质50毫克固体脂肪1650毫克1700毫克将固体脂肪熔融。在4(TC下，将磨碎的活性物质均匀地分散。将其冷却至38°C,并倒入稍微经冷却的栓剂模具中。G)口服悬浮液活性物质50毫克羟乙基纤维素50毫克山梨酸5毫克山梨醇(70%)600毫克甘油200毫克调味剂15毫克加水至5毫升将蒸馏水加热至70°C。在搅拌下，将羟乙基纤维素溶解于其中。在添加山梨醇溶液与甘油之后，将混合物冷却至环境温度。在环境温度下，添加山梨酸、调味剂和物质。为了从悬浮液中排除空气，将其在搅拌下抽真工。H)计量的剂量气雾剂(悬浮液)活性物质三油酸山梨醇酯HFA134A:HFA2272:10.3重量％0.6重量％99.1重量％将悬浮液转移至具有计量阀的常规气雾剂容器中。优选每次喷雾递送15550微升悬浮液。若需要，活性物质也可以较高剂量作为计量。I)计量的剂量气雾剂(溶液)活性物质无水乙醇HCl水溶液0.01摩尔/升HFA134A0.3重量％20重量％2.0重量％77.7重量％溶液是以常规方式通过将单个成份混合在一起而制成。可吸入粉末活性物质80微克乳糖单水合物加至10毫克供吸入的粉末是以常规方式通过将单个成份混合在一起而制成。权利要求1.通式(I)化合物其中R1表示氢、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2、CO-NHR4；R2表示选自下列的基团C3-6-环烷基、C1-4-烷基-C3-6-环烷基、C2-4-烯基-C3-6-环烷基、C2-4-炔基-C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、C1-6烷基-C5-6-环烯基、C2-4-烯基-C5-6-环烯基、C2-4-炔基-C5-6-环烯基、C5-6-环炔基、C1-6-烷基-C5-6-环炔基、C2-4-烯基-C5-6-环炔基和C2-4-炔基-C5-6-环炔基，其任选被一或两个基团CH3、F、OCH3、OH或NH2所取代；R3表示选自下列的基团C6-C14-芳基、C1-6-烷基-C6-C14-芳基、C2-6-烯基-C6-C14-芳基、C2-6炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C1-12-烷基-C5-C10-杂芳基、C3-12-烯基-C5-C10-杂芳基、C3-12-炔基-C5-C10-杂芳基、C3-6-环烷基、C1-6-烷基-C3-6-环烷基、C2-4-烯基-C3-6-环烷基、C2-4-炔基-C3-6-环烷基、C5-6-环烯基、C1-6-烷基-C5-6-环烯基、C2-4-烯基-C5-6-环烯基、C2-4-炔基-C5-6-环烯基、C5-6-环炔基、C1-6-烷基-C5-6-环炔基、C2-4-烯基-C5-6-环炔基-和C2-4-炔基-C5-6-环炔基，其任选被基团R5以及至多三个基团R6所取代；或表示任选被取代的下式基团其中n、m彼此独立地表示1或2；R4表示任选被取代的选自下列的基团C1-4-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-6-环烷基-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C3-10-烯基、C3-6-环烷基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C5-C10-杂芳基、C5-C10-杂芳基-C1-4-烷基-和卤代烷基；R5表示CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9、-C1-4-烷基-CONR8R9；R6其可相同或不同，表示F、C1、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或表示任选被取代的选自下列的基团-O-C1-3-烷基、-O-C3-4-烯基、-O-C3-4-炔基、C1-3-烷基、C2-6-烯基与C2-3-炔基、C3-6-环烷基-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C2-4-烯基、C3-6-环烷基-C2-4-炔基、C5-6-环烯基-C1-4-烷基、C5-6-环烯基-C3-10-烯基、C5-6-环烯基-C2-4-炔基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C6-C14-芳基-C2-4-烯基-、C6-C14-芳基-C2-4-炔基、C5-C10-杂芳基-C1-4-烷基、C5-C10-杂芳基-C2-4-烯基-和C5-C10-杂芳基-C2-4-炔基；R7表示氢、COR9、CONR8R9，或选自下列的基团C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-环烷基-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C3-10-烯基、C3-6-环烷基-C3-10-炔基、C5-6-环烯基-C1-4-烷基、C5-6-环烯基-C3-10-烯基、C5-6-环烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基、C1-10-烷基-C6-C14-芳基、C2-10-烯基-C6-C14-芳基、C2-10-炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C1-12-烷基-C5-C10-杂芳基、C3-12-烯基-C5-C10-杂芳基-和C3-12-炔基-C5-C10-杂芳基，其任选被基团R14和被基团R13取代；R8表示氢，或任选被取代的选自下列的基团C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-环烷基-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C3-10-烯基、C3-6-环烷基-C3-10-炔基、C5-6-环烯基-C1-4-烷基、C5-6-环烯基-C3-10-烯基、C5-6-环烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C6-C14-芳基-C3-10-烯基-与C6-C14-芳基-C3-10-炔基、C5-C10-杂芳基、C5-C10-杂芳基-C1-4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-4-烯基、C5-C10-杂芳基-C1-4-炔基、C1-4-烷基-O-C2-4-烷基、C1-4-烷基-O-C4-6-烯基-和C1-4-烷基-O-C4-6-炔基-；R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团C1-12-烷基、C3-12-烯基、C3-12-炔基、C3-6-环烷基-C1-12-烷基、C3-6-环烷基-C3-12-烯基、C3-6-环烷基-C3-12-炔基、C5-6-环烯基-C1-4-烷基、C5-6-环烯基-C3-10-烯基、C5-6-环烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基-C1-12-烷基、C6-C14-芳基-C3-12-烯基、C6-C14-芳基-C3-12-炔基、C6-C14-芳基、C1-12-烷基-C6-C14-芳基、C2-12-烯基-C6-C14-芳基、C2-12-炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C5-C10-杂芳基-C1-12-烷基、C5-C10-杂芳基-C3-12-烯基、C5-C10-杂芳基-C3-12-炔基、C3-8-环烷基、C5-8-环烯基、NR11R12-C3-8-环烷基、NR11R12-C5-8-环烯基-和NR11R12-C5-8-环炔基，或表示任选被取代的C3-8-杂环烷基-(CH2)q基团，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR10基团，或R8与R9一起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示0、1或2；或NR8R9表示5-至6-元杂环基团，其任选含有另外的N原子且任选被选自R10、NR11R12和NR11R12C1-4-烷基中的基团所取代，或表示下式基团其中z、q、g、d彼此独立地表示1、2或3；R10表示氢，或任选被取代的选自下列的基团C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-7-环烷基-C1-10-烷基、C3-7-环烷基-C3-10-烯基、C3-7-环烷基-C3-10-炔基、C3-7-环烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基、C2-4-烯基-C3-7-环烷基、C2-4-炔基-C3-7-环烷基、四氢吡喃基和(NR4)2CH-C1-10-烷基，R11、R12可相同或不同，表示氢，或任选被取代的选自下列的基团C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-环烷基-C1-4-烷基-和C3-6-环烷基，或R11与R12一起形成任选含有杂原子的4-至7-元烷基链；R13表示F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2或C1-4-烷基-O-，R14表示NR11R12，或任选被取代的C3-8-杂环烷基-(CH2)q基团，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR10基团，或R13与R14一起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物以及水合物的形式。2.根据权利要求1所述的化合物，其中W与RS至R"可具有所指定的含义，且R2表示任选被一或两个选自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基团取代的选自下列的基团C3-6-环烷基、d-6-烷基-Cw环烷基-和C2-4-烯基-C3-6-环烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、W与W至R"可具有所指定的含义，且R3表示选自下列的基团苯基和C^-环烷基，其任选被基团R5以及至多三个基团W所取代，或表示任选被取代的下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>，其中n、m4皮it匕独立地表示1或2。4.根据权利要求1-3中之一项所述的化合物，其中E^至R与R^至R"可具有所指定的含义，且R8表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、Cwo-烯基、C3.H)-炔基和Ci-4""貌基-o-C2-4-坑基;R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cw2-烷基、Cwr烯基、Cw2-炔基、C3.6-环烷基-Cw2-烷基、C6-C!4-芳基、Cw2-烷基-C6-C,4-芳基、Cw2-烯基-C6-Q4-芳基、C2.,2-炔基-CVCw-芳基、Crd(r杂芳基、C5-do-杂芳基-Cw2-烷基、C5-d。-杂芳基-Cw2-烯基、Crd(T杂芳基-Cw2-炔基、C3-8-环烷基、(:5.8-环烯基和NR"R人C3-8-环烷基，或表示任选被取代的C3(杂环烷基-(CH2)q-，在该3-至8-元杂环基团中含有至少一个NR^基团，或RS与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示O、1或2,或NRSr"表示5-至6-元杂环基团，其任选含有另外的N原子且任选被选自R1Q、NR"R^和NR"RUd-4-烷基中的基团所取代，或表示下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中z、q、g、(U皮此独立地表示l、2或3;5.根据权利要求1-4中之一项所述的化合物，其中R!至R与R"至R"可具有所指定的含义，且R8表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cn烷基、Cwo-烯基、Cwo炔基和d《烷基-0-C"4-烷基，R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cw2-烷基、Cw2-烯基、Cw2-炔基、C3-6-环烷基-CM2-烷基、C6-C,4-芳基、Cw2-烷基-Q-d4-芳基、C^2-烯基-C6-d4-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、C5-C，Q-杂芳基、Cs-d(r杂芳基-Cn烷基、C5-C,。-杂芳基-Cw烯基、Cs-d(T杂芳基-Cw2-炔基、C3-8-环烷基、05.8-环烯基和NR"R^C3-r环烷基，或表示任选被取代的选自通式(A1)至(A12)中的基团，(A5)(A6)(A7)(A8)(A9)(A10)(A11)(A12)或R8与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q彼此独立地表示0、1或2;或NRS^表示任选被取代的选自通式(B1)至(B8)中的基团，其中z、q、g、d彼此独立地表示l、2或3。6.根据权利要求1-5中之一项所述的化合物，其中Ri至RS与RW至R^可具有所指定的含义，且R7表示COR9或CONR8r9。7.根据权利要求1-6中之一项所述的化合物，其中W至rS与r至r"可具有所指定的含义，且R6可相同或不同，表示F、Cl、CF3，或任选被取代的基团-O-Cw-烷基或Ci-3-坑基。8.根据权利要求1-7中之一项所述的化合物，其中114至116与111()至1112可具有所指定的含义，且R1表示CO-CH3、CO-CHrR4;R2表示环丙基，其任选被一或两个选自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基团所取代；R3表示任选被取代的下式基团其中n、m彼此独立地表示1或2;R7表示氢、COR9或CONR8r9，R8表示氢或Cw。-烷基，R9表示氢，或任选被取代的选自下列的基团(:3.8-环烷基和nr"r12《3—8环烷基,或表示任选被取代的选自通式(a1)至(a12)中的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(A5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(A10)(A11)或NR8r"表示5-至6-元杂环基团，其含有1至3个n-原子，任选被选自r1NR"R。和NR"RUd,烷基中的基团所取代。9.根据权利要求l-7所述的化合物，其中114至116与111()至1112可具有所指定的含义，且r1表示co-CH3、co-chrr4,r2表示<:3.6-环烷基，其任选被一或两个选自ch3中的基团所取代；R3表示选自下列的基团苯基和Cs-6-环烷基，其任选被一个RS与至多三个RS所取代，R5表示NR8R9、CONRSr9、nr8c0r9或-CM扁烷基-C0NR8R9，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、CF3，或任选被取代的选自下列的基团-O-Cw-烷基、C!.3-烷基、C^环烷基-CM-烷基-和CVd4-芳基-CM-烷基，R8表示氢，或任选被取代的Cwo-烷基，R9表示氬，或任选被取代的选自下列的基团Cwr烷基、Q-6-环烷基-Cw2-烷基、(:6-(:14-芳基、(:1.12-烷基-(:6-(:14-芳基、(:5-(:10-杂芳基、(:5-(:1()-杂芳基《1_12-烷基、Q(环烷基、C5-r环烯基和NR"R^-C3-8-环烷基，或表示任选被取代的选自通式(A1)至(A12)中的基团，(A5)(A6)(A7)(A8)(A9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(A11)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(A12)RS与W—起形成饱和或不饱和的4-至7-元烷基桥，其任选含有O原子或S(O)p基团，其中p、q;f皮此独立地表示0、1或2;NRS^表示任选被取代的选自通式(B1)至(B8)中的基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中z、q、g、dj皮jt匕3虫立i也表示1、2或3，R1G表示氢，或任选被取代的选自下列的基团Cwo-烷基、C3-7-环烷基-d.K)-烷基、C3-7-环烷基、d-6-烷基-C3.7-环烷基、四氢吡喃基和(NR、CH-Cw(r烷基。10.根据权利要求1-9中之一项所述的化合物，其用作药物。11.根据权利要求1-9中之一项所述的化合物在制备用于治疗在其病理学中涉及PI3-激酶活性的疾病的药物中的用途，其中治疗有效量的式(I)化合物可提供治疗益处。12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于其为气道的炎性与过壽文-性疾病。13.根据权利要求11或12所述的用途，其特征在于所述疾病选自慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、嚢性纤维化或粘液粘稠病、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿,各种原因的肺炎，例如辐射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎,胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病。14.根据权利要求U所述的用途，其特征在于其涉及皮肤的炎性与过壽文'f生疾病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>15.根据权利要求11或14所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、皮瘆(荨麻渗)、红斑狼瘉、毛嚢与表皮脓皮病、内源与外源性痤疮、酒淦鼻及其他炎性与过敏性或增生性皮肤病。16.根据权利要求11所述的用途，其特征在于其涉及眼睛的炎症。17.根据权利要求11或16所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病不同种类的结膜发炎(结膜炎)，例如因真菌或细菌感染所引起的结膜炎、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物所引起的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。18.根据权利要求11所述的用途，其特征在于其涉及鼻粘膜疾病。19.根据权利要求11或18所述的用途，其特征在于其涉及选自过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎和鼻息肉。20.根据权利要求11所述的用途，其特征在于其涉及涉及自身免疫反应的炎性或过敏性症状。21.根据权利要求11或20所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊推炎。22.根据权利要求11所述的用途，其特征在于其涉及肾脏发炎。23.根据权利要求11或22所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。24.药物制剂，其包含根据权利要求1-9中之一项所述的式(I)化合物。25.根据权利要求24所述的包含根据权利要求1-9中之一项所述的式(I)化合物的药物制剂，其适于吸入给药。26.根据权利要求24所述的包含根据权利要求1-9中之一项所述的式(I)化合物的药物制剂，其适于口服给药。27.药物组合，其除了含有一项或多项根据权利要求1-9中之一项所述的式(I)化合物以外，含有一种或多种化合物作为其他活性物质，其选自(3模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组胺药、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合。28.—种制备通式(I)化合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>基团W可具有所指定的含义，R3，表示任选被取代的基团，所述基团选自下列的基团4-PhCOOMe、4-PhN02、4-哌啶基、顺式/反式-4-烷氧羰基环己基和4-甲氧羰基-甲基-苯基,且Y=C-C4-烷基或-S-CrCr烷基，其特征在于(a)式(ii)化合物与式(ni)化合物反应其中W可具有所指定的含义，和(b)将步骤(a)所形成的式(IV)化合物与式(V)化合物反应，并环化，得到式(VI)化合物，H/N、(V)其中R3，可具有所指定的含义。29.—种制备通式(Ib)化合物的方法(lb)其中R2、R6、RS和W可具有所指定的含义，G表示苯基或环己基，且X表示0或1,其特征在于(a)式(VIa)化合物与碱金属氢氧化物反应，形成式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(Via)其中R2、W及Y可具有所指定的含义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(VII)和(b)将步骤(a)所形成的式(vn)化合物与式(vin)化合物反应，形成式(ib)化合物，其中R8与W可具有所指定的含义。30.—种制备通式(Ic)或(Id)化合物的方法其中R2、R6、R8、W和Y可具有所指定的含义，其特征在于(a)将式(VIb)化合物还原，形成式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(IX)和将步骤(a)所形成的式(IX)化合物通过还原胺化反应，形成式(Ic)或(Id)化合物。31.—种制备通式(Ie)、(If)或(Ig)化合物的方法其中R2、R7、R8、RS和Y可具有所指定的含义，其特征在于式(VIc)化合物通过还原胺化反应，形成式(Ie)、(If)或(Ig)化合物(vie)32.通式(VI)化合物N—N其中R2、R3，和Y可具有所指定的含义，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐的形式。33.通式(IX)化合物H2N(1X〉其中R2、W和Y可具有所指定的含义，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐的形式。34.通式(VII)化合物(VII)其中R2、W和Y可具有所指定的含义，任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐的形式。全文摘要本发明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氢-吲唑，其中基团R¹、R²及R³各自如权利要求与说明书中所定义，它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物以及水合物的形式，以及制备这些噻唑基-二氢-吲唑的方法，及其作为药物的用途。文档编号C07D513/04GK101466717SQ200780021166公开日2009年6月24日申请日期2007年3月27日优先权日2006年4月6日发明者亚历山大·波奇,克劳斯·厄尔布,克里斯托夫·霍恩科,安妮·T·乔尔根森,尤多·梅尔,斯蒂芬·布雷特费尔德,斯蒂芬·朔伊勒,特里克西·布兰德尔,英戈·普拉格斯特,迈克尔·皮珀,马赛厄斯·格劳尔特,马赛厄斯·霍夫曼申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司